13. März 2017

Chancen und Risiken: Individualisierte Therapie mit CAR-exprimierenden Immunzellen

K. Zuther1, W. Glienke1, C. Priesner1, G. Rauser2, H. Abken3, U. Köhl1.

Ausgabe 02 / 2017
Der adoptive Transfer gerichteter Immunzellen mit Chimären Antigen-Rezeptoren (CARs) ist eine vielversprechende, neuartige Krebstherapie. In vielen Fällen, in denen konservative Therapien versagt haben, konnten die genetisch manipulierten Immunzellen spezifisch bösartige Zellen angreifen und eliminieren. Nach den Erfolgen bei Leukämien werden derzeit Behandlungsstrategien gegen solide Tumoren verfolgt. Exemplarisch wird der geplante Therapieansatz zur Behandlung des malignen Melanoms mit CAR-T-Zellen in Deutschland vorgestellt. Chancen und Risiken dieser neuartigen GTMPs (gene therapy medicinal products) werden unter besonderer Beachtung der Sicherheitsbestimmungen und der automatisierten Herstellung diskutiert.
Konventionelle Radio- und Chemotherapien zur Behandlung von Krebspatienten haben oft gravierende Nebenwirkungen und sind häufig wenig krebsspezifisch. Eine Alternative sind zelluläre Immuntherapien, die die Mechanismen der körpereigenen Immunabwehr nutzbar machen. Jedoch reicht die alleinige Stimulation in vivo oder ex vivo des Immunsystems zur Bekämpfung maligner Erkrankungen nicht aus, da Krebszellen verschiedene Mechanismen entwickeln können, um sich der Immunantwort zu entziehen (tumor immune escape mechanisms, TIEM). Es sind verschiedene Strategien zur Überwindung der TIEM erarbeitet worden, um die körpereigenen Abwehrmechanismen dennoch effizient zu nutzen.

Entwicklungen der letzten 20 Jahre führten zu neuen, patientenspezifischen Behandlungsverfahren mit Immunzellen, die sog. „Chimäre Antigen-Rezeptoren“ (CARs) exprimieren. Dazu werden dem Patienten eigene (autologe) T-Zellen entnommen und ex vivo gentechnisch mit einem CAR ausgestattet. Nach adoptivem Transfer der CAR-exprimierenden T-Zellen in den Patienten sind die CAR-T-Zellen in der Lage, bestimmte Tumor-/Leukämie-assoziierte Antigene auf den Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Eine vorteilhafte Eigenschaft der CAR-T-Zellen ist, dass sie über Jahre im Körper persistieren und aktiv sein können (1). Während CAR-T-Zellen in verschiedenen klinischen Studien erfolgversprechende Ergebnisse erzielten, findet die CAR-Technologie zunehmend auch für andere Immunzellen Anwendung, z.B. für Natürliche-Killer (NK)-Zellen. Die Ansätze mit CAR-NK-Zellen werden nach der präklinischen Entwicklung (2) derzeit in ersten klinischen Studien erprobt (z.B. NCT00995137 und NCT01974479, www.clinicaltrials.gov, (2)). NK-Zellen können im Gegensatz zu T-Zellen, die bisher weitgehend autolog genutzt wurden, auch als allogene NK-Zellen von gesunden Spendern eingesetzt werden. In früheren klinischen Studien mit NK-Zellen, die genetisch nicht verändert wurden und von Fremd- oder Familienspendern stammten, wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet (3), so dass die Annahme besteht, dass CAR-NK-Zellen wahrscheinlich gut toleriert werden.


CAR-exprimierende Effektorzellen

CARs sind gentechnisch produzierte Oberflächenrezeptoren, die im Gegensatz zu den natürlichen T-Zell-Rezeptoren Antigene unabhängig vom Antigen-HLA (Humanes Leukozytenantigen)-Rezeptor-Komplex erkennen.

