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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. März 2012

mTOR-Hemmer in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms

J. Pitako, G. Schlimok, Klinikum Augsburg.

Der mTOR-(mammalian target of rapamycin-)Signalweg, ein zentraler Schaltmechanismus für Zellproliferation und Angiogenese, ist bei vielen Krebsarten und Erkrankungen mit einem erhöhten Krebsfolgerisiko fehlreguliert und ist deshalb zu einer wichtigen therapeutischen Zielstruktur geworden. Zur Zeit sind zwei mTOR-Hemmer, Temsirolimus und Everolimus, für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (NZK) zugelassen. Nach den aktuellen internationalen Richtlinien wird Temsirolimus für die Erstlinien-Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem NZK und schlechter Prognose gemäß dem Risikoscore des MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) empfohlen, Everolimus gilt als Standard für die Zweitlinien-Therapie nach Versagen eines VEGF-Inhibitors. Die Nebenwirkungen der mTOR-Hemmer sind meist leicht bis mäßig ausgeprägt und gut beherrschbar. Charakteristisch sind Stomatitis, Exantheme, Diarrhoe, Pneumonitis und metabolische Veränderungen wie Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypophosphatämie. Aufgrund ihrer guten Wirksamkeit und Sicherheit werden die mTOR-Hemmer derzeit bei verschiedenen anderen soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien untersucht.
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mTOR-Inhibitoren sind Wirkstoffe mit einer makrolidartigen Struktur, die an das Enzym mTOR (mammalian target of rapamycin) binden und so einen wichtigen intrazellulären Signaltransduktionsweg blockieren. Bei vielen Neoplasien und Erkrankungen, die mit einem erhöhten Malignitätsrisiko einhergehen, ist der mTOR-Signalweg aufgrund genetischer Anomalien fehlreguliert und abnorm aktiviert. Die Folgen sind u.a. vermehrte Zellproliferation, Resistenz gegen Apoptosesignale und verstärkte Angiogenese. mTOR-Hemmer haben heute einen festen Stellenwert in der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms und haben das Spektrum der Therapieoptionen bei diesem Tumor wesentlich erweitert.

Rapamycin (heute Sirolimus), der Prototyp aller mTOR-Hemmer, ist eine von Streptomyces hygroscopicus gebildete Substanz mit Makrolidstruktur. 1975 wurde Sirolimus aus Kulturen dieses Bakterienstamms erstmals isoliert, und es wurde seine antimykotische Wirksamkeit nachgewiesen [1]. Der Name Rapamycin wurde von Rapa Nui abgeleitet, wie die Osterinsel in der Eingeborenensprache heißt; Streptomyces hygroscopicus entstammt nämlich einer Bodenprobe von dieser pazifischen Insel, die durch die Expedition Thor Heyerdahls zu Berühmtheit gelangte. Weitere experimentelle Untersuchungen zeigten, dass Sirolimus/Rapamycin auch gegen maligne Tumoren wirksam ist [2] und aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkung Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation verhindern kann [3]. Die Transplantationsmedizin ist heute das einzige Anwendungsgebiet von Sirolimus (Rapamune®, Pfizer Pharma), denn wegen seiner geringen Wasserlöslichkeit und chemischen Instabilität kann es nicht in ausreichend hohen Dosen eingesetzt werden, um beim Menschen eine nennenswerte Antitumorwirkung zu erzielen. Aus diesem Grunde wurden verschiedene Rapamycin-Derivate (RD) entwickelt und in klinischen Studien geprüft. Ein halbsynthetisch aus Sirolimus hergestelltes RD (40-O-[2-Hydroxyethyl]ester) ist Everolimus (Novartis Pharma). Everolimus ist als Afinitor® zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen. Weitere RD sind Temsirolimus – mit Rapamycin als Hauptmetabolit – und Deforolimus. Dagegen besitzt Tacrolimus, ein von dem Streptomyzetenstamm Streptomyces tsukubaensis gebildetes Makrolid, zwar strukturelle Ähnlichkeit mit Rapamycin, sein Wirkmechanismus entspricht aber dem des Calcineurinhemmers Ciclosporin [4].

