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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. März 2014 Wissenschaftlicher Hintergrund und Diskussion zu Kasuistik II

Beim triple-negativen Brustkrebs (TNBC) handelt es sich um eine Subgruppe von Mammakarzinomen, die durch fehlende Expression von Östrogen- und Progesteron-Rezeptoren sowie fehlende Überexpression von HER2/neu charakterisiert ist. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass das TNBC eine molekular und klinisch heterogene Erkrankung ist, die mit weiteren Subklassen wie Tumoren mit BRCA1-Mutationen oder den sog. basal-like-Karzinomen überlappt. Die meisten TNBC zeichnen sich durch ein sehr aggressives Wachstumsverhalten aus; die Prognose betroffener Patientinnen ist ungünstiger als bei anderen Brustkrebs-Subtypen (7).

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Zu den weiteren Charakteristika des TNBC gehören das im Schnitt junge Erkrankungsalter (siehe auch diese Kasuistik), die schlechte Differenzierung des Tumorgewebes, das hohe Rezidivrisiko und die meist frühe Metastasierung vor allem in Lunge, Leber und ZNS (8). Molekular zeichnen sich TNBC durch defekte DNA-Reparaturmechanismen, vermehrte Angiogenese und verstärkte Expression von Proliferationsmarkern aus - Marker, die potenziell als therapeutische Angriffspunkte genutzt werden könnten (9).

Derzeit aber steht aufgrund der fehlenden Expression der für die Brustkrebstherapie wichtigen Oberflächenmarker keine molekular zielgerichtete Therapie beim TNBC zur Verfügung. Damit gibt es bislang lediglich die Chemotherapie als sinnvolle Therapieoption, wobei sich die AGO in ihren Leitlinien mit einer ++-Empfehlung für eine Chemotherapie analog zum HR-positiven, HER2/neu-negativen Mammakarzinom ausspricht (1). Als aktiv haben sich beim TNBC insbesondere Taxane und Platinsalze erwiesen. Aufgrund der verstärkten Angiogenese wird vielfach auch Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erfolgreich eingesetzt.

Für den Benefit des Tripleregimes mit nab-Paclitaxel (100 mg/m² Tag 1, 8, 15), Carboplatin (AUC 2 Tag 1, 8, 15) und Bevacizumab (10 mg/kg Tag 1 und 15 alle 4 Wochen) als First-line-Therapie spricht eine aktuelle Multizenterstudie der Phase-II an 34 Patientinnen mit metastasiertem TNBC (10). Unter der Therapie wurde ein für dieses Kollektiv langes progressionsfreies Überleben von 9,2 Monaten, eine hohe Ansprechrate von 85% und eine klinische Benefitrate von 94% erreicht. Diese Ergebnisse, insbesondere in Hinsicht auf das progressionsfreie Überleben, sind besser als mit anderen, bisher beim TNBC erprobten Regimen und können sich mit denen generell beim Brustkrebs erzielten Daten messen. Zudem beschrieben die Autoren das Regime als insgesamt gut verträglich bei niedriger Inzidenz schwerer Nebenwirkungen.

Weitere positive Erfahrungen zu nab-Paclitaxel stammen aus einer Kohorte mit insgesamt 29 Patientinnen mit metastasiertem HER2/neu-negativem Brustkrebs, von denen 13 (44,8%) ein TNBC aufwiesen (11). Sie erhielten eine First-line-Therapie mit nab-Paclitaxel (150 mg/m²), Gemcitabin (1000 mg/m²) und Bevacizumab (10 mg/kg), jeweils verabreicht an Tag 1 und 15 in vierwöchigen Zyklen. Auch in dieser Untersuchung wurde für die TNBC-Subgruppe eine hohe klinische Benefitrate von 84,6% berichtet. 5 Patientinnen sprachen mit einer kompletten, weitere 4 mit einer partiellen Remission an. Bei 2 Patientinnen wurde eine Stabilisierung erreicht. Die 18-Monats-Überlebensrate betrug 82,5%, das progressionsfreie Überleben 10,4 Monate. Eine Übersicht zu den Effektivitätsdaten beider Studien zeigt Tabelle 1.  

