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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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04. Juli 2014

ASCO GU - 30. Januar - 01. Februar 2014, San Francisco, USA

Zielgerichtete Therapien und Nephrektomie beim Nierenzellkarzinom

Nach der fast gleichzeitigen Einführung der zielgerichteten Therapien ist es um das Nierenzellkarzinom ruhiger geworden. Der 10-Jahresrückblick hob die Erfolge der Verbesserungen in Diagnose und Therapie hervor, aber immer noch fehlt es an prädiktiven Biomarkern und sicheren, effektiven Therapiekombinationen. Themen des diesjährigen ASCO GU waren die Rolle der reduktiven Nephrektomie sowie die Optimierung der Therapiesequenz mit den vorhandenen zielgerichteten Therapien.

Therapiesequenz beim metastasierten Nierenzellkarzinom

Immer noch aktuell und eine der derzeit wichtigsten Studien zum metastasierten Nierenzellkarzinom ist die SWITCH-Studie, die randomisiert head-to-head die Therapiesequenzen Sorafenib gefolgt von Sunitinib (SO-SU) versus Sunitinib gefolgt von Sorafenib (SU-SO) verglich (1). 365 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Der primäre Endpunkt, die Überlegenheit der Therapiesequenz SO-SU gegenüber SU-SO in Bezug auf das PFS, wurde nicht erreicht (HR=1,01). Das Gesamtüberleben (OS) war in beiden Studienarmen vergleichbar und mit über 30 Monaten unter den längsten Überlebensdaten, die bisher veröffentlicht wurden, betonte Maurice Stephan Michel, Mannheim. Im SO-SU-Arm erhielten Patienten häufiger eine Zweitlinientherapie. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Insgesamt traten in beiden Studienarmen klinisch relevante Nebenwirkungen häufiger unter Erst- als unter Zweitlinientherapie auf.

Nephrektomie bringt Therapievorteil, aber nicht für alle Patienten

In der Interferon-Ära zeigten zwei randomisierte Studien (SWOG 8949, EORTC 30947) den Benefit einer zytoreduktiven Nephrektomie im metastasierten Setting des Nierenzellkarzinoms. Eine Auswertung des International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) beschäftigte sich nun mit derselben Fragestellung zu Zeiten der zielgerichteten Therapien. Verglichen wurden Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC), die mit zielgerichteten Therapien behandelt worden waren und entweder eine zytoreduktive Nephrektomie erhalten hatten oder nicht (2).

2.569 von 3.245 mRCC-Patienten (79%) wurden nephrektomiert. 1.634 Patienten, die bereits vor Metastasierung nephrektomiert worden waren, wurden von der Analyse ausgeschlossen. Es verblieben 982 nephrektomierte Patienten, und 676 nicht-nephrektomierte Patienten in der Analyse. Mit 72% wurde die Mehrheit dieser Patienten in der Erstlinie mit Sunitinib behandelt, 15% erhielten Sorafenib, 5% Temsirolimus, 3% Bevacizumab und 3% Pazopanib. Insgesamt hatten die Patienten, die eine Nephrektomie erhielten - wie erwartet - eine günstigere Prognose. Das mediane OS betrug 20,6 Monate versus 9,5 Monate (p<0,0001). Auch nach Adjustierung auf die sechs prognostischen Faktoren der IMDC - KPS < 80%, Diagnose bis Behandlung < 1 Jahr, Anämie, Thrombozytose, Neutrophilie und Hyperkalzämie - betrug die Risikoreduktion 40% (HR=0,60; p<0,0001). In einer exploratorischen Analyse wurde das Überleben in Gruppen von Patienten, die über eine definierte Zeitspanne lebten, verglichen. Es zeigte sich, dass der Benefit der Nephrektomie bei Patienten mit besserer Prognose bzw. höherer Überlebenswahrscheinlichkeit größer war (s. Tab. 1).
 

Tab. 1: Zunehmender Benefit von zytoreduktiver Nephrektomie (CN) bei Patienten mit längerem Gesamtüberleben (OS) (mod. nach Heng et al., 2014 (2)).

