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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

28. Oktober 2009 Immuntherapie als Hoffnungsträger im Kampf gegen Krebs

Hauke Winter 1, Natasja K. van den Engel 1, Nina Schupp 1, Rudolf Hatz 1, Karl-Walter Jauch 1, Bernard A. Fox 2, Jeffrey S. Weber 3, Dominik Rüttinger 1,4; 1 Chirurgische Klinik und Poliklinik, Labor für Klinische und Experimentelle Tumorimmunologie, Campus Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität München; 2 Laboratory of Molecular and Tumor Immunology, Robert W. Franz Cancer Research Center, Earle A. Chiles Research Institute, Providence Portland Medical Center, Portland, Oregon, USA; 3 Department of Cutaneous Oncology, H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida, USA; 4 Micromet AG, München.
„Immuntherapie“ ist definiert als die gezielte, therapeutische Einflussnahme auf das Immunsystem des Patienten. Immuntherapeutische Ansätze spielen heute sowohl in der Transplantationsmedizin als auch in der Behandlung von Autoimmun- und Krebserkrankungen eine zentrale Rolle. Die Serie der “Tegernsee Meetings”(*) hat es sich zum Ziel gesetzt, das Zusammenwirken von präklinischer und klinischer Forschung im Bereich der Immuntherapie von Krebserkrankungen zu verbessern. Die frühe klinische Anwendung innovativer Forschungsansätze („Translationale Forschung“) bildet dabei den Schwerpunkt. Unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und der US-amerikanischen Chiles Foundation fand die diesjährige Tagung vom 2. bis 4. Juli in Feldafing bei München statt. Im zweiten Teil des Symposiumsberichts stellen wir Ergebnisse zur Manipulation des Tumorenvironments sowie aktuelle Studien zur therapeutischen Impfung vor.
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Manipulation des „Tumor(micro)environment“ zur Verbesserung immuntherapeutischer Behandlungsstrategien

Der Bereich in und um einen Tumor wird als “Microenvironment” eines Malignoms bezeichnet. Oft herrschen in diesem Milieu Bedingungen, die einer körpereigenen Immunreaktion gegen den Tumor entgegenwirken oder diese sogar komplett hemmen. B.A. Fox (Earle A. Chiles Research Institute, Portland, Oregon) stellte präklinische und klinische Daten vor, wie eine anti-Tumor-Immunantwort durch gezielte Manipulation der sogenannten regulatorischen T-Zellen (Treg) verbessert werden kann. Durch Lymphopenie-Induktion und anschließende Rekonstitution konnte die Zahl der Treg vermindert werden und nach Vakzinierung mit einem relevanten Tumorantigen eine Proliferation insbesondere der Tumor-spezifischen T-Zellen induziert werden. Die frühe klinische Anwendung dieses Konzepts führte bei Prostatakarzinom-Patienten zu einer Verlängerung der „PSA doubling time“ und zur Induktion einer humoralen Immunantwort. Allerdings durchlaufen offensichtlich auch die Treg eine beschleunigte Proliferation unter lymphopenen Bedingungen. Zukünftige Strategien der Gruppe um Bernard Fox beinhalten daher die selektive Depletion CD25 und/oder CD4 positiver Zellen zur weiteren Reduktion der Treg in Kombination mit anderen Ansätzen wie der Blockade des „transforming growth factor-β (TGF-β)“. CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4) gehört zur sogenannten “immunoglobulin superfamily”, ist u.a. auf CD4- positiven T-Zellen exprimiert und inhibiert zytotoxische T-Zellen (CTL). Mit dem anti-CTLA-4 Antikörper Ipilimumab (Bristol-Myers Squibb) konnten exzellente Dreijahresüberlebensraten von ca. 25% bei Patienten mit einem malignen Melanom (MM) im Stadium IV erreicht werden (vorgestellt von J.S. Weber (H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida)).