Die für die CARs kodierende RNA wird mittels retroviraler Vektoren durch das Verfahren der Transduktion (Gentransfer durch Viren) ex vivo in die Effektorzellen des Patienten eingebracht (Abb. 1). Dadurch werden diese in die Lage versetzt, Krebszellen, die die jeweiligen Ziel-Antigene des CARs tragen, zu erkennen und zu töten (Abb. 1). Kürzlich wurden klinische Erfolge bei der Verwendung der CAR-T-Zellen mit Spezifität für den zellulären Oberflächenmarker CD19 in der Behandlung von Leukämien und Lymphomen beschrieben (4). Der adoptive Transfer dieser CD19-spezifischen CAR-T-Zellen induzierte langfristige Remissionen in Patienten mit CD19-positiver akuter Lymphoblasten-Leukämie (ALL) und CD19-positiven B-Zell-Lymphomen (5). Neben der Therapie hämatologischer Erkrankungen ist der Bericht einer andauernden Remission in der Behandlung eines Glioblastoms nach Transfer der CAR-T-Zellen mit Spezifität für den Interleukin-13-Rezeptor alpha 2 (IL13R 2) vielversprechend (6). Viele weitere Zielstrukturen werden derzeit auf ihre Eignung für die CAR-T-Zell-Therapie erforscht und erprobt.
 
Abb. 1: A) Die Tumorzelle wird nicht von der Effektorzelle erkannt und vermehrt sich unbemerkt vom Immunsystem. B) Eine modifizierte Effektorzelle, die mit einem CAR (spezifisch für z.B. GD2, ERBB2, CD19, CD20 oder CD123) transduziert wurde, erkennt und lysiert die Tumorzelle. CAR: Chimärer Antigen-Rezeptor, hier der zweiten Generation, mit CAR scFv (single chain variable fragment, rot), IgG1 CH2-CH3 Brücke (grün), CD8-Transmembran-Domäne (schwarz), intrazellulärer kostimulierender 4-1BB- oder CD28-Domäne (blau) und CD3-Domäne für das primäre Aktivierungssignal (schwarz, von oben nach unten) (zur Verfügung gestellt von K. Zuther/U. Köhl).
Abb. 1: Die Tumorzelle wird nicht von der Effektorzelle erkannt und vermehrt sich unbemerkt vom Immunsystem.
 

In der Effektorzelle wird nach Erkennung des Tumorantigens durch die extrazelluläre Antigenbindungsdomäne eine intrazelluläre Signaltransduktionskaskade aktiviert, die zur Freisetzung lytischer Granula und schließlich zur Apoptose der gebundenen Krebszelle führt. Die Apoptose beruht meist auf der Aktivierung der Perforin/Granzym-induzierten Apoptose, weniger auf der Fas/FasL- oder TNF-induzierten Apop-tose (7, 8).

Bei den häufig eingesetzten CARs der zweiten Generation werden die Effektorzellen mit Hilfe des primären CD3-Signals und der 4-1BB-Kostimulation aktiviert, um eine anhaltende Aktivierung und Persistenz der T-Zellen zu erreichen (9, 10). Als Kostimulatoren werden neben 4-1BB andere Signaldomänen der CD28-Familie verwendet wie CD28 und OX40.

Die Patienten werden vor der adoptiven Zelltherapie mit nicht-myeloablativer Chemotherapie vorbehandelt (z.B. mit Cyclophosphamid und Fludarabin, Cy/Flu), um eine Lymphozytendepletion zu induzieren. Ziel der Lymphozytendepletion ist es u.a., regulatorische (inhibitorische) Zellen zu eliminieren und Zytokine-konsumierende Zellen zu beseitigen (11).


Klinische Therapieprüfungen mit CAR-T-Zellen

Die beeindruckenden klinischen Ergebnisse mit CAR-T-Zellen haben umfangreiche Aktivitäten auf dem Gebiet der CAR-Technologie ausgelöst. Im vierten Quartal 2016 waren 100 klinische Prüfungen der Phasen I, I/II und II von CAR-T-Zellen als offen registriert, der Einschluss von über 3.800 Patienten ist geplant (Abb. 2). Die Hälfte aller Studien wird in China durchgeführt, 39% in den USA und 9% im europäischen Wirtschaftsraum. Rund 75% der CAR-T-Zell-Studien werden unter öffentlicher Förderung von akademischen Einrichtungen durchgeführt.
 
Abb. 2: Prozentuale Verteilung der derzeit 100 klinischen Prüfungen (klinische Phasen I, I/II und II) von CAR-T-Zellen nach Förderung, Zielantigen und Indikationsgruppe. Auswertung der am 14.10.2016 unter www.clinicaltrials.gov registrierten und offenen CAR-T-Zell-Studien mit bestätigtem Status (zur Verfügung gestellt von C. Priesner).
Abb. 2: Prozentuale Verteilung der derzeit 100 klinischen Prüfungen (klinische Phasen I, I/II und II) von CAR-T-Zellen


In 62% der klinischen CAR-Studien werden Leukämien und Lymphome behandelt. Demgegenüber stehen 38% der klinischen CAR-Studien zur Therapie von soliden Tumoren. Hauptindikationen sind die CD19-positiven B-Zell-Leukämien und Lymphome (45% aller Studien). Die restlichen 55% aller Studien untersuchen die CAR-Therapie gerichtet gegen andere Tumorantigene. Davon werden 17% der Studien mit CAR-T-Zellen durchgeführt, die gegen weitere Leukämie-assoziierte Antigene (CD20, CD22, CD30, CD33, CD123, CD137) gerichtet sind.