Wirkmechanismus und mTOR-Signalweg

Die Erforschung des Wirkmechanismus der mTOR-Hemmer ist ein Musterbeispiel dafür, wie die Naturstoffforschung wichtige neue Erkenntnisse zur Molekularbiologie im Allgemeinen und zur Pathogenese und Therapie von Krankheiten im Speziellen zu liefern vermag. So wurde mit dem mTOR-Signalweg ein zuvor unbekannter integrativer Regulationsmechanismus für Zellwachstum und Überleben, Zellzyklusprogression und Angiogenese entdeckt. Zu diesem Signalweg liegen eine ganze Reihe ausführlicher Reviews vor (z.B. [5, 6, 7]), weshalb an dieser Stelle nur kurz auf die molekularen Mechanismen und Funktionen eingegangen werden soll. Der mTOR-Signalweg bündelt die verschiedenen einlaufenden Signale von zellmembrangebundenen Wachstumsfaktor-Rezeptoren, von Energie-, Nährstoff- und Sauerstoffstatus der Zelle sowie von verschiedenen anderen Signalwegen unter Beteiligung von PDK1 (phosphoinositide-dependent kinase-1), PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase), AKT (Proteinkinase B) und TSC1/2 (tuberous sclerosis complex proteins 1 und 2), um letztlich die Proteinsynthese und Angiogenese zu stimulieren.

Der mTOR-Signalweg besteht aus einer Kaskade von Kinasen, deren Aktivität wiederum durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung mittels spezifischer Kinasen, Phosphatasen sowie GTP/GDP-Austauschproteinen, Adapter- und Gerüstproteinen moduliert wird [8]. mTOR selbst ist eine Serin-/Threonin-Kinase aus der Familie der PI3K-Kinasen, die im Laufe der Evolution hochkonserviert blieb. In der Zelle ist mTOR in die beiden Multiproteinkomplexe mTORC1 und mTORC2 eingebunden. mTORC1 ist für die meisten bekannten biologischen Wirkungen von mTOR verantwortlich. Es fördert Zellwachstum, Proliferation und Überleben, indem es verschiedene anabole Prozesse wie die Biosynthese von Proteinen, Lipiden und Mitochondrien in Gang setzt und katabole Prozesse wie die Autophagie, d.h. den lysosomalen Abbau von Zellorganellen und/oder langlebigen Proteinen, hemmt. Wie man inzwischen weiß, werden die über eine solche Signalkaskade vermittelten, sehr differenzierten biologischen Antworten u.a. davon bestimmt, von welchem Ort der Zelle die Signale ihren Ausgang nehmen [9].

Rapamycin und seine Analoga binden nach ihrem Eintritt in die Zelle zunächst an FKBP12 (FK506-binding protein of 12 kDa); die mTOR-Hemmung beruht auf der Interaktion dieses Komplexes mit mTORC1. Die Funktion von mTORC2 ist bisher nur ansatzweise bekannt; man weiß aber mittlerweile, dass mTORC2 die Kinasen AKT, PKCα (Proteinkinase C-α) und SGK1 (serum- and glucocorticoid-induced protein kinase 1) phosphoryliert und offenbar an der Regulation des Aktin-Zytoskeletts und der Zellmigration beteiligt ist [10]. Lange Zeit ging man davon aus, dass RD nur den Komplex mTORC1 inhibieren, doch vor kurzem wurden in Leukämiezellen Hinweise dafür gefunden, dass unter längerfristiger Einwirkung von Everolimus und Temsirolimus auch der mTORC2-Komplex bzw. dessen Bildung gehemmt wird [11].

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Abb. 1: Vereinfachtes Schema des mTOR-Signalweges.

Molekulare Pathophysiologie

Bei vielen malignen Tumoren und Erkrankungen, die mit einem erhöhten Krebsfolgerisiko verbunden sind, liegt aufgrund von Mutationen verschiedener Gene eine Fehlregulation und Hyperaktivität des mTOR-Signalweges vor [12, 13]. Diese Erkenntnisse lieferten einen neuen Ansatzpunkt für die Behandlung bestimmter Krebserkrankungen mit mTOR-Hemmern. Zu den Tumorentitäten, die auf diese neue Wirkstoffklasse besonders gut ansprechen, gehört auch das NZK (Hypernephrom). Bei diesem Tumor liegen im Gewebe trotz hoher Vaskularisierung oft hypoxische Bedingungen vor. Angesichts der Tatsache, dass bei Patienten mit NZK in den meisten Fällen das Tumorsuppressorgen VHL (von Hippel-Lindau) – ein wichtiger Regulator der Zellantwort auf Hypoxie – durch hereditäre oder spontane Mutation inaktiviert ist, scheint eine kompensatorische Hyperaktivierung der Angiogenese bei diesem Tumor von besonderer Bedeutung zu sein [14]. Die zelluläre Signalübertragung unter Sauerstoffmangelbedingungen erfolgt durch eine Gruppe sogenannter Hypoxie-induzierbarer Faktoren (HIF). HIF-1α wandert in den Zellkern, bindet dort an HIF-b und einen Transkriptionskoaktivator und schaltet die Genexpression für verschiedene Wachstumsfaktoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor), PDGF-b (platelet-derived growth factor b) und TGFα (transforming growth factor α) an. In normalen Zellen ist diese Aktivierung zeitlich begrenzt, bei hypoxischen NZK mit Ausfall von VHL werden die HIF konstitutiv exprimiert. Die von den Tumorzellen vermehrt gebildeten Wachstumsfaktoren stimulieren wiederum in den umgebenden Endothelzellen die Expression von Genen für Angiogenese und Zellproliferation [15]. Die mTOR-Hemmung bewirkt also nicht nur eine Proliferationshemmung der Tumorzellen selbst, sondern unterbindet auch die Neubildung von Gefäßen zur Sauerstoffversorgung von Primärtumor und Metastasen.