Allerdings bleibt der genaue Wirkmechanismus der CTLA-4 Antikörper bisher weitgehend unklar. J.S. Weber et al. vermuten, dass insbesondere unspezifische Einflüsse vermittelt durch CD4-positive T-Zellen und Dendritische Zellen (DC), aber auch die Induktion einer humoralen Immunantwort zu einem verbesserten klinischen Ansprechen führen. M. Lotze (University of Pittsburgh, Pennsylvania) berichtete über sogenannte „damage-associated molecular-pattern molecules (DAMP)“, die bei Zerfall derjenigen Tumorzellen freigesetzt werden, die keinen programmierten Zelltod mehr durchlaufen können. DAMP wie z.B. heat-shock Proteine oder auch „high-mobility group box 1 (HMGB1)“ sind offensichtlich in der Lage, den Prozess der sogenannten „autophagy“ anzuregen. Dies führt zu vermehrtem Tumorzellwachstum und deutlich aggressiveren klinischen Eigenschaften des Tumors. Basierend auf diesen Ergebnissen wird derzeit versucht, zum einen der Freisetzung von DAMP vorzubeugen (Pro-apoptotische Therapieansätze, Ethylpyruvat), oder zum anderen DAMP extrazellulär zu neutralisieren (Anti-HMGB1 Antikörper), oder aber die Signalübertragung an DAMP-Rezeptoren zu unterbinden (DAMP-Rezeptor-Antikörper, RAGE-Antagonisten). Sogenannte TLR-(toll like receptor)-Liganden können ebenfalls eine Stimulation des Immunsystems im Tumormicroenvironment auslösen. RNA-Oligonukleotide binden an TLR und sind in der Lage, Dendritische Zellen direkt zu stimulieren, können aber auch Antigen-spezifische CTL und Zytokine vom Th1-Typ induzieren. Im Verbund mit der resultierenden humoralen Immunantwort (IgG2a) führt dies zu einer potenten anti-Tumor-Reaktion, wie S. Endres (Ludwig-Maximilians-Universität München) berichtete.

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Abb. 1: T Lymphozyten und Tumorzellen. Elektronenmi-kroskopische Darstellung aktivierter T Lymphozyten (blau) während ihrer Attacke gegen Tumorzellen (rot). (Vergrößerung: x2300 bei Ausdruck mit 10 cm Bildbreite; Bild: Steve Gschmeissner/Science Photo Library)

Kommentar

Insbesondere für immuntherapeutische Therapiestrategien, die auf zytotoxischen T-Zellen als Effektorzellen aufbauen (Abbildung 1), erscheint die zusätzliche Manipulation des Tumormicroenvironments vielversprechend. Eventuell ist die Veränderung des lokalen Milieus sogar unabdingbare Voraussetzung, um eine verbesserte klinische Wirksamkeit immuntherapeutischer Behandlungsansätze zu erreichen. Einige immunmodulatorische Wirkstoffe wie z.B. Lenalidomid tun vermutlich genau dies durch Inhibition des sogenannten hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) bei epithelialen Tumoren wie dem Prostata-, Mamma-, und Pankreaskarzinom [1].


Therapeutische Impfstoffe als Teil der Standardtherapie?

Therapeutische Impfstoffe erscheinen als eine besonders attraktive Behandlungsform aufgrund ihrer geringen Nebenwirkungen und der theoretisch resultierenden dauerhaften Immunität gegen bestimmte Oberflächenstrukturen maligner Zellen.
Licia Rivoltini (Istituto Nazionale dei Tumori, Mailand) sieht die Domäne der therapeutischen Krebsimpfstoffe insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung bzw. bei der Behandlung der minimalen Resterkrankung z.B. nach erfolgter Operation. Dr. Rivoltini präsentierte Daten einer laufenden Phase-II-Studie bei Patienten mit malignem Melanom der Stadien IIB-C und III, die mit einem Multipeptid-Impfstoff in Kombination mit dem Adjuvans Montanid (ISA-51) behandelt wurden. Zwar entwickelten bisher 90% der Patienten eine spezifische Immunantwort gegen die im Impfstoff enthaltenen Epitope, eine klinisch relevante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens resultierte daraus jedoch nicht. Eine mögliche Erklärung könnte sein, dass die induzierten T-Zellen zwar die modifizierten Peptide des Impfstoffs, nicht jedoch die nativen Peptide des MM erkannten.
J.J. Mulé (H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida) et al. versuchen die Wirksamkeit von DC-basierten Impfstrategien durch die Hinzugabe des Chemokins SLC/CCL-21 (secondary lymphoid tissue chemokine) zu verbessern. Die lokale Gabe von SLC/CCL-21 an der Impfstelle führt zur Ausbildung Lymphknoten-ähnlicher Strukturen mit konsekutiver Verbesserung der Antigenpräsentation. Derselben Arbeitsgruppe gelang es durch Blockade der sogenannten “macrophage receptor with collagenous structure (MARCO)” die Migration der DC von der Impfstelle zum drainierenden Lymphknoten deutlich zu verbessern.
Sogenannte “cancer testis” Antigene wie MAGE-A3 sind ein besonders beliebtes Ziel immuntherapeutischer Strategien da dieses Zielantigen nicht auf normalen, nicht-malignen Zellen exprimiert wird. J.-F. Baurain (Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brüssel) präsentierte klinische Phase-II-Daten zum kutanen MM (nicht resektable oder in-transit Stadien III oder IV M1a) behandelt mit einer rekombinanten MAGE-A3 Vakzine. Mit dem Adjuvans AS15 wurden 3 CR (complete response) und 1 PR (partial response) bei 36 behandelten Patienten beobachtet. Eine Phase-III-Studie (DERMA, 1300 Patienten) läuft derzeit.