Beispiele für Tumorantigene als Zielstrukturen für CAR-Therapien bei soliden Tumoren sind HER2 (human epithelial growth factor 2) beim Glioblastom, EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) bei Brustkrebs und nasopharyngealem Karzinom, GD2 (Disialogangliosid GD2) beim Glioblastom, GPC3 (Glypican 3) beim Lungen-Plattenepithelkarzinom und Mesothelin bei metastasierenden Karzinomen (Abb. 2).

Zwei abgeschlossene US-amerikanische Phase-I-Studien mit CD19-spezifischen CAR-T-Zellen (19-28z-CAR, NCT01044069 (12) und CTL019-CAR, NCT01626495 (13)) bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) führten zu einem wesentlichen Fortschritt in der Behandlung der Leukämien. So wurde im Rahmen der CAR-T-Zell-Therapie bei 14 von 16 Erwachsenen (unter Einschluss von Hochrisiko-Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver Krankheit) nach rezidivierter oder Chemotherapie-resistenter B-Zell-ALL eine komplette klinische und molekulare Remission beobachtet. Interessanterweise sprachen die Patienten bereits 7-10 Tage nach CAR-T-Zell-Infusion an (12). Eine weitere Studie mit CD19-gerichteten CAR-T-Zellen hat bei Erwachsenen und Kindern mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-ALL anhaltende Remissionen erzielt. Auch hier waren die Ergebnisse beeindruckend: Bei 27 von 30 Patienten wurde eine vollständige Remission der malignen Zellen beobachtet ((13), NCT01626495). Die FDA (Food and Drug Administration) erteilte CTL019 (Novartis) im Juli 2014 die sog. „Breakthrough therapy designation“ (BT), mittels derer die Zulassung von CTL019 für weiterführende klinische Studien maßgeblich beschleunigt wurde. Aktuell existieren 4 Phase-II-Studien mit CTL019 T-Zellen (www.clinicaltrials.gov; zuletzt abgerufen am 09.01.2017).

Weitere CD19-CAR-T-Zellen wurden erfolgreich entwickelt. So wurde auch jeweils für KTE-C19 (KITE Pharma) im Dezember 2015 und für JCAR017 (Juno Therapeutics) im Dezember 2016 eine BT erteilt. Die genannten CD19-spezifischen Zell-Therapeutika werden seitens der European Medicines Agency (EMA) für die Zulassung in der EU unterstützt. Wie auf der Jahrestagung der ASH (American Society of Hematology) 2016 berichtet wurde, zeigten im refraktären „diffus großzelligen B-Zell-Lymphom“-Arm der zentralen Studie ZUMA-1 mit KTE-C19 T-Zellen, in dem 51 Patienten eingeschlossen waren, 47% der Patienten komplette Remissionen und 29% Teilremissionen (14). 2 Studien mit JCAR017 T-Zellen gegen B-Zell-ALL (15) und B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (16) zeigten in 93% bzw. 73% der behandelten Patienten komplette Remissionen der malignen Zellen.
 

Neben diesen Erfolgsmeldungen sollte nicht unerwähnt bleiben, dass ein CAR-Therapeutikum (JCAR015) im Dezember 2016 auf Grund von 3 Todesfällen aus bisher noch ungeklärten Gründen während einer Phase-II-Studie (ROCKET) in der weiteren Erprobung gestoppt werden musste. Es ist fraglich, ob die aufgetretenen Hirnödeme bei den schwerstkranken Patienten auf die applizierten T-Zellen oder die begleitende Medikation zurückzuführen sind. Eine gründliche Ursachenforschung wird nötig sein, um voreilige Schlüsse zu vermeiden (17).