 

Tab.1: Zusammenstellung der Ergebnisse mit nab-Paclitaxel beim TNBC (links nach (10), rechts nach (11)).
ORR=objektive Ansprechrate; CBR=klinische Benefitrate; mPFS=medianes progressionsfreies Überleben; OS=Gesamtüberleben



Auch in Deutschland wird in Kürze eine Studie der Phase II/III zur Erstlinientherapie mit nab-Paclitaxel beim TNBC anlaufen: Die tnAcity-Studie soll knapp 800 Patientinnen einschließen, die im Phase-II-Teil randomisiert 3 Gruppen zugeteilt werden:
- nab-Paclitaxel + Carboplatin (Arm 1),
- nab-Paclitaxel + Gemcitabin (Arm 2) oder
- Gemcitabin + Carboplatin (Arm 3).

Im Phase-III-Teil erfolgt anschließend eine Randomisierung zwischen dem effektiveren der beiden Arme 1 oder 2 und wiederum Gemcitabin/Carboplatin als Kontrollarm. Primärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben, sekundäre Endpunkte sind Ansprechen, Gesamtüberleben, Lebensqualität und Sicherheit.

Die Kasuistik beschreibt eine typische TNBC-Patientin, die nach Ende der adjuvanten anthrazyklin- und taxanhaltigen Chemotherapie innerhalb weniger Monate rezidivierte. Auch nach Ablation der befallenen Brust und Axillarevision trat im weiteren Verlauf rasch ein Progress auf. Auf die daraufhin eingeleitete Chemotherapie mit Gemcitabin/Carboplatin sprach die Patientin nur wenig an; zudem wurde dieses Regime schlecht vertragen.

Die Therapie wurde deshalb im weiteren Verlauf auf das wöchentliche Regime mit nab-Paclitaxel (125 mg/m², Tag 1, 8, 15) umgestellt, um die bekannt hohe Aktivität der Taxane beim TNBC auszunutzen, der Patientin aber andererseits die während der adjuvanten Therapie erlebten schweren Nebenwirkungen von Docetaxel zu ersparen. Außerdem bietet die wöchentliche Einbestellung wiederum den Vorteil der häufigen Kontrollen von Therapieerfolg und eventueller Toxizität.

Auch diese Patientin sprach mit einer partiellen Remission und einer sehr rasch einsetzenden Rückbildung der Hautmetastasen schon bei der dritten Gabe auf das Taxan an. Zwischenzeitlich wurde in Zyklus 2 eine Dosiseskalation von nab-Paclitaxel (2x 150 mg/m², 1x 125 mg/m²) versucht. In späteren Zyklen musste die Dosierung jedoch auf die dreimalige Gabe von 100 mg/m² reduziert werden. Nach 6 Zyklen wurde die Therapie bei anhaltender Remission beendet, da die Patientin mittlerweile "chemomüde" war. Die Verträglichkeit von nab-Paclitaxel kann jedoch objektiv als gut bezeichnet werden; es trat lediglich eine leichte periphere Neuropathie auf.

Die Ergebnisse mit nab-Paclitaxel bei dieser TNBC-Patientin bestätigen unsere insgesamt positiven Erfahrungen mit dieser Substanz in Bezug auf Effektivität, Verträglichkeit und Lebensqualität auch bei weiteren Frauen mit metastasiertem Brustkrebs.

Dr. med. Ina Wöllner

Literaturhinweise:
(1) www.ago-online.de/leitlinien
(2) Desai N. Drug Deliv. Report 2007/2008. 16th Ed., 37-41.
(3) Gradishar WJ et al. J Clin Oncol 2005;23:7794-803.
(4) Gradishar WJ et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.
(5) Blum JL et al. Clin Breast Cancer 2007;7:850-6.
(6) Gradishar WJ et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.
(7) Dent R et al. Clin Cancer Res 2007;13:4429-34.
(8) Rhaka EA et al. Clin Oncol (R Cell Radiol) 2011;23:587-600.
(9) Crown J et al. Ann Oncol 2012;23 (suppl 6):vi56-65.
(10) Hamilton E et al. Clin Breast Cancer 2013;in press.
(11) Lobo C et al. Breast Cancer Res Treat 2010;123:427-35.


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