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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. Oktober 2012

mCRC: Weiterbehandlung mit Bevacizumab bringt klaren Vorteil

Interview mit Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg.

Nach den Ergebnissen einer randomisierten Phase-III-Intergroup-Studie (TML-Studie) profitieren Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC), die innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung einer Therapie mit Bevacizumab und Chemotherapie einen Progress entwickelten, von der Fortführung einer Bevacizumab-kombinierten Chemotherapie. In dieser Studie erhielten 820 Patienten nach erster Progression unter einer Bevacizumab-haltigen Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) und einer (erlaubten) Bevacizumab-Behandlungsunterbrechung von weniger als 3 Monaten randomisiert eine Zweitlinien-Kombinationschemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Patienten, die in der Erstlinie FOLFOX erhalten hatten, bekamen FOLFIRI, Patienten, die zuvor mit FOLFIRI behandelt worden waren, wurden auf FOLFOX umgestellt. Die fortgesetzte Behandlung mit Bevacizumab (2,5 mg/kg/Woche) führte im Vergleich zur alleinigen Weiterbehandlung mit einer Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (11,2 vs. 9,8 Monate; HR=0,81; p=0,0062) und des progressionsfreien Überlebens (5,7 vs. 4,1 Monate; HR=0,68; p<0,0001).

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JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Arnold, kann man bei diesem Studienkonzept schon von einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab sprechen, ist es ein „treatment beyond progression“ oder eine Zweitlinientherapie?

Arnold: Beides! Die TML-Studie ist eine klare Zweitlinientherapie-Studie, da wir die Patienten zu einem Zeitpunkt randomisiert haben, als sie auf die Erstlinientherapie progredient waren. Allerdings liegt dieser Zeitpunkt sehr nah an der Erstlinientherapie, und da wir in der Erstlinientherapie die Behandlung klar definiert und nur ein bestimmtes Aussetzungsintervall erlaubt haben, ist es auch eine „treatment beyond progression“-Studie.

JOURNAL ONKOLOGIE: Beim Nierenzellkarzinom wird die Weiterbehandlung mit VEGF(R)-Inhibitoren nach Progress empfohlen, da nach Absetzen die Krankheitsverschlechterung noch schneller verläuft. Würde das auch beim mCRC Sinn machen?

Arnold: Das Nierenzellkarzinom ist sehr stark von der VEGF-Regelung abhängig. Bei epithelialen Tumoren wie dem Kolonkarzinom wirkt die VEGF-Inhibition in Kombination mit einer Chemotherapie für eine gewisse Zeit, die anti-VEGF-gerichtete Monotherapie wirkt im Gegensatz zum Nierenzellkarzinom jedoch nicht – oder zumindest klinisch nicht relevant.

Die Fragestellung der TML-Studie war, ob eine Prolongation der gegen VEGF-gerichteten Therapie in Kombination mit Chemotherapie sinnvoll ist oder nicht. Da eine Angiogeneseinhibition, die auf gesunde Epithelzellen zielt, ein völlig anderes Wirkprinzip ist als eine zytotoxische Chemotherapie, die auf Tumorzellen zielt, ist es sehr unwahrscheinlich, dass beide Wirkprinzipien bei Progress gewissermaßen gleichzeitig versagen. Es wird also Patienten geben, bei denen die Angiogeneseinhibition noch ein wirksames Therapieprinzip ist, während die Erstlinien-Chemotherapie „versagt“ – und andererseits wird es auch Patienten geben, bei denen die Anti-Angiogenese versagt hat, und bei denen die Chemotherapie noch über den Progress hinaus gegeben werden sollte. Deshalb haben wir uns überlegt, dass bei einem Teil der progredienten Patienten die Kombinationstherapie mit fortgeführter VEGF-Inhibition in der Summe eine höhere Wirksamkeit haben sollte, und das hat die Studie auch gezeigt.

JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es Hinweise auf einen Rebound-Effekt, wenn man Bevacizumab im Progress absetzt?