Während die CAR-vermittelten Therapieansätze gegen Leukämie-assoziierte Antigene den Sprung in Phase-II-Studien vollziehen, sind die Therapieansätze gegen Tumor-assoziierte Antigene (TAAs) solider Tumore bislang nicht ähnlich erfolgreich. Die Behandlung solider Tumoren ist auf Grund der Stroma-Eigenschaften, Zellheterogenität innerhalb der Tumorläsion und einer geringeren Anzahl an geeigneten Ziel-Antigenen sowie einer stark immunsupprimierten Tumor-Umgebung erschwert (18). Vor diesem Hintergrund werden neue Therapiestrategien entwickelt, die auf eine Veränderung des Tumorstromas oder die Immunsuppression abzielen. Eine Möglichkeit könnten CAR-T-Zellen mit zusätzlicher induzierbarer Expression eines Transgens, z.B. eines Zytokins (CAR T cells with inducible release of a transgenic payload, TRUCKs) sein (19).


CAR-T-Zellen gegen Melanom

Es werden derzeit auch CAR-T-Zell-Therapien entwickelt, die sich gegen Tumor-Stammzellen richten. Ein Beispiel ist die im Rahmen des BMBF-Projekts CD20 CAR-TIME (Förderkennzeichen 01EK1507A-C) geförderte CAR-T-Zell-Therapie zur Behandlung des Melanoms. Neben dem für Melanomzellen bekannten Oberflächenmarker HMW-MAA (high molecular weight-melanoma associated antigen) wurde das Antigen CD20 auf einer Subpopulation dieser Tumorzellen identifiziert, die Stammzell-Charakter haben. Darüber hinaus wurde im Mausmodell nachgewiesen, dass eine Behandlung mit CD20-spezifischen CAR-T-Zellen das Tumorwachstum inhibierte, obwohl die CD20-positiven Zellen nur 2% der Tumormasse ausmachten. Diese Erkenntnis lieferte die Basis für die Herstellung der CAR-T-Zellen mit Spezifität gegen humanes CD20 für die Anwendung im Menschen (20, 21). In einer klinischen Phase-I-Studie sollen 15 Melanompatienten mit autologen CD20-spezifischen CAR-T-Zellen behandelt werden. Eingeschlossen werden Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsverlauf (Stadium III oder IV) nach Versagen der Standardtherapie. Insbesondere soll die Sicherheit der Therapie und des CAR-T-Zell-Produkts nach GMP-konformer Herstellung in einem automatischen, geschlossenen System, dem CliniMACS Prodigy®, beim Melanom geprüft werden (21).


Nebenwirkungen der CAR-T-Zell-Therapien

Wenn nicht nur die Tumorzellen, sondern auch gesundes Gewebe das Zielantigen exprimieren, kann dies zu einer Off-Tumor/On-Target-Aktivität mit erheblichen Nebenwirkungen führen (20). Ein Beispiel für eine Off-Tumor/On-Target-Aktivität ist die B-Zell-Aplasie, welche nach Behandlung mit CAR-T-Zellen mit Spezifität für CD19 auftritt, da CD19 als B-Zell-Oberflächenprotein auch von gesunden B-Zellen exprimiert wird (21). Eine B-Zell-Aplasie lässt sich mittels Immunglobulin-Ersatztherapie behandeln (22), sodass eine anhaltende B-Zell-Aplasie als Biomarker für die Aktivität der CAR-T-Zellen genutzt werden kann (23).

Neben der Off-Tumor/On-Target-Aktivität sind als Nebenwirkungen u.a. möglich: ein lebensbedrohlicher sog. Zytokin-Sturm (cytokine release syndrome, CRS) (24), das Tumorlyse-Syndrom (TLS) (25), das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) sowie neurologische Ausfallerscheinungen (22). Bei einem CRS kann es u.a. zu hohem Fieber, kardialen Dysfunktionen, akuter Atemnot und Nieren- oder Leberversagen mit Hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) kommen (26). Ebenso können erhöhte Zytokin-Spiegel, erhöhte Leberenzym-Werte und eine Erhöhung des Ferritin-Gehaltes sowie der Triglyceride auftreten. Eine Anti-Zytokin-Therapie bietet sich vor allem in Hinblick auf die Neutralisierung der Interleukin-6 (IL-6)-Wirkung als erste Wahl an. Eingesetzt werden Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor wie Tocilizumab (13) oder Kortikosteroide beim Tocilizumab-refraktären CRS (12). Bei einem TLS kommt es bedingt durch den raschen Tumorzerfall zu einer schweren Stoffwechselstörung bis hin zu akutem Nierenversagen (25). Ein besonders hohes Risiko für TLS ist bei malignen Erkrankungen mit hoher Tumorlast wie der akuten Leukämie gegeben.


