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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Oktober 2017 10 Jahre Avastin beim NSCLC

Zielgerichtete Therapien sind bei vielen Tumorentitäten eine wichtige und oft zentrale Behandlungsoption. So auch Avastin® (Bevacizumab), das seit 2007 in Kombination mit einer Platin-haltigen Chemotherapie zur Behandlung des inoperablen, fortgeschrittenen, metastasierten oder rezidivierenden nicht-kleinzelligen vorwiegend nicht-platten-epithelialen Bronchialkarzinoms (NSCLC) ohne Treibermutation zugelassen ist. Mit dem Antikörper wurden weltweit bislang mehr als 2,7 Millionen Lungenkrebs-Patienten behandelt, davon knapp 34.000 Patienten im Rahmen klinischer Studien (1). Avastin war damals der erste zugelassene anti-angiogene Wirkstoff und trägt seitdem – wie in vielen Studien belegt – zur deutlichen Prognose-Verbesserung bei.
Avastin ist ein gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteter Antikörper. Dieser hemmt das Wachstum neuer Gefäße im Tumor und fördert die Rückbildung bestehender Gefäße (2-5). Die zielgerichtete Wirkweise macht Avastin zu einem effektiven und verträglichen Kombinationspartner mit anderen Therapieoptionen. Es kann mit allen Platin-haltigen Chemotherapien (CTx)  zur Behandlung von NSCLC ohne Treibermutation eingesetzt werden und wird zur Therapie von EGFR-mutiertem NSCLC mit Tarceva® (Erlotinib) kombiniert. Zusammen mit einer Platin-haltigen CTx führt Avastin zu einem deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben (OS): In der Zulassungsstudie ECOG4599 erreichten Patienten mit Adenokarzinom unter Avastin eine OS-Verlängerung um 3,9 Monate von 10,3 auf 14,2 Monate (HR=0,69; 95%-KI: 0,58-0,83; Abb. 1) (6). Ähnliche OS-Werte wurden auch im Praxisalltag beobachtet: In der Phase-IV-Studie SAiL erzielten NSCLC-Patienten durch die Zugabe von Avastin konsistent sowohl bei Carboplatin- als auch bei Cisplatin-haltigen Regimen ein medianes OS von über 14 Monaten (7). Avastin + CTx ist der alleinigen CTx darüber hinaus auch hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR) überlegen. So betrug die ORR in der ECOG4599-Studie 35% vs. 15% für CTx (6) und in der AVAiL-Studie 38% bzw. 35% (7,5 mg und 15 mg Dosierung) vs. 22% für CTx alleine (8).
 
Abb. 1: OS-Vorteil von 3,9 Monaten beim Adenokarzinom unter Avastin – Prospektive Subgruppenanalyse aus E4599.
Abb. 1: OS-Vorteil von 3,9 Monaten beim Adenokarzinom unter Avastin – Prospektive Subgruppenanalyse aus E4599.

Damit hat sich Avastin zu einer wichtigen Therapieoption des NSCLC etabliert, die auch von der ESMO-Leitlinie weiterhin mit höchstem Empfehlungsgrad (I,A) für die Erstlinientherapie des inoperablen, fortgeschrittenen, metastasierten oder rezidivierenden NSCLC  empfohlen wird, sowohl in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel als auch in Kombination mit anderen Platin-haltigen Dubletten (9-10).


Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG

 
Martin Reck
Avastin beim NSCLC: Rückblick und aktueller Stellenwert

Interview mit Prof. Dr. med Martin Reck, Chefarzt der Fachabteilung Onkologie, LungenClinic Grosshansdorf.

Wie sich die NSCLC-Therapie durch die Einführung von Avastin in den vergangenen 10 Jahren verändert hat, berichtet Prof. Dr. Martin Reck. Er war an verschiedenen Studien zum VEGF-Inhibitor beteiligt – so auch als Erstautor der Zulassungsstudie AVAiL.


Prof. Dr. Reck, wie haben Sie die Einführung von Avastin erlebt?

Vor 2007 war die Platin-haltige Chemotherapie hinsichtlich der Verbesserungen für Patienten mit NSCLC ausgereizt. Untersuchungen hatten gezeigt, dass sich die verschiedenen Chemotherapeutika kaum in der Wirksamkeit unterschieden. Mit Avastin gab es erstmals ein neues therapeutisches Prinzip, das direkt am Tumor ansetzte, denn ohne Gefäßbildung kann der Tumor nicht weiter wachsen. Die Zulassungsstudien waren vielversprechend. Zwar bestanden Vorbehalte wegen assoziierter Nebenwirkungen, insbesondere Blutungen – doch hat sich hier gezeigt, dass bei einer adäquaten Patientenselektion die Blutungsinzidenz auf die natürliche Häufigkeit beim Lungenkarzinom gesenkt werden kann: Werden Plattenepithelhistologie und Hämoptysen ausgeschlossen, kann die Inzidenz schwerwiegender pulmonaler Blutungen auf unter 1% reduziert werden.


Welche Erfahrungen haben Sie seither mit Avastin gemacht?