KPS <80%, Diagnose bis Behandlung <1 Jahr, Anämie, Thrombozytose, Neutrophilie und Hyperkalzämie sind laut IMDC prognostisch ungünstige Faktoren beim mRCC. Patienten mit 1 bis 3 dieser Risikofaktoren hatten ein signifikant längeres OS bei Nephrektomie, wogegen dieser Effekt bei Vorhandensein von vier Risikofaktoren nicht mehr zu sehen war. Bei Patienten mit fünf Risikofaktoren sei eher ein negativer Effekt der Nephrektomie zu erwarten, deutete Daniel Yick Chin Heng, Calgary, die Studienergebnisse. Patienten mit 0 und 6 Faktoren konnten aufgrund kleiner Patientenzahlen in einzelnen Gruppen nicht ausgewertet werden.

Insgesamt zeigen diese retrospektiven Daten, dass die zytoreduktive Nephrektomie das Gesamtüberleben verlängern kann, aber nicht bei allen Patienten angewendet werden sollte. Patienten mit einer besseren Prognose in Bezug auf die geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit profitieren besser und Patienten mit vier oder mehr IMDC-Faktoren und geringer Lebenserwartung sollten nicht nephrektomiert werden. Die randomisierten Phase-III-Studien CARMENA und SURTIME evaluieren die Fragestellung der Nephrektomie prospektiv.

IMDC-Prognose-Modell für zielgerichtete Zweitlinientherapie


Das prognostische 6-Faktor-Modell der IMDC für die systemische Zweitlinientherapie wurde bisher nicht im Setting der sequentiellen zielgerichteten Therapien validiert. Die IMDC untersuchte daher ihr prognostisches Modell für Patienten mit mRCC, die eine zielgerichtete Zweitlinien-Therapie bei Progress nach zielgerichteter Erstlinientherapie erhielten (3). Zudem wurde das IMDC-Modell mit dem 3-Faktor-MSKCC-Modell verglichen.

Von Januar 2004 bis August 2013 wurden 1.021 Patienten rekrutiert. Der Endpunkt der Studie war das OS, gemessen ab dem Beginn der Zweitlinientherapie. 66,5% der Patienten hatten in der Erstlinie Sunitinib, 19,8% Sorafenib erhalten. In der Zweitlinie erhielten 29% der Patienten Sorafenib, je 22% Sunitinib bzw. Everolimus und 12% Temsirolimus. In einer univariaten Analyse korrelierten alle sechs IMDC-Risikofaktoren (KPS < 80%, Diagnose bis Behandlung < 1 Jahr, Anämie, Thrombozytose, Neutrophilie und Hyperkalzämie) hochsignifikant mit dem OS. In der multivariaten Analyse wurde dies für fünf der Faktoren bestätigt, eine Hyperkalzämie wurde zu selten beobachtet, um in dieser Analyse eine statistische Aussage zu treffen. Zur Zeit der Auswertung hatten 85% der Patienten die zielgerichtete Zweitlinientherapie abgebrochen und 36,1% der Patienten waren noch am Leben. Das mediane OS ab Zweitlinientherapie betrug 12,5 Monate. In Bezug auf die prognostischen Gruppen zeigte sich eine klare Trennung der Kaplan-Meier-Überlebenskurven. Das mediane Überleben betrug in der Gruppe mit guter Prognose (0 Risikofaktoren) 35,3 Monate, mit intermediärer Prognose (1-2 Risikofaktoren) 16,6 Monate und mit schlechter Prognose (≥ 3 Risikofaktoren) 5,4 Monate.

Der Vergleich mit dem MSKCC-Modell, welches die drei auch im IMDC-Modell integrierten Risikofaktoren KPS < 80, erhöhtes Serumkalzium und verminderter Hämoglobin-Wert verwendet, zeigte, dass die Genauigkeit der Prognosevorhersage verbessert werden kann, wenn die übrigen drei IMDC-Risikofaktoren hinzugenommen werden. Das 6-Faktor-Prognose-Modell der IMDC ist somit für die Zweitlinientherapie validiert und kann nun für die zielgerichtete Erst- und Zweitlinientherapie und im Setting des nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinoms angewendet werden.

Dr. Ine Schmale

10. Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU), San Francisco, 30. Januar - 1. Februar 2014

Literaturhinweise:
(1) Michel MS et al. ASCO GU 2014; Oral Abstract Session, Abstr. #393.
(2) Heng DYC et al. ASCO GU 2014; Oral Abstract Session, Abstr. #396.
(3) Ko JJ et al. ASCO GU 2014; Oral Abstract Session, Abstr. #398.

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