Herstellung der CAR-T-Zellen

Neben der Wirksamkeit von Arzneimitteln kommen deren Unbedenklichkeit und Qualität im Sinne des Patientenschutzes große Bedeutung zu. An die Entwicklung, Herstellung und klinische Prüfung neuartiger biologischer Arzneimittel erhöhten Risikopotentials werden von den Aufsichtsbehörden folglich höchste Anforderungen gestellt: In der EU werden CAR-T-Zellen als genmodifizierte Zelltherapeutika (gene therapy medicinal products, GTMPs) risikobasiert den Arzneimitteln für neuartige Therapien (advanced therapy medicinal products, ATMPs) zugeordnet und einem strengen, zentralisierten Zulassungsprozess unterzogen (Richtlinie 2009/120/EG der Kommission (23), Verordnung (EG) 1394/2007 (24)). Die Genehmigung zur Durchführung klinischer Prüfungen mit CAR-T-Zellen am Menschen durch das deutsche Bundesinstitut für Impfstoffe und Biomedizinische Arzneimittel (Paul-Ehrlich-Institut, Langen) setzt die Einhaltung derartiger Richtlinien und die besondere Berücksichtigung des aktuellen Stands der biomedizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Technik voraus (25).
 

Aus dieser Sicht ist das Design des zur Genmodifikation der T-Zellen eingesetzten viralen Vektors entscheidend: Um eine stabile Genexpression und dadurch eine langanhaltende CAR-Expression der T-Zellen zu erreichen, werden derzeitig gamma-retrovirale und lentivirale Vektoren für die Transduktion eingesetzt (10). Diese Vektoren weisen zudem eine geringe Immunogenität auf (26). Die Transduktionseffizienz, d.h. der prozentuale Anteil erfolgreich CAR-modifizierter T-Zellen, liegt in Abhängigkeit von der Menge eingesetzten Vektors und vom T-Zell-Spender zwischen 43 und 93% (27). Während gamma-retrovirale Vektoren nur sich teilende Zellen transduzieren, können lentivirale Vektoren auch zur Genmodifikation von Zellen nach geringer mitogener Stimulation genutzt werden. Lentivirale Vektoren erlauben überdies die Integration großer DNA-Sequenzen (26). Zur Erhöhung der Sicherheit wurden sog. SIN (self-inactivating)-Vektoren entwickelt (28). Diese weisen Deletionen der transkriptionalen Enhancer und des Promotors in der U3-Region des 3‘-LTR (long terminal repeat) auf (29). Dadurch wird die potentielle Aktivierung benachbarter zellulärer Gene durch die viralen LTR-Sequenzen nach Integration des Vektorgenoms eingeschränkt. Das Risiko der Insertionsmutagenese bei der Verwendung reifer T-Zellen scheint jedoch extrem gering zu sein, da bei den bisher durchgeführten klinischen Studien mit CAR-T-Zellen keine durch Insertionsmutagenese ausgelösten Leukämien auftraten (30, 31). Ein weiterer Aspekt der Sicherheit einer CAR-Therapie ist die Möglichkeit, die transduzierten Zellen in vivo zu eliminieren. So werden z.B. durch Einbringen des Suizid-Gens iCASP9 (inducible Caspase-9) intrazellulär Caspase-9-Monomere produziert. Nach Verabreichung von sog. Dimerisierern (Chemical inducer of dimerization, CID) werden die inaktiven Caspase-9-Monomere dimerisiert und dadurch aktiv. Die Folge ist eine Induktion der Apoptose innerhalb kürzester Zeit (32).

Um ausreichende Mengen CAR-exprimierender T-Zellen bereitstellen zu können, müssen diese in klinischem Maßstab ex vivo unter Einhaltung der „Guten Herstellungspraxis“ (Good Manufacturing Practice, GMP) nicht nur transduziert, sondern auch vermehrt werden. Produktionsumgebung, -ausrüstung und -prozesse müssen dabei neben der aseptischen Herstellung des sterilen Arzneimittels auch den Schutz des mit der Herstellung betrauten Personals vor einer Exposition mit dem Vektor sicherstellen. Im Rahmen des CD20 CAR-TIME-Projekts erfolgt der komplexe Herstellungsprozess weitgehend integriert und automatisiert sowie technisch angemessen abgesichert im geschlossenen System des Zellprozessors CliniMACS Prodigy® (Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach). Durch den Automatisierungsgrad dieser Plattform und der sich daraus ergebenden Standardisierung können die Produktvariabilität minimiert und langfristig möglicherweise Herstellungskosten gesenkt werden. Eine CAR-T-Zell-Therapie könnte somit vielen Patienten effektiv, sicher und kostengünstig zugänglich gemacht werden (21). Durch In-Prozess- und Qualitätskontrollen werden an Zwischenstufen und Endprodukten Reinheit, Gehalt, Identität und Aktivität die Qualität der CAR-T-Zellen bestimmende Eigenschaften überprüft. Dies erfolgt unter anderem durch 1.) die Bestimmung der Anzahl der Vektorkopien im Genom der transduzierten Zellen (vector copy number) mittels quantitativer Real-Time-PCR, 2.) die quantitative immundurchflusszytometrische Bestimmung der Zellarten, deren CAR-Expression und Vitalität sowie 3.) die Kontrolle der CAR-vermittelten Aktivität der T-Zellen. Zur Dokumentation können die Kulturen überdies in verschiedenen Stadien des Herstellungsprozesses fotografiert werden (Abb. 3) (33).
 
