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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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09. September 2016

mCRC: Ansprechen auf Immuntherapie durch Kombination mit MEK-Inhibitor gesteigert

Eine Phase-I-Studie konnte zeigen, dass die Kombination einer Anti-PD-L1-Immuntherapie mit einem MAP-Kinase(MEK)-Inhibitor bei Patienten mit Mikrosatelliten-stabilem kolorektalen Karzinom (MSS mCRC) ein partielles Ansprechen erreicht.
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Bisher zeigte die Immuntherapie nur bei den etwa 5% der kolorektalen Tumoren mit einem hohem Level an Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) Wirkung, so die Studienautorin Dr. Johanna Bendell, Nashville (1). Da MSI-H mCRCs eine höhere Anzahl an Mutationen aufweisen, sprechen sie auf eine Immuntherapie mit PD-L1/PD-1-Inhibitoren besser an.

Die Mehrzahl der Patienten mit mCRC – rund 95% – hat eine Mikrosatelliten-stabile Erkrankung und sprach bisher fast nicht auf die Immuntherapie an. Obwohl auch die MEK-Hemmung nur minimale Aktivität bei mCRC gezeigt hat, weisen präklinische Modelle auf eine intratumorale T-Zell-Akkumulation durch MEK-Hemmung und in Kombination mit Anti-PD-L1 auf eine dauerhafte Tumorregression hin.

In dieser Phase-Ib-Studie wurden 23 vorbehandelte mCRC-Patienten (22 mit mutiertem KRAS und 1 KRAS-WT) mit steigenden Dosen des MEK-Inhibitors Cobimetinib (20 mg, 40 mg und 60 mg täglich, 21 Tage „on“, 7 Tage „off“) und 800 mg des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab i.v. (alle 2 Wochen) behandelt. In der Dosisexpansionsphase wurden 60 mg Cobimetinib und 800 mg Atezolizumab gegeben. Das mediane Follow-up betrug 3,78 Monate. Eine Abnahme der Tumorgröße von mindestens 30% wurde bei 4 Patienten (17%) beobachtet. 5 Patienten (22%) erreichten eine stabile Erkrankung (SD). Die Dauer des Ansprechens betrug 4,0-7,7 Monate und dauerte bei 3 von 4 Patienten zum Zeitpunkt der Datenauswertung noch an.

Die Baseline-PD-L1-Expression beeinflusste das Therapieansprechen nicht. 3 der Patienten mit partiellem Ansprechen wiesen eine Mikrosatelliten-Stabilität oder eine niedrige MSI auf (keine MSI-H-Patienten). Zudem deuten Biomarker-Daten darauf hin, dass die Kombinationstherapie die Immunantwort verbessert. Nebenwirkungen vom Grad 3 traten bei 8 Patienten (35%) auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade waren Hautausschlag, Durchfall und Fatigue.

Eine randomisierte Phase-III-Studie wurde gestartet, um die Kombinationstherapie bei Patienten mit refraktärem mCRC zu untersuchen.
übers. v. ma
Literatur:
(1) Bendell J et al. Ann Oncol 27 (Supplement 2) 2016, LBA-01.
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