Epidemiologie sowie lokale und systemische Therapieoptionen des NZK

Das NZK macht 85% aller bösartigen Neubildungen der Niere im Erwachsenenalter aus. Die allermeisten NZK (80-90%) haben eine klarzellige Histologie. Für 2010 wurde die Zahl der Neuerkrankungen an Nierenkrebs in Deutschland auf 10.750 Männer und 6.650 Frauen geschätzt. Die Inzidenz steigt mit dem Alter an und erreicht in der Altersgruppe der 75- bis 79-Jährigen ihr Maximum. Die 5-Jahres-Überlebensrate auf der Datenbasis der deutschen Landestumorregister liegt aktuell zwischen 65% und 75% [16].

Die vollständige Resektion ist bei NZK die primäre und einzig kurative Therapieoption. So hat die relativ gute Gesamtprognose ihre Ursache darin, dass NZK zumeist in einem Stadium diagnostiziert werden, wenn der Tumor noch auf die Niere und das unmittelbar angrenzende Gewebe begrenzt ist und einer kurativen Resektion (bevorzugt partielle, ggf. radikale Nephrektomie) zugänglich ist. Aber selbst im Stadium III, wenn bereits die regionalen Lymphknoten und/oder Blutgefäße infiltriert sind, lässt sich durch eine radikale Nephrektomie bei einer beträchtlichen Zahl von Patienten noch ein Langzeitüberleben erzielen [17]. 25-30% der NZK sind bereits bei Diagnosestellung metastasiert [18]. In diesem Stadium ist die Prognose in der Regel schlecht, wenngleich bei geeigneten Patienten der Versuch lohnt, mittels Metastasektomie und/oder (zytoreduktiver) Nephrektomie sämtliche Tumormanifestationen zu entfernen oder doch zumindest die Tumorlast vor einer systemischen Therapie zu reduzieren [19]. Als weitere lokale Maßnahmen können eine Tumorembolisation oder externe Strahlentherapie hilfreich sein, um die durch den Primärtumor oder eine ektope Hormon- oder Zytokinbildung ausgelösten Symptome zu lindern.

Beim nicht resezierbaren fortgeschrittenen oder rezidivierten progredienten NZK kommen verschiedene systemische Therapien in Betracht. Sie können die Progression des Tumors für mehrere Monate aufhalten. Mit den mTOR-Hemmern ließ sich das Spektrum medikamentöser Behandlungsmöglichkeiten bei dieser Indikation deutlich erweitern. Noch vor einem Jahrzehnt stand für das fortgeschrittene NZK lediglich Interferon-α (IFN-α) und für die wenigen Patienten, die es vertrugen, hochdosiertes Interleukin-2 (IL-2) zur Verfügung. Heute befindet sich der behandelnde Arzt in der relativ komfortablen Situation, unter den kleinmolekularen Inhibitoren der VEGF (vascular endothelial growth factor)Rezeptor-Tyrosinkinase (TKI) Sunitinib, Sorafenib und Pazopanib, dem monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab (zugelassen in Kombination mit IFN-α2a) und den beiden mTOR-Hemmern Temsirolimus und Everolimus auswählen zu können. Eine zytotoxische Chemotherapie hat sich beim fortgeschrittenen NZK als weitgehend wirkungslos erwiesen.

Zulassungsstudie Everolimus

Everolimus (Afinitor®, Novartis Pharma) ist ein oral verabreichbarer mTOR-Hemmer. Die Wirksamkeit der Substanz beim metastasierten NZK wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie im Vergleich mit Plazebo geprüft [20, 21]. An der Studie teilnehmen konnten erwachsene Patienten mit einer klarzelligen Tumorhistologie, messbarer Erkrankung nach den Kriterien von RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) und Progress während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit einem TKI (Sunitinib und/oder Sorafenib).

