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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Dezember 2016

Zielgerichtete Therapie des Ovarialkarzinoms

K. Seck, Medicenter Kaufbeuren, B. Schmalfeldt, Zentrum für Operative Medizin, Klinik u. Poliklinik für Gynäkologie, Univ.-klinikum Hamburg-Eppendorf.

In der Therapie des Ovarialkarzinoms sind die chemotherapeutischen Substanzen seit Jahren etabliert und konnten keine wegweisende Änderung erfahren. Trotz Dosiseskalation, Dosisintensivierung, Hinzunahme einer dritten Substanz oder Erhaltungstherapie konnte keine signifikante Überlebensverbesserung erzielt werden, sodass auf den zielgerichteten Substanzen wie bei anderen Malignomen großes Augenmerk und Hoffnung liegt. Beim Ovarialkarzinom spielen drei Substanzklassen eine klinische Rolle, auf die im Weiteren genauer eingegangen wird: Angiogenese-Inhibitoren, poly ADP ribose polymerase(PARP)-Inhibitoren, deren Kombination und – bisher nur in Studien verfügbar – die Immuntherapie mit programmed death 1(PD-1/PD-L1)-Antikörpern (Checkpoint-Inhibitoren). Durch die – auf die Tumorzelle – zielgerichtete Therapie entstehen jedoch Herausforderungen für den behandelnden Gynäkoonkologen, da neue Nebenwirkungen auftreten können und für jede Substanz spezifische Besonderheiten bedacht werden müssen.
Antiangiogenese

Es stehen verschiedene Substanzen zur Verfügung, die die Neoangiogenese unterschiedlich interferieren (Abb. 1). Die klinisch bisher wichtigste Substanz ist Bevacizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF)-A, der die Bindung von Liganden, die Aktivierung des Rezeptors und die Signaltransduktion blockiert.
 
Abb. 1: Wirkweise der Angiogenese-Inhibition.
Abb. 1: Wirkweise der Angiogenese-Inhibition.



Bevacizumab in der Primärtherapie

Ab Stadium IIIB (nach der FIGO-Klassifikation von 1988) kann gemäß der S3-Leitlinie Bevacizumab, ein VEGF-Antikörper mit antiangiogener Wirksamkeit in der Dosierung von 15 mg/kg kombiniert werden und anschließend als Erhaltungstherapie über 15 Monate fortgesetzt werden (1). Die Zulassung im September 2011 durch die EMA beruhte auf 2 internationalen Phase-III-Studien, die erstmals einen Überlebensvorteil durch die Hinzunahme eines Angiogenese-Inhibitors zur Standardchemotherapie zeigen konnten:

Die amerikanische GOG-218-Studie verglich bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom die Standardchemotherapie aus 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel mit Hinzunahme von Bevacizumab in der Dosierung von 15 mg/kg zusätzlich und als Erhaltungstherapie über 15 Monate gegenüber Erhaltungstherapie mit Placebo. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war im Arm mit Bevacizumab während der Chemotherapie und als Erhaltungstherapie signifikant verlängert im Vergleich zum Standard: das PFS verlängerte sich von 10,3 Monaten auf 14,1 Monate (2).

Die europäische ICON-7-Studie hat in 2 Armen die Standardchemotherapie mit dem experimentellen Arm (Hinzunahme von Bevacizumab in der Dosierung von 7,5 mg/kg über 12 Monate als Erhaltungstherapie) verglichen. Insgesamt waren alle Stadien eingeschlossen und das Gesamtkollektiv war prognostisch deutlich günstiger als in der GOG-218-Studie. In dieser Studie konnte eine Verbesserung des PFS um 2,4 Monate gezeigt werden (3). Im Gesamtkollektiv gab es keinen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil. Betrachtet man jedoch die High-risk-Gruppe mit Tumorrest oder Stadium FIGO IV konnte ein deutlicher Vorteil nachgewiesen werden: eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 4,8 Monate durch die Zugabe von Bevacizumab zur Therapie (4). In einer aktuellen Subgruppenanalyse konnte für Patientinnen mit makroskopischer Tumorfreiheit ebenfalls eine Verlängerung des PFS durch die Therapie mit Bevacizumab gezeigt werden, sodass zusammenfassend alle Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom von der Therapie mit Bevacizumab hinsichtlich des PFS profitieren. Eine Nebenwirkung unter einer VEGF-gerichteten Therapie ist ein therapiepflichtiger Hypertonus in 20% der Fälle. Auch Epistaxis ist eine häufige Nebenwirkung. Ein Thromboserisiko ebenso wie gastrointestinale Perforationen treten in der Erstlinienbehandlung selten auf. Weiterhin sind Wundheilungsstörungen unter Bevacizumab zu beachten. Kontraindikation ist eine frische Lungenembolie. Anamnestische Thrombosen und Lungenembolien bedürfen einer zusätzlichen Antikoagulation unter der Therapie mit Bevacizumab.

