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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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11. November 2014

pNET: Everolimus als Kombinationspartner zur PRRT?

Auf der 69. Jahrestagung der DGVS (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten) erläuterte Prof. Dr. med. Klemens Scheidhauer, München, die Fragestellung, ob bei der Therapie des fortgeschrittenen pankreatischen Neuroendokrinen Tumors (pNET) neben der molekular-zielgerichteten Therapie mit Everolimus (Afinitor®) zusätzlich auch noch die Peptid-Rezeptor vermittelte Radionuklid-Therapie (PRRT, Radioligandentherapie) zum Einsatz kommen soll oder ob eine aufeinanderfolgende Therapie sinnvoller ist.

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Solange der Tumor lokal begrenzt ist, sollte er chirurgisch entfernt werden. Bei einer fortgeschrittenen, nicht resektablen metastasierten Erkrankung wird eine systemische Therapie empfohlen. Handelt es sich um einen pNET G1/2 kann u.a. eine molekular-zielgerichtete Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus in Betracht gezogen werden, aber auch eine PRRT mit Y-90/Lu-177-DOTA-X sowie eine Behandlung mit Sunitinib kommt in Frage (1).

Molekular-zielgerichtete Therapie mit Everolimus


Die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie RADIANT-3 (2) offenbarte, dass Everolimus bei Chemotherapie-naiven Patienten mit fortgeschrittenem pNET in Kombination mit "best supportive care" (BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC signifikant das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) von 5,39 auf 11,40 Monate verlängerte (HR 0,42; 95%-KI: 0,29-0,60; p<0,001). Das Nebenwirkungsprofil von Everolimus in der RADIANT-3-Studie entspricht dem bereits bekannten mit Stomatitis (64%), Hautausschlag (49%) und Diarrhö (34%) als aller Grade (3). Diese seien aber gut behandelbar, bestätigte Scheidhauer.

Peptid-Rezeptor vermittelte Radionuklid-Therapie

Eine andere Therapiemöglichkeit ist die Peptid-Rezeptor vermittelte Radionuklid-Therapie, bei der ein radioaktiv markierter Abkömmling des körpereigenen Somatostatins (z.B. 90-Y-DOTA-TOC oder 177-Lu-DOTA-TATE) an den Somatostatin-Rezeptor 2 der Tumorzelle bindet und als Endosom in die Tumorzelle aufgenommen wird. Die geringe Reichweite von 1 mm (177-LU) bzw. 5 mm (90-Y) begrenzt die Bestrahlung größtenteils auf das Tumorgewebe, wodurch deutlich höhere Bestrahlungsdosen erreicht werden können (4), ohne umgebendes Gewebe im Übermaße zu schädigen. In einer retrospektiven Studie an 68 Patienten mit fortgeschrittenem inoperablen pNET wurde für eine PRRT mit 177-LU ein PFS von 34 Monaten erreicht und ein OS von 53 Monaten (5).

Fazit

Sowohl Everolimus als auch die PRRT erzielen einen Überlebensgewinn, weshalb in den letzten Jahren viel darüber diskutiert wurde, ob eine zeitgleiche Therapie einen noch besseren Überlebensgewinn ermöglichen könnte. Eine von Bison et al. veröffentlichte Studie am Rattenmodell (6) konnte nun zeigen, dass eine Behandlung des pNET mit PRRT zusammen mit Everolimus einen geringeren Therapieeffekt von weniger als 50% zeigte (6). Obwohl die Aufnahme des Radionuklids in die Tumorzelle nicht vermindert war, traten mehr Metastasen auf und zwar unabhängig von der Everolimus-Dosis und der Therapiedauer. Als mögliche Ursache nannten Bison et al. die immunsuppressive Wirkung von Everolimus mit der Verlängerung der G1-Phase im Zellzyklus. Aufgrund der unklaren Studienlage rät Scheidhauer von einer gleichzeitigen Therapie mit Everolimus und PRRT derzeit ab und empfiehlt eher eine aufeinanderfolgende Therapie, wenn der Tumor nach der ersten Therapie progredient geworden ist. Mit welcher Therapie begonnen werden sollte, hängt, laut Scheidhauer, von verschiedenen Faktoren ab: Die Tumordynamik spielt ebenso wie das Nebenwirkungsprofil und die Vortherapien eine wichtige Rolle, und auch der Patientenwunsch ist ein wichtiger Faktor, bemerkte Scheidhauer. Für eine bestmögliche Therapie sollten die Patienten in einem NET-Zentrum (ENETS) behandelt werden und dort die Fälle in einem gemeinsamen Tumorboard mit allen Spezialisten besprochen werden.

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Novartis-Satellitensymposium: "Afinitor® als Kombinationspartner zur PRRT bei pNET", Leipzig, 18.09.2014

Literaturhinweise:
(1) Öberg et al. ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann of Oncol. 2012; 23(Supplement 7):vii124-vii130.
(2) Pommier RF et al. J Clin Oncol. 2011; 29 (suppl: abstr 4103).
(3) Lombard-Bohas C et al. J Clin Oncol. 2013; 31 (suppl 4):#224.
(4) Cremonesi et al. QJNMMI 2010; 54:37-51.
(5) Ezziddin et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014; 41(5):925-33.
(6) Bison et al. EJNMMI Research 2014; 4:21.

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