Auch eine Vorbehandlung mit Bevacizumab, Interleukin-2 oder Interferon-α war erlaubt. Weitere Einschlusskriterien waren ein Karnofsky Performance-Status (KPS) von mindestens 70 und adäquate Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion. Patienten, die bereits einen mTOR-Hemmer erhalten hatten oder solche mit unbehandelten ZNS-Metastasen waren nicht für die Studie zugelassen. Schließlich wurden 416 Patienten – stratifiziert nach der Zahl der TKI-Vorbehandlungen (1 vs. 2) und dem Prognose-Score des MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; gut vs. mittel vs. schlecht) – im Verhältnis 2:1 in die beiden Studienarme randomisiert. 277 Patienten erhielten Everolimus 10 mg einmal täglich und 139 Plazebo, jeweils in Verbindung mit Best Supportive Care (BSC). Die Studienbehandlung wurde bis zum Progress, inakzeptablen Nebenwirkungen, Tod oder Studienabbruch aus anderen Gründen fortgesetzt. Bei dokumentierter Tumorprogression konnte die Verblindung aufgehoben und Plazebopatienten mit Everolimus offen weiter behandelt werden (Crossover). Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß unabhängiger zentraler Begutachtung. Sekundäre Endpunkte waren Anwendungssicherheit, objektive Tumoransprechrate, Gesamtüberleben (OS), behandlungsbedingte Symptome und Lebensqualität.

Die Patientenmerkmale waren in den beiden Studienarmen ähnlich verteilt. Die Patienten hatten mehrheitlich einen KPS von 90 oder 100, einen guten oder mittleren MSKCC-Prognosescore und waren zu 74% nur mit einem einzigen TKI vorbehandelt. Zwei Drittel der Patienten hatten zuvor eine Immuntherapie erhalten, und fast alle (97%) waren nephrektomiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug für Everolimus 141 Tage und für Plazebo 60 Tage. Bei 7% bzw. 1% der Patienten unter Everolimus und Plazebo wurde mindestens eine Dosisreduktion vorgenommen, bei 38% bzw. 11% der Patienten wurde die Behandlung zeitweise unterbrochen, zumeist wegen Nebenwirkungen. Viele unerwünschte Ereignisse wie Fatigue/Asthenie, Übelkeit/Erbrechen, Husten, Dyspnoe oder Anorexie kamen in beiden Armen gleich häufig vor. Für Everolimus typische, häufige Nebenwirkungen (alle Grade) waren u.a. Stomatitis (44%), Infektionen (37%), Diarrhoe (30%) und Exantheme (29%); schwere Ausprägungen dieser Nebenwirkungen waren allerdings selten (≤ 10%). Besondere Aufmerksamkeit erfordert eine nichtinfektiöse Pneumonitis, die in der Studie bei 14% der Patienten auftrat (Grad 3 bei 4%, kein Grad 4) und in 10 Fällen einen Abbruch der Behandlung erforderlich machte. An klinisch-chemischen Nebenwirkungen sind v.a. eine Hyperglykämie zu nennen, die sich unter Everolimus bei 57% der Patienten entwickelte (Grad 3 15%, Grad 4 < 1%). Für die gute Verträglichkeit von Everolimus sprach, dass die globale Lebensqualität (EORTC QLQ-C30) der Patienten im Verlauf nur minimal gegenüber der Plazebogruppe abfiel [22].

Bei den meisten Patienten wurde durch die Behandlung mit Everolimus die Tumorprogression gestoppt; 67% der Patienten erreichten eine Tumorstabilisierung (SD), 2% eine partielle Remission (PR). Insgesamt verlängerte Everolimus das mediane PFS signifikant von 1,9 Monaten unter Plazebo auf 4,9 Monate (Hazard-Ratio [HR] 0,33, 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,25-0,43; p<0,001). Die Wahrscheinlichkeit, 10 Monate nach Behandlungsbeginn noch progressionsfrei zu sein, betrug im Everolimus-Arm 25%. Everolimus trug auch zu einer Stabilisierung des Allgemeinzustandes bei; die Zeit bis zu einer Verschlechterung des KPS um 10% war signifikant länger als unter Plazebo (p=0,004). Da 76% der Plazebopatienten nach Tumorprogression auf Everolimus umgestellt wurden, war beim OS kein signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen nachzuweisen (median 14,8 Monate im Everolimus-Arm vs. 14,4 Monate im Plazebo-Arm).