Neben den anderen Behandlungsmöglichkeiten hat sich Avastin auch bei uns in der Klinik als wichtiges Basistherapeutikum beim NSCLC etabliert. Bei Patienten mit ungünstiger Prognose, z.B. aufgrund eines schnell wachsenden Tumors, haben wir die Erfahrung gemacht, dass die Kombination aus Avastin und Platin-haltiger Chemotherapie besonders gut wirksam ist. Neben der Prognose-Verbesserung sehen wir außerdem, dass Avastin bei erwähnter Patientenselektion sehr gut verträglich ist. Dies ist besonders während der Erhaltungstherapie entscheidend.


Was sind aus Ihrer Sicht die Vorteile von Avastin und Platin-haltiger Chemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie?

Die Studien zeigen, dass durch den Zusatz von Avastin die Ansprechraten und das OS signifikant erhöht werden. Dies sind zwei therapieentscheidende Aspekte. Ein weiterer Vorteil ist, dass Avastin sowohl in der Induktions- als auch der Erhaltungstherapie eingesetzt werden kann. Das bedeutet für die Patienten, dass kein belastender Therapiewechsel erfolgen muss. Und nicht zuletzt hat Avastin bei der Behandlung von Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC gezeigt, dass es auch in Kombination mit Tarceva die Prognose eindeutig verbessert.


Seit der Zulassung von Avastin hat sich viel getan: Neben neuen Zytostatika und weiteren VEGF-Inhibitoren hat die Krebsimmuntherapie Einzug in die Praxis des NSCLC erhalten. Bei welchen Patienten ist Avastin  für Sie weiterhin die erste Therapieoption?

Konsens der Leitlinien ist, dass für Patienten mit hoher PD-L1-Expression (≥ 50%) eine Immuntherapie als beste Option empfohlen wird. Für all die anderen NSCLC-Patienten ist weiterhin die Platin-basierte Chemotherapie  die erste Empfehlung. Dabei sollte die Kombination mit Avastin immer in Erwägung gezogen werden.


Die Therapielandschaft beim NSCLC entwickelt sich in rasantem Tempo. Welche Rolle wird Avastin zukünftig spielen?

Avastin ist schon jetzt guter Kombinationspartner für andere Therapeutika. Dies könnte auch bei neuen Therapieprinzipien der Fall sein. So untersuchen derzeit laufende Studien nun den Effekt von Avastin in Kombination mit der Krebsimmuntherapie. Und letztlich sollte auch zukünftig bei allen NSCLC-Patienten, die nicht für eine Krebsimmuntherapie in Frage kommen, die Behandlung mit Avastin und Chemotherapie als bevorzugte Option geprüft werden.
 
Tab. 1: Individualisierte Therapieoptionen beim fortgeschrittenen NSCLC in Anlehnung an die DGHO-Leitlinie, Stand 10/2017 (11).
Zugelassene Zweitlinien (2L)-Krebsimmuntherapien beinhalten Atezolizumab, Nivolumab und Pembrolizumab (bei PD-L1-positiven Patienten). Die 2L-Therapie mit Osimertinib ist für Patienten mit EGFR-Mutation nach Vorbehandlung mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor und nachgewiesener T790M-Resistenzmutation zugelassen. Patienten, die in der 2L nicht für eine Chemotherapie geeignet sind, kommen für eine Erlotinib-Therapie in Frage.
Histologie Molekular-pathologie PD-L1-Status (TPS) Induktion Erhaltung Folgetherapie
Nicht-
platten-
epitheliales
NSCLC
Positive EGFR-Testung nicht zutreffend Erlotinib + Bevacizumab
Erlotinib
Afatinib
Gefitinib
Erlotinib + Bevacizumab
Erlotinib
Afatinib
Gefitinib
Osimertinib
Platin-basierte
Chemotherapie
Wildtyp < 50% Platin-basierte
Chemotherapie
(+/- Bevacizumab bei
geeigneten Patienten)
- Pemetrexed: Beibehaltung
oder Wechsel der
Erhaltungstherapie
- Bevacizumab: Fortsetzung
der Erhaltungstherapie
Krebsimmuntherapie
Chemotherapie
Docetaxel + Ramucirumab
Docetaxel + Nintedanib
(Adenokarzinom, EMA)
Erlotinib (EMA)
Wildtyp ≥ 50% Pembrolizumab Pembrolizumab Platin-basierte 1L
Chemotherapie-Regime

Literatur:

(1) PSUR (PBRER) bevacizumab. F Hoffmann-La Roche Ltd; 25.02.17.
(2) Fachinformation Avastin, Stand: Juni 2017.
(3) Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003;3(6):401-10.
(4) Folkman J. NEJM 1971;285(21):1182-86.
(5) Folkman J. J Natl Cancer Inst 1990;82(1):4-6.
(6) Sandler A et al. N Engl J Med 2006;355(24): 2542-50.
(7) Crinò L et al. Lancet 2010;11(8):733-40.
(8) Reck M et al. Ann Oncol 2010; 21(9):1804-9.
(9) Besse B et al. Ann Oncol 2014; 25:1475-84.
(10) Reck M et al. Ann Oncol 2014; 25:iii27-39.
(11) Reck M et al. N Engl J Med 2017;377:849-61.


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