Arnold: Man könnte natürlich vermuten, dass die Patienten, bei denen Bevacizumab weiter gegeben wurde, gar nicht wirklich „besser“ laufen, sondern nur gleich oder „weniger schlecht“, und dass die andere Gruppe, bei der es abgesetzt wurde, schlechtere Ergebnisse erzielt. Das kann aus der Studie nicht beantwortet werden. Es gibt jedoch eine große Analyse, die von Davis Miles in JCO (Vol 29, No. 1; 2011) publiziert worden ist, von Patienten, bei denen Bevacizumab in Phase-III-Studien bei verschiedensten Tumorentitäten vor dem Progress unterbrochen werden musste, und die mit denjenigen verglichen wurden, bei denen es weiter bis zur Progression verabreicht werden konnte. In dieser Studie mit sehr großer Patientenzahl hat sich kein klinischer Effekt für einen Rebound gezeigt.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie viele Responder gab es, und waren Subgruppen zu beobachten, die besonders von der Kombination in der Zweitlinie profitiert haben?

Arnold: Die Ansprechraten waren für uns alle überraschend sehr gering, doch hohe Ansprechraten sind in der Zweitline auch zumeist nicht notwendig. Wir haben gesehen, dass mehr Patienten eine längere Krankheitsstabilisierung hatten und mehr Patienten länger progressionsfrei und insgesamt länger gelebt haben. Wir können aber aus den Studienergebnissen nicht sagen, welche Patienten einen besonders großen Nutzen gehabt hätten. Keine der prädefinierten Selektionsmerkmale, die wir für wichtig gehalten hatten, wie u.a. die Dauer bis zur Progression in der Erstlinientherapie, wie lange die Bevacizumab-Gabe unterbrochen worden ist, oder die Art der Chemotherapie, haben einen eindeutigen Hinweis darauf geliefert, dass irgendeine Subgruppe einen besonders großen oder keinen Nutzen gehabt hätte. Alle Patienten haben fast in gleichem Umfang profitiert.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie bewerten Sie den klinischen Vorteil der Zweitlinientherapie mit Bevacizumab und Chemotherapie bei einem progressionsfreien Überlebensvorteil von 1,6 Monaten und einem Gesamtüberlebensvorteil von 1,4 Monaten?

Arnold: Die Frage nach der Höhe des absoluten Nutzens können wir beim Kolonkarzinom – und fast allen epithelialen Tumoren – immer stellen und werden immer zur Antwort kommen, dass wir beim Darmkrebs ganz selten einen Therapiedurchbruch haben werden, der sozusagen die „Biologie“ der Krankheit komplett ändert, und so völlig andere Überlebensdaten zustande kommen. Wir konnten hier im Median eine Überlebensverbesserung von 1,4 Monaten – oder um 24% – erzielen, dies im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie in der Zweitlinie. Das ist im Rahmen dessen, was wir immer in Zweitlinientherapien als Vorteil sehen. Der Unterschied dazu ist, dass wir in der TML-Studie keine neue Substanz einsetzen, sondern eine Kombination, die in der Erstlinie gut vertragen wurde, und die hier im Median 4 Monate weiter verabreicht wurde.

Die Antwort fällt somit ganz klar aus: Es ist kein Quantensprung, aber die Weiterbehandlung mit der Kombination Bevacizumab/Chemotherapie bringt 1,4 Monate längeres Überleben ohne zusätzliche Toxizitäten. Ich denke, das ist ein relevanter Unterschied. Außerdem muss man noch berücksichtigen, dass ja alle anderen Therapieoptionen noch erhalten bleiben. Auch EGF-Rezeptor-Therapien können noch genauso folgen wie weitere Chemotherapien und weitere experimentelle Therapien.

Die gute Verträglichkeit ist nicht überraschend, da Patienten in die Studie aufgenommen wurden, die einen guten Nutzen von der Kombination in der Erstlinie hatten und die mindestens 3 Monate Bevacizumab in der Erstlinie erhalten hatten. Darunter waren sicher keine Patienten, die mit größeren Toxizitäten Probleme gehabt hätten.

Vielen Dank für das Gespräch!

as

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