Zulassungsstudie Temsirolimus

Temsirolimus (Torisel®, Pfizer Pharma) wird als intravenöse Infusion verabreicht. In der multizentrischen Phase-III-Studie Global ARCC (Advanced Renal Cell Carcinoma) wurde Temsirolimus beim histologisch gesicherten fortgeschrittenen (Stadium IV) oder rezidivierten NZK alleine oder in Kombination mit Interferon-α (IFN-α) mit einer IFN-α-Monotherapie verglichen [23]. Teilnahmeberechtigt für die Studie waren Patienten mit schlechter Prognose, die noch keine systemische Vorbehandlung erhalten hatten, deren Tumor nach RECIST-Kriterien messbar war und die einen KPS von mindestens 60 aufwiesen. Eine schlechte Prognose wurde definitionsgemäß angenommen, wenn mindestens 3 der folgenden 6 Risikofaktoren vorlagen: (1) LDH > 1,5x obere Normgrenze, (2) Hb unterhalb der Norm, (3) korrigierter Kalzium-Serumspiegel > 10 mg/dl (2,5 mmol/l), (4) Zeit von Erstdiagnose bis Randomisierung < 1 Jahr, (5) KPS ≤ 70, (6) Metastasen in mindestens zwei Organen. Weitere Einschlusskriterien waren eine adäquate Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, ein Cholesterinspiegel ≤ 350 mg/dl und ein Triglyzeridspiegel ≤ 400 mg/dl. Die Patienten wurden nach der geographischen Lage des Studienzentrums und der operativen Vorbehandlung (Nephrektomie ja vs. nein) stratifiziert und zu gleichen Teilen in die drei Studienarme randomisiert. Die Monotherapie im Temsirolimus-Arm bestand aus wöchentlichen 30-minütigen Infusionen von 25 mg in Verbindung mit einer Allergieprophylaxe (i.v. Diphenhydramin oder ein vergleichbarer H1-Blocker). Im Kombinationsarm betrug die wöchentliche Dosis von Temsirolimus 15 mg, dazu wurde dreimal wöchentlich subkutan IFN-α2a (Roferon®-A, Roche) in steigenden Dosen von 3 Mio. I.E. in Woche 1 und 6 Mio. I.E. in den darauf folgenden Wochen injiziert. Für die Interferon-Monotherapie wurde eine Dosissteigerung von 3x 3 Mio. I.E. in Woche 1 auf 3x 9 Mio. I.E. in Woche 2 und 3x 18 Mio. I.E. ab Woche 3 angestrebt, sofern diese Dosen toleriert wurden. Primärer Studienendpunkt war OS, sekundäre Endpunkte waren PFS, objektive Ansprechrate und klinische Benefitrate (SD ≥ 24 Wochen oder objektive Remission).

Von den insgesamt 626 Studienteilnehmern wurden 209 der Monotherapie mit Temsirolimus, 207 der Monotherapie mit Interferon und 210 der Kombination beider Wirkstoffe zugeordnet. Die drei Gruppen waren in Bezug auf die wichtigsten Ausgangsmerkmale ausgewogen. Jeweils 80% der Patienten hatten eine klarzellige Histologie, einen KPS von 60 oder 70 und zwei oder mehr von Metastasen befallene Organe; zwei Drittel waren einer Nephrektomie unterzogen worden. Wurde der MSKCC-Risikoscore auf dieses Patientenkollektiv angewandt, hatten 74% eine schlechte und 26% eine mittlere Prognose.

Die Auswertung zeigte, dass das mediane OS im Temsirolimus-Arm signifikant länger war als im Interferon-Arm (10,9 vs. 7,3 Monate; HR=0,73 [95%-KI 0,58-0,92], p=0,008). Dagegen war die Kombinationstherapie nicht mit einem signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Interferon alleine verbunden (medianes OS 8,4 Monate, HR=0,96 [95%-KI 0,76-1,20], p=0,70); dies mag an der deutlich höheren Toxizität der Kombination und den damit verbundenen häufigen Therapieverzögerungen und Dosisreduktionen gelegen haben. Das mediane PFS betrug mit Interferon, Temsirolimus und der Kombination 1,9, 3,8 und 3,7 Monate, die objektive Ansprechrate 4,8%, 8,6% und 8,1% und die klinische Benefitrate 15,5%, 32,1% und 28,1%.

Welcher zielgerichtete Wirkstoff bei welcher Indikation?

Trotz der Wirksamkeitsnachweise für Everolimus, Temsirolimus und die verschiedenen VEGF-Inhibitoren beim fortgeschrittenen NZK besteht heute eine gewisse Unsicherheit, die für die jeweilige klinische Situation am besten geeignete Therapie zu finden. Denn zuverlässige molekulare Prädiktoren zur Abschätzung der individuellen Effektivität oder Toxizität der verschiedenen Wirkstoffklassen konnten bislang nicht identifiziert werden [24], und angesichts fehlender direkter Vergleichsstudien zwischen den verfügbaren Substanzen können nur indirekte Schlussfolgerungen bezüglich einer Priorisierung bestimmter medikamentöser Therapieoptionen gezogen werden. Einen wichtigen Anhaltspunkt bieten die zugelassenen Indikationen für die einzelnen Substanzen, die auf den Patienten-Einschlusskriterien in den jeweiligen Zulassungsstudien basieren (Tab. 1) und die auch in den Therapieempfehlungen internationaler Fachgesellschaften reflektiert werden. Tab. 2 zeigt die aktuellen Empfehlungen der European Association of Urology (EAU) [25], die mit geringen Abweichungen auch von NCCN (National Comprehensive Cancer Network) [26], ESMO (European Society of Medical Oncology) [27] und EORTC-GU (European Organization for Research and Treatment of Cancer-Genitourinary) [28] vertreten werden.