In einer Nachfolgestudie, der AGO OVAR 17 wird der Effekt einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab über 15 Monate versus 30 Monate im Hinblick auf das PFS untersucht. Die Rekrutierung der Studie ist beendet, Ergebnisse sind für 2017 zu erwarten.


Bevacizumab im Rezidiv


Platinsensibles Rezidiv

Wurde in der Primärtherapie keine VEGF-gerichtete Therapie durchgeführt, sollte die Therapie aus Carboplatin/Gemcitabin und Bevacizumab bestehen. Die Zulassung erfolgte aufgrund der Ergebnisse der OCEANS-Studie, in der eine signifikante Verlängerung des medianen PFS um 4 Monate absolut durch die Hinzunahme von Bevacizumab zur Standardchemotherapie und als Erhaltungstherapie bis zum Progress gezeigt werden konnte (5). Aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils von Carboplatin und pegyliertem liposomalen Doxorubicin beim platinsensiblen Rezidiv wurde in der Studie AGO OVAR 2.21 diese Kombination unter Hinzunahme von Bevacizumab mit der Kombination aus Carboplatin, Gemcitabin und Bevacizumab verglichen. Diese Studie wird weiterhin die Fragen nach dem Effekt einer Reinduktion von Bevacizumab bzw. einer Therapie „beyond progression“ mit Bevacizumab beantworten, da ein Großteil der Patientinnen bereits einen Angiogenese-Inhibitor in der Erstlinienbehandlung erhalten hat.

Eine weitere Option ist der orale Angiogenese-Hemmer Cediranib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor der VEGF-Rezeptoren (VEGFR-1, -2, -3 und c-Kit) (Abb. 2).
 
Abb. 2: Wirkweise von Cediranib (mod. nach (17)).
Abb. 2: Wirkweise von Cediranib (mod. nach (17)).


Cediranib wurde in der ICON-6-Studie simultan zur Chemotherapie und als Erhaltungstherapie beim platinsensiblen Ovarialkarzinom getestet. In dieser Studie konnte erstmalig eine Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens durch die Therapie mit einem Angiogenese-Inhibitor nachgewiesen werden (6): das mediane PFS ließ sich von 8,7 auf 11 Monate (p<0,0001) verlängern, unter Inkaufnahme akzeptabler Nebenwirkungen.


Platinresistentes Rezidiv

Eine Option in der Behandlung des platinresistenten Rezidivs ist die Addition von Bevacizumab zur Monochemotherapie bei Patientinnen, die zuvor keine VEGF-gerichtete Therapie erhalten haben. In der AURELIA-Studie, einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde die Hinzunahme von Bevacizumab zur Standardchemotherapie (pegyliertes liposomales Doxorubicin, Paclitaxel oder Topotecan) untersucht. Eingeschlossen wurden Patientinnen mit platinresistentem Rezidiv mit oder ohne VEGF-Vorbehandlung und ohne Symptome für symptomatische Darmbeteiligung (7). Die Antikörpertherapie wurde nach Abschluss der Chemotherapie bis zum Progress als Erhaltungstherapie weitergeführt.

Das PFS war durch die Gabe von Bevacizumab mit 6,7 Monaten signifikant länger als unter Placebo (3,4 Monate). Die Ansprechrate war mit 30,9