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Tabelle 1: Klinische Phase-III-Studien zur therapeutischen Vakzinierung beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC).

Kommentar

Trotz einiger vielversprechenden Phase-I/II-Daten ist das Konzept der therapeutischen Vakzinierung bislang den Nachweis der klinischen Wirksamkeit schuldig geblieben. Im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der American Urological Association (AUA) wurden nun erstmals Placebo-kontrollierte Phase-III-Daten bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom mit einer Verbesserung des medianen Überlebens von 4,1 Monaten nach Behandlung mit dem Impfstoff Sipuleucel-T (Provenge®, Dendreon Cor.) vorgestellt [2]. Nun scheint es weitere Fortschritte zu geben. Kürzlich wurden zwei kontrollierte Phase-III-Studien zur therapeutischen Vakzinierung beim metastasierten MM und beim follikulären Lymphom vorgestellt, die signifikante Verbesserungen beim progressionsfreien bzw. Gesamtüberleben zeigten [3,4]. Weitere große Phase-III-Studien laufen derzeit, wie z.B. beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (Tabelle 1). Aufgrund der rasanten Fortschritte auf molekularbiologischem und gentechnischem Fachgebiet werden therapeutische Krebsimpfstoffe mit einiger Wahrscheinlichkeit bereits in wenigen Jahren Bestandteil von Standardtherapiekonzepten sein, dann vermutlich in Kombination mit Adjuvantien und/oder anderen Immunmodulatoren.

Ausblick

Mit einiger Wahrscheinlichkeit ist es nur eine Frage der Zeit bis auch andere Immuntherapien, wie der adoptive Zelltransfer oder die therapeutische Vakzinierung Aufnahme finden im Standardrepertoire der klinischen Tumortherapie. Bis dahin bedarf es allerdings noch verstärkter Anstrengungen, präzise entworfene klinischen Studien durchzuführen, die auf Ergebnissen translationaler Forschung beruhen.

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Literatur:

1. Lu L, Schafer P, Bartlett JB. Inhibition by lenalidomide of growth factor and hypoxia-induced signaling in endothelial and epithelial tumor cells, and effects with the tumor cell microenvironment. J Clin Oncol 2009;27 (suppl; abstr e14620).
2. Schellhammer PF, Higano C, Berger ER et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center, phase III trial of sipuleucel-T in men with metastatic, androgen independent prostatic adenocarcinoma (AIPC). Proc Am Urol Assoc 2009;104:LBA 9.
3. Schuster SJ, Neelapu SS, Gause BL et al. Idiotype vaccine therapy (BiovaxID) in follicular lymphoma in first complete remission: Phase III clinical trial results. J Clin Oncol 2009;27:18s (Abstract No 2).
4. Schwartzentruber DJ, Lawson D, Richards J et al. A phase III multi-institutional randomized study of immunization with the gp100:209-217 (210M) peptide followed by high-dose IL-2 compared with high-dose IL-2 alone in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2009;27:18s (Abstract No CRA9011).

*www.tegernsee-conference.de

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