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Tab. 1: Design und Patientenmerkmale der Phase-III-Zulassungsstudien für zielgerichtete Wirkstoffe beim fortgeschrittenen NZK. PFS=Progressionsfreies Überleben; OS=Gesamtüberleben.

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Tab. 2: Empfehlungen der European Association of Urology für die First- und Secondline-Therapie des metastasierten NZK [25].

Bei der Auswahl der Therapie ist nach den aktuellen Richtlinien die Tumorhistologie und die individuelle Pro-gnose zu berücksichtigen. Zur Prognoseeinschätzung wird zumeist der Risikoscore des MSKCC herangezogen [29]. Die Prognose eines Patienten ist demzufolge als ungünstig einzuschätzen, wenn mindestens 3 der folgenden 5 Kriterien vorliegen: (1) Karnofsky-Index < 80%, (2) LDH mehr als 1,5fach erhöht, (3) Albumin-korrigierter Kalzium-Serumspiegel > 10 mg/dl (2,5 mmol/l), (4) Hb-Wert erniedrigt und (5) Intervall zwischen Diagnosestellung und Beginn der systemischen Therapie < 1 Jahr. Für Patienten mit überwiegend klarzelliger Histologie und schlechter Prognose wird als Firstline-Therapie Temsirolimus empfohlen. Für Patienten mit besserer prognostischer Einschätzung (0-2 Kriterien des MSKCC-Scores) kommen als mögliche Alternativen Sunitinib, Bevacizumab + IFN-α oder Pazopanib in Betracht, nach den NCCN-Richtlinien für ausgewählte Patienten auch Sorafenib oder – bei sehr gutem Allgemeinzustand und normaler Organfunktion – hochdosiertes IL-2.

Für die Secondline-Therapie gilt heute Everolimus als Standard, wenn zuvor mit einem TKI oder Bevacizumab behandelt wurde. Nach Vorbehandlung mit einem Zytokin werden Sorafenib oder Pazopanib empfohlen. Für eine Anschlussbehandlung nach Firstline-Therapie mit Temsirolimus sollten die Patienten nach Möglichkeit in eine klinische Studie eingebracht werden.

Da Patienten mit nicht klarzelliger Histologie (meist papillärer oder chromophober Zelltyp) von fast allen größeren Studien ausgeschlossen wurden, ist die Evidenzlage für Empfehlungen bei diesen seltenen Tumoren äußerst dünn. Es ist deshalb auch hier bevorzugt eine Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie anzustreben. Lediglich für Temsirolimus wurde bei nicht klarzelliger Histologie eine Wirksamkeit in einer Phase-III-Studie nachgewiesen; in einer Subgruppenanalyse zur Zulassungsstudie ARCC war kein signifikanter Wirkungsunterschied zwischen klarzelliger und nicht klarzelliger Histologie nachweisbar [30]. Für die TKI Sunitinib und Sorafenib liegen Wirkungshinweise aus einem Expanded-Access-Programm und aus Phase-II-Studien vor [31].

Sequenzielle Therapie

Die randomisierte Phase-III-Studie RECORD-1 hat gezeigt, dass viele Patienten nach Versagen der Firstline-Therapie mit Sunitinib oder Sorafenib einen klinischen Nutzen aus der Secondline-Therapie mit Everolimus ziehen. Die Sequenz TKI → Everolimus ist daher die aktuelle Standardtherapie für Patienten mit fortgeschrittenem NZK und eher günstiger Prognose. Zwar liegen diverse Fallberichte und Ergebnisse retrospektiver Studien vor, wonach auch eine sequenzielle Therapie mit zwei TKI wirksam sein kann, doch v.a. bei TKI-Resistenz scheint der Wechsel des Wirkmechanismus nach der Firstline-TKI-Therapie die besseren Ergebnisse zu bringen [32]. In der Studie RECORD-1 war zudem Everolimus wirksamer, wenn es nach einem einzigen anstatt nach zwei TKI eingesetzt wurde [33]. Weiterhin ist es eine beim fortgeschrittenen NZK häufig gemachte klinische Erfahrung, dass die Secondline-Therapie mit Everolimus die Erfolgschancen einer erneuten TKI-Behandlung als Drittlinientherapie erhöht, möglicherweise als Folge einer Resensibilisierung des Tumors für TKI [34, 35, 36]. Auch lässt sich durch die zwischenzeitliche Therapie mit einem mTOR-Hemmer eine mögliche Kumulation der für TKI typischen Nebenwirkungen wie Hypertonie, Hand-Fuß-Syndrom, Fatigue, Kardiotoxizität usw. vermeiden. Nach wie vor bleibt aber die optimale Abfolge der Wirkstoffe bei einer sequenziellen Therapie unklar, und die Ergebnisse laufender randomisierter Studien werden mit Spannung erwartet.

