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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2016

Zulassung von Pembrolizumab in der Zweitlinientherapie des NSCLC

Etwa 85% aller Lungenkrebspatienten weisen keine onkogenen Alterationen auf, die zielgerichtet therapiert werden könnten. Sie sind Kandidaten für eine Chemotherapie, die allerdings toxisch und in ihrer Wirksamkeit begrenzt ist. Es besteht deshalb ein hoher Bedarf an neuen Konzepten. Vor Kurzem hat die Europäische Kommission dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda®) die Zulassung zur Behandlung des zuvor therapierten fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1-exprimierenden Tumoren erteilt. „Die Immunonkologie wird die Therapie des Lungenkarzinoms grundlegend verändern“, sagte Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf.
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Fachinformation
 

Pembrolizumab hat in klinischen Studien eine breite klinische Aktivität gezeigt. Erste Daten gibt es zu 11 Tumoren, informierte PD Dr. Uta Tschiesner, München. Ein Unterschied des Studienprogramms mit Pembrolizumab im Vergleich zu anderen Studien ist die Integration von Biomarkertests von Beginn an.
 
Die Zulassung von Pembrolizumab beim NSCLC basiert auf den Ergebnissen der KEYNOTE-010-Studie. Hierbei handelt es sich um eine große randomisierte Phase-II/III-Studie, die Pembrolizumab in 2 Dosierungen (2 mg/kg KG oder 10 mg/kg KG alle 3 Wochen) gegen Docetaxel (75 mg/m2 alle 3 Wochen) geprüft hat. Eingeschlossen waren 1.033 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit und ohne Plattenepithel-Histologie und positiver PD-L1-Tumorexpression, die nach einer Platin-haltigen Chemotherapie progredient waren. Eine positive PD-L1-Tumorexpression war definiert als ein Tumor-Proportion-Score (TPS) > 1%. Der TPS ist der prozentuale Anteil PD-L1-positiver Tumorzellen einer Gewebeprobe (basierend auf dem Test-Kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM von Dako).
 
Die Dosierung spielte keine Rolle für die Wirksamkeit, berichtete Reck. Mit beiden Dosierungen wurde bei Patienten mit positiver PD-L1-Expression eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) erzielt – um 29% mit 2 mg/kg KG (HR=0,71; p<0,001) und um 39% (HR=0,61; p<0,001) mit 10 mg/kg KG verglichen mit Docetaxel. Die empfohlene Dosis gemäß Fachinformation beträgt deshalb 2 mg/kg KG alle 3 Wochen.
 
Das mediane OS im gesamten Studienkollektiv betrug 10,4 bzw. 12,7 Monate unter Pembrolizumab verglichen mit 8,5 Monaten unter Docetaxel. Bei Patienten, deren Tumoren eine hohe PD-L1-Tumorexpression aufwiesen (TPS ³ 50%) verbesserte sich unter Pembrolizumab das OS in der Dosierung 2 mg/kg KG um 46% (HR=0,54; p<0,001) und in der Dosierung 10 mg/kg KG um 50% (HR=0,50; p<0,001) verglichen mit Docetaxel. Das mediane OS betrug unter Pembrolizumab (2 mg/kg KG bzw. 10 mg/kg KG) 14,9 Monate bzw. 17,3 Monate im Vergleich zu 8,2 Monaten unter Docetaxel.
 
Die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch Pembrolizumab im Vergleich zu Docetaxel war nicht signifikant, wobei das mediane PFS kein idealer Kennwert zur Beurteilung der Wirksamkeit ist, bemerkte Reck, da der Effekt von Pembrolizumab langanhaltend ist und sich erst später zeigt.
 
Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10%) unter Pembrolizumab waren Müdigkeit/Erschöpfung (24%), Hautausschlag (19%), Pruritus (18%), Diarrhoe (12%), Übelkeit (11%) und Arthralgie (10%), mehrheitlich vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen.
 
Reck wies darauf hin, dass es mit der Immuntherapie unter den NSCLC-Patienten erstmals Langzeitüberlebende gibt mit einer 3-Jahres-Überlebensrate von 18%. „Das Kapitel der Zweitlinientherapie des NSCLC wird komplett neu geschrieben werden“, sagte Reck, „und dies wird sich auch in der S3-Leitlinie niederschlagen.“
 
Einheitliche Darstellung des PD-L1-Status
 

Der Pathologe Prof. Dr. Reinhard Büttner, Köln, wies auf das Problem der PD-L1-Bestimmungen mit unterschiedlichen Testsystemen und Antikörpern in den verschiedenen Studien hin (Tab. 1). In der Deutschen Harmonisierungsstudie für PD-L1 konnte inzwischen ein Proportion-Score („Cologne-Score“) entwickelt werden, mit dem sich der PD-L1-Status einheitlich darstellen lässt (2). Bei zertifizierten Pathologen ist die Reproduzierbarkeit sehr hoch, sagte Büttner. Eine Voraussetzung ist, dass PD-L1 mit validierten Tests durchgeführt wird.
 

Tab. 1: Unterschiedliche Testsysteme in verschiedenen Studien (A) und einheitlicher Proportion-Score (B) (mod. nach (2)).
Tab. 1: Unterschiedliche Testsysteme in verschiedenen Studien (A) und einheitlicher Proportion-Score (B) (mod. nach (2)).
as
Launch-Pressekonferenz „Immuntherapie mit Pembrolizumab – Die Therapieinnovation beim fortgeschrittenen NSCLC“, 19.09.2016, Frankfurt am Main; Veranstalter: MSD
Literatur:
1. Herbst RS et al. Lancet 2016; 387(10027): 1540-50.
2. Scheel AH et al. Mod Pathol 2016.
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