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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2016

Zukunft des malignen Melanoms: Immunonkologische Kombinationstherapien?

Beim diesjährigen Kongress der European Association of Dermato-Oncology (EADO) wurden im Rahmen eines Satellitensymposiums immunonkologische Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren des fortgeschrittenen malignen Melanoms kritisch diskutiert und hinterfragt. Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel, leitete die Debatte.
Die Phase-I-Studie KEYNOTE-001 (1) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit des anti-programmed cell death-1(PD-1)-Antikörpers Pembrolizumab und zeigte nach 2 und 3 Jahren ein Gesamtüberleben (OS) von 40% bei Erst- und Zweitlinien-Patienten, erklärte Hauschild. „Dies ist ein neuer Meilenstein. Die Dauer des Ansprechens ist die beste, die ich je gesehen habe. Nach 3 Jahren sprechen immer noch 57% der Responder auf die Therapie an, dies bedeutet, dass die Qualität der Therapie sehr hoch ist”, erläuterte Hauschild.

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-006 (2) war die erste klinische Studie, die eine Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms mit Checkpoint-Inhibitoren nicht mit konventioneller Chemotherapie verglich, sondern mit einer aktiven Substanz wie Ipilimumab, das zu diesem Zeitpunkt den Therapiestandard darstellte, so Hauschild. Das OS unter Pembrolizumab war mit 74,1% (Pembrolizumab alle 2 Wochen) bzw. 68,4% (Pembrolizumab alle 3 Wochen) signifikant besser als unter Ipilimumab mit 58,2%. „Dies zeigt eine klare Überlegenheit von Pembrolizumab gegenüber Ipilimumab und definiert den Therapiestandard neu”, sagte Hauschild.

In der KEYNOTE-029 expansion cohort study zeigte die Kombination von Pembrolizumab mit niedrig-dosiertem Ipilimumab eine Gesamtansprechrate (ORR) von 57% (3). „Obwohl dies kaum besser ist als unter Pembrolizumab-Monotherapie, muss nun getestet werden, ob die Kombinationstherapie mit Pembrolizumab zukünftig bedeutsam sein wird”, beschrieb Hauschild. Es sei ein sehr gutes Zeichen, dass das Ansprechen von 98% der Patienten zur Zeit des Daten-cut-offs noch anhielt.

Als sehr spannend und komplett neu bezeichnete Hauschild die internationale, randomisierte Phase-III-Studie KEYNOTE-252, die eine Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Epacadostat untersucht. Die KEYNOTE-022-Studie, eine Phase-I/II-Studie untersucht derzeit Pembrolizumab in Kombination mit Dabrafenib plus Trametinib.

Mit der Frage, ob Kombinations- die Monotherapien überwiegen, beschäftigte sich Prof. Dr. Sanjiv S. Argarwala, Pennsylvania, und kam zu dem Ergebnis, dass die Wahl der Therapie weiterhin auf individualisierten Entscheidungen auf Grundlage klinischer Parameter und dem Wunsch des Patienten basieren sollte. Gleichzeitig hofft Argarwala, „dass wir eines Tages Biomarker haben werden, die uns die Therapieentscheidung erleichtern”.

Ist eine gezielte Therapie die geeignetere Behandlungsentscheidung in der Erstlinie? „Diese Frage lässt sich nicht klar beantworten“, so Dr. Christian Blank, Amsterdam. „Wir haben eine Revolution in der Melanom-Therapie erlebt. Mittlerweile haben wir, zusätzlich zu Monotherapien, Kombinationen von zielgerichteten Therapien und Immun-Checkpoint-Inhibitoren“, erklärte Blank. Für die Patienten stünden sicherlich weiterhin die Fragen nach Heilung, Lebenserwartung und Lebensqualität im Vordergrund. Blank stellte zudem die Frage in den Raum, anhand welcher Parameter der behandelnde Arzt seine Therapieentscheidung treffen sollte. Bei Immuntherapien ist das Laktatdehydrogenase(LDH)-Level ein guter Marker. Bei Patienten mit normalem LDH sind sowohl die Monotherapie als auch eine Kombinationstherapie von Vorteil im Vergleich zu Patienten mit hohem LDH. Zudem ist LDH ein Marker für das Langzeitresultat von gezielten Therapien. Blank hatte gehofft, dass LDH helfen würde, die Therapieentscheidung für eine Immuntherapie oder eine gezielte Therapie zu erleichtern, doch derzeit gibt es keine klaren wissenschaftlichen Daten, die zeigen, dass das OS bei Patienten mit Immuntherapie besser ist als mit gezielten Therapien. Die PD-L1-Expression sollte im Moment nicht zur Behandlungsentscheidung herangezogen werden, erklärte Blank. Zudem spielt eine BRAF-Mutation wahrscheinlich keine große Rolle für das Outcome einer Checkpoint-Inhibition, „dies hängt wohl von einem anderem Marker ab“, sagte Blank. Die Tumorlast hingegen ist entscheidend für das Ansprechen auf eine Monotherapie mit PD-L1-Inhibitoren. Bei hoher Tumorlast sei die Ansprechrate nur etwa halb so hoch. Setzt die Therapie verzögert ein, dann sinkt die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens. Dies gilt sowohl für Pembrolizumab als auch für Ipilimumab.

„Ich denke, die Zukunft der Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms liegt in Kombinationsansätzen und Pembrolizumab ist hier auf einem guten Weg“, schloss Hauschild.
ma
Satellitensymposium „Great debates of immuno-oncology therapies in advanced melanoma“, 02.09.2016, Wien; Veranstalter: MSD
Literatur:
(1) Ribas A et al. JAMA 2016; 315(15):1600-9.
(2) Robert C et al. N Engl J Med 2015; 372:2521-32.
(3) Atkins MB et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3009).
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