Nebenwirkungen der mTOR-Hemmer

Everolimus und Temsirolimus haben offenbar ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum, wobei die Studie RECORD-1 aufgrund der Vergleichsmöglichkeit mit Plazebo einen genaueren Eindruck von der wirkstoffspezifischen Toxizität der mTOR-Hemmer in dieser hochmorbiden Patientenpopulation vermittelt. Mit mindestens doppelt so hoher Inzidenz wie in der Plazebogruppe traten unter Behandlung mit Everolimus Stomatitis (alle Grade 44% vs. 8%), Infektionen (37% vs. 18%), Diarrhoe (30% vs. 7%), Exantheme (29% vs. 7%), periphere Ödeme (25% vs. 8%), Fieber (20% vs. 9%), Kopfschmerzen (19% vs. 9%), Nasenbluten (18% vs. 0%), Pruritus (14% vs. 7%), Pneumonitis (14% vs. 0%), Hauttrockenheit (13% vs. 5%) und Dysgeusie (10% vs. 2%) auf. Allerdings waren schwere Ausprägungen dieser Nebenwirkungen (Grad 3/4) eher die Ausnahme; noch am häufigsten traten schwere Infektionen (10%), Stomatitis (5%) und Pneumonitis (4%) auf. Von den Laborwertveränderungen sind besonders Anstiege von Cholesterin (alle Grade 77% vs. 35% in der Plazebogruppe, Grad 3 4% vs. 0%), Triglyzeriden (alle Grade 73% vs. 34%, Grad 3 < 1% vs. 0%), Glukose (alle Grade 57% vs. 25%, Grad 3/4 16% vs. 1%) und Kreatinin (alle Grade 50% vs. 34%, Grad 3 1% vs. 0%) sowie eine Hypophosphatämie erwähnenswert. Hämoglobin und Lymphozyten fallen ebenfalls häufig ab, in geringerem Maße Thrombozyten und Neutrophile. Vor und während der Behandlung mit mTOR-Hemmern sind deshalb regelmäßige Kontrollen von Nierenfunktion (Serumkreatinin und/oder Blut-Harnstoff-Stickstoff), Lipidwerten, Blutglukose und Differenzialblutbild erforderlich.

Die Nebenwirkungen lassen sich in aller Regel durch Dosisanpassungen und gezielte vorbeugende und therapeutische Maßnahmen gut beherrschen. Wichtig ist eine gründliche Aufklärung der Patienten schon vor Behandlungsbeginn, um mögliche Nebenwirkungen (z.B. eine Stomatitis) schon im Ansatz erkennen und behandeln zu können. Besondere Aufmerksamkeit muss der Infektionsprophylaxe gelten, da aufgrund der immunsuppressiven Wirkung der mTOR-Hemmer unter der Behandlung eine erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen besteht und latente Infektionen (z.B. Hepatitis B) reaktiviert werden können (Fachinformation Afinitor®). Bei der nichtinfektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen klassentypischen, wahrscheinlich immunologisch bedingten Nebeneffekt der mTOR-Hemmer. Die Pneumonitis kann asymptomatisch verlaufen oder mit unspezifischen Beschwerden und Befunden wie Husten, Atemnot, Hypoxie und Pleuraerguss einhergehen, manchmal auch mit Fieber. Im Röntgenbild zeigen sich v.a. in den Basallappen eine milchglasartige Trübung und herdförmige Verdichtungen. In RECORD-1 traten die radiologischen Veränderungen in der Regel nach 2- bis 6-monatiger Therapie mit Everolimus auf; nach Dosisreduktion oder Absetzen des mTOR-Hemmers bildeten sich die Veränderungen bei 11 von 18 Patienten mit Grad 2 und 6/10 Patienten mit Grad 3 vollständig zurück. Zu beachten ist, dass eine Behandlung der Pneumonitis mit Glukokortikoiden erst nach sorgfältigem Ausschluss einer Infektion – ggf. mit Sputumkultur und bronchioalveolärer Lavage – begonnen werden darf.

Weiterentwicklung der mTOR-Hemmer beim NZK

Inzwischen sind zahlreiche weitere Studien mit Everolimus und Temsirolimus beim fortgeschrittenen NZK geplant, angelaufen und teilweise bereits abgeschlossen. Nachdem sich die Kombination von Everolimus und Bevacizumab in einer offenen Phase-II-Studie als wirksam und relativ gut verträglich erwies [37], wird dieses Regime zur Zeit in der randomisierten Phase-II-Studie RECORD-2 mit Bevacizumab + IFN-α verglichen. Dagegen erwies sich die Kombination Bevacizumab + Temsirolimus im Vergleich mit Bevacizumab/IFN-α als zu toxisch, um sich für weitere Studien zu empfehlen [38]. In der randomisierten Phase-II-Studie RECORD-3 wird die sequenzielle Therapie mit Everolimus als Firstline- und Sunitinib als Secondline-Therapie mit der umgekehrten Reihenfolge verglichen. In weiteren Phase-II-Studien wird Everolimus als Monotherapie oder in Kombination mit Sunitinib beim fortgeschrittenen nicht klarzelligen bzw. papillären NZK geprüft und Temsirolimus bei Patienten mit klarzelligem NZK und schlechter Prognose mit Pazopanib verglichen. Diese hohe Studienaktivität, die hier nur angerissen werden kann, lässt hoffen, dass sich die Zahl der verfügbaren evidenzgesicherten Therapieoptionen beim NZK innerhalb der nächsten Jahre noch deutlich erhöhen wird.

Neue Indikationen für mTOR-Hemmer

Da der mTOR-Signalweg nicht nur beim NZK überaktiviert ist, zeichnen sich auch bei vielen anderen onkologischen Erkrankungen interessante therapeutische Perspektiven für mTOR-Hemmer ab. So wurde Everolimus nach überzeugenden Behandlungsergebnissen in den Studien RADIANT-1 [39] und RADIANT-3 [40] vor kurzem für die Behandlung pankreatischer neuroendokriner Tumoren (pNET) zugelassen. Eine weitere neue Indikation für Everolimus ist das subependymale Riesenzellastrozytom bei tuberöser Sklerose [41]. Temsirolimus hat mittlerweile die Zulassung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Mantelzell-Lymphom erhalten [42]. Darüber hinaus deuten erste Ergebnisse aus Phase-I/II-Studien auf eine Wirksamkeit von mTOR-Hemmern beim Bronchialkarzinom, bei ZNS-Tumoren, Sarkomen, gynäkologischen, urogenitalen und gastrointestinalen Tumoren hin [43]. Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse der Phase-III-Studie BOLERO-2 haben eindrucksvoll das Potential von Everolimus plus Exemestan beim Mammakarzinom dargelegt. Everolimus verlängerte das progressionsfreie Überleben von 3,2 auf 7,4 Monate im Vergleich zu Exemestan bei postmenopausalen Frauen mit ER+HER2- metastasiertem Brustkrebs, die einen Progress unter vorangegangener endokriner Therapie aufwiesen [46, 47].

Fazit für die Praxis

– mTOR-Inhibitoren setzen zielgerichtet an einem essenziellen Signalweg für Zellproliferation und Angiogenese an. Sie sind aufgrund ihrer guten Wirkungs-/Nebenwirkungs-Relation zu unverzichtbaren Therapieoptionen beim fortgeschrittenen NZK geworden.
– Nach den aktuellen Richtlinien wird Temsirolimus für die Firstline-Therapie von Patienten mit schlechter Prognose empfohlen, Everolimus für die Secondline-Therapie nach Vorbehandlung mit Bevacizumab oder einem VEGF-TKI.
– Bei den meisten Patienten kann die Tumorprogression für mehrere Monate gestoppt werden.
– Die Nebenwirkungen der mTOR-Inhibitoren sind selten schwer und bei regelmäßigen Kontrolluntersuchungen und rascher Intervention meist gut beherrschbar.
– Besondere Aufmerksamkeit bedarf die Infektionsprophylaxe und die Erkennung einer nichtinfektiösen Pneumonitis.

4 Prof. Dr. med. Günter Schlimok

Zentralklinikum Augsburg
Stenglinstraße 2
86150 Augsburg

Tel.: 0821/400-2353
Fax: 0821/400-3344

E-Mail: schlimok@klinikum-augsburg.de


Abstract

J. Pitako, G. Schlimok, Klinikum Augsburg.

The mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway controls cell proliferation and angiogenesis and is dysregulated in many cancer types and conditions associated with an increased malignancy risk. Thus, mTOR has recently become a major therapeutic target. To date, two mTOR inhibitors, temsirolimus and everolimus, have been approved for the treatment of advanced renal cell cancer (RCC). Based on international guidelines, temsirolimus is recommended for the first-line systemic treatment in patients with advanced RCC and poor prognosis according to the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) risk score, and everolimus is considered the standard second-line treatment after failure of a vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor tyrosine kinase inhibitor. The adverse effects of mTOR inhibitors are usually mild to moderate and well manageable, including stomatitis, rash, diarrhea, pneumonitis and metabolic abnormalities such as hyperglycemia, hyperlipidemia and hypophosphatemia. Due to their promising activity and safety, mTOR inhibitors are currently studied in a variety of other solid tumors and hematologic malignancies.

Keywords: mTOR, rapamycin, temsirolimus, everolimus, renal cell cancer


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