Abb. 3: Proliferierende CAR-T-Zellen im CliniMACS Prodigy® (Vergrößerung 400-fach) 4 Tage nach Start der Kultivierung. Die Zellen akkumulieren in größeren Zellhaufen (zur Verfügung gestellt von W. Glienke).
Abb. 3: Proliferierende CAR-T-Zellen im CliniMACS Prodigy (Vergrößerung 400-fach) 4 Tage nach Start der Kultivierung.



Ausblick

CAR-T-Zellen sind vielversprechende Wirkstoffkandidaten für die Krebstherapie, deren Wirksamkeit vor allem bei therapierefraktären Leukämien und Lymphomen mit beeindruckenden Ergebnissen klinisch nachgewiesen wurde. Derzeit versuchen Wissenschaftler weltweit durch Variation der Spezifität der CARs und Erhöhung der Zytotoxizität der Effektorzellen, deren Anwendungsspektrum auf andere maligne Erkrankungen auszuweiten. Demgegenüber stehen beträchtliche unerwünschte Wirkungen der CAR-T-Zelltherapie und eine bislang begrenzte Wirksamkeit gegen solide Tumoren. Die breite Anwendung, insbesondere in frühen Phasen maligner Erkrankungen, setzt ein tieferes Verständnis der langfristigen Wirkung der CAR-T-Zellen und deren funktionelle Eliminierung nach Tumortherapie voraus. Möglich ist die Kombination der CAR-T-Zell-Therapie mit anderen Therapieformen zur Beeinflussung der Tumorumgebung, z.B. mit Checkpoint-Inhibitoren gegen PD-1 oder CTLA-4. Transdisziplinäre Anstrengungen, wie das hier vorgestellte BMBF-geförderte Projekt CD20 CAR-TIME, werden mit präklinischer, pharmazeutischer und klinischer Expertise ihren Teil dazu beitragen, die Wartezeit der Patienten für diese vielversprechende Therapie zu verkürzen.

Danksagung: Wir danken dem Bundesministerium für Bildung und Forschung für die Förderung des Projekts CD20 CAR-TIME (Förderkennzeichen 01EK1507A-C).




 
Prof. Dr. med. Ulrike Köhl Prof. Dr. med. Ulrike Köhl
Direktorin

Leitung des Instituts für  Zelltherapeutika mit dem
Cellular Therapy Centre (CTC) und der GMP Development Unit (GMPDU)

Tel.: 0511/532-7960
E-Mail: Koehl.Ulrike@mh-hannover.de










 
ABSTRACT

K. Zuther1, W. Glienke1, C. Priesner1, G. Rauser2, H. Abken3, U. Köhl1
 

Adoptive transfer of retargeted immune cells expressing chimeric antigen receptors (CARs) is a promising new advanced cancer therapy. In many cases in which conservative therapies have failed, the genetically engineered immune cells were able to specifically attack and eliminate malignant cells. After successful eradication of leukemia, treatment strategies are currently pursued to target solid tumors. As an example, the planned approach for treatment of malignant melanoma using CAR T cells in Germany is presented. The chances and risks of this novel GTMP (gene therapy medicinal products) are discussed with particular attention to safety aspects and automated production.
 

Keywords: CAR T cells, advanced cancer therapy, chimeric antigen receptor, automated production
 


1 Institut für Zelltherapeutika, Integriertes Forschungs- und Behandlungszentrum Transplantation, Medizinische Hochschule Hannover;
2 Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach;
3 Klinik I für Innere Medizin und Zentrum für Molekulare Medizin Köln, Universitätsklinik Köln