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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

09. Januar 2008 Wissenschaftlicher Hintergrund und Diskussion

Sorafenib ist ein Di-Aryl-Harnstoff, der als Multikinaseinhibitor in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 451 Patienten pro Arm in der Zweitlinienindikation beim Nierenzellkarzinom getestet wurde. Zudem liegen Erstliniendaten aus mehreren Phase-II- und einer Phase-IIIb-Studie vor.

Zweitlinienindikation
In der Zweitlinienindikation zeigte sich eine partielle Remissionsrate von 10%, wohingegen 74% der Patienten eine stabile Erkrankung hatten. Dies ergibt eine klinische Wirksamkeit für 84% der Patienten. Die Zeit bis zur Progression war mit 5,8 Monaten gegenüber 2,4 Monaten unter Placebo verdoppelt [4]. Auf Grund dieser Daten wurde von der FDA ein Cross-Over des Placeboarmes gefordert und die Substanz zugelassen.

Das mediane Gesamtüberleben war mit 17,8 Monaten gegenüber der Placebo-Gruppe (15,2 Monate) um 13,5% verlängert. In der Intention-to-treat-Analyse konnte zwar keine Signikanz gezeigt werden, jedoch war das Gesamtüberleben in der per-protocol-Analyse signifikant um 28% verlängert (17,8 vs. 14,3 Monate, p=0,0287) [5].

Erstlinienindikation
In einer zweistufigen Phase-II-Dosiseskalationsstudie zeigte sich im ersten Teil kein signifikanter Vorteil gegenüber Interferon alpha, jedoch wurden im zweiten Teil die positiven Ergebnisse nach Zytokinversagen bestätigt. Bei den dosiseskalierten Patienten war eine erneute Verzögerung des Progresses auf insgesamt 9,8 Monate zu verzeichnen. In einer anderen Phase-II-Studie von Jonasch et al. [6] betrug das PFS unter Sorafenib +/- low dose Inferferon in beiden Armen 9,3 Monate. Die 224 1st-line-Patienten im Anschluss an das Extension-Protocol der ARCCS-Studie lebten im Median 8,1 Monate ohne Progress.

Subgruppenanalysen der Phase-IIIb-Studien (US-ARCCS und EU-ARCCS) mit insgesamt 3657 Patienten haben gezeigt, dass die Studiendaten eindeutig in den klinischen Alltag übertragbar und dass die Effektivität und die Verträglichkeit über alle Populationen (1st-line, 2nd-line, papillär, chromophob, sarkomatoid, altere/jüngere Patienten, ECOG PS) vergleichbar sind. Der klinische Benefit lag bei 74-95%.

Sorafenib ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen eine vorherige Interferon-alpha- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die für solch eine Therapie nicht geeignet sind, und ist somit für alle Patienten mit Nierenzellkarzinom prinzipiell verfügbar.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Sorafenib sind Durchfall, Hautausschläge, Hand-Fuß-Hautreaktionen, Bluthochdruck und Fatigue. Bisher gibt es keinen Beleg, dass Nebenwirkungen mit Wirkungseintritt oder Wirkungsstärke korrelieren. Insbesondere hohe interindividuelle Schwankungen des Wirkspiegels der Tyrosinkinase-Inhibitoren können zu starken Verträglichkeitsunterschieden führen.

Weder das Alter, das Geschlecht, noch die bestehenden Begleiterkrankungen lassen die zu erwartenden Nebenwirkungen vorhersagen. Ein Therapieversuch sollte jedoch immer für mindestens 3 Monate unternommen werden. Bei einer Stabilisierung der Erkrankung sollte die Therapie auf jeden Fall fortgesetzt werden.

Vor dem Hintergrund der positiven Studienergebnisse und dem vorliegenden Fall steht mit Sorafenib eine hochaktive Substanz zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zur Verfügung.

In geplanten Protokollen soll zudem die Wertigkeit der Sorafenib-Therapie in der adjuvanten Situation getestet werden, wobei mit ersten Ergebnissen frühestens in zwei Jahren zu rechnen sein dürfte.

Quelle: Literatur

[1] Staehler M, Haseke N, Schöppler G, Stadler T, Gratzke C, Stief CG. Modern Therapeutic Approaches in Metastatic Renal Cell Carcinoma. European Urology, eau - ebu update series 2007; 5:26-37.

[2] McDermott DF, Regan MM, Clark JI, Flaherty LE, Weiss GR, Logan TF, et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2005 Jan 1;23(1):133-41.

[3] Atzpodien J, Kirchner H, Jonas U, Bergmann L, Schott H, Heynemann H, et al. Interleukin-2- and interferon alfa-2a-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a Prospectively Randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J Clin Oncol. 2004 Apr 1;22(7):1188-94.

[4] Turner KJ, Moore JW, Jones A, Taylor CF, Cuthbert-Heavens D, Han C, et al. Expression of hypoxia-inducible factors in human renal cancer: relationship to angiogenesis and to the von Hippel-Lindau gene mutation. Cancer Res. 2002 May 15;62(10):2957-61.

[5] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):125-34.

[6] Jonasch E, Corn P, Ashe R G, Do K, Tannir NM, et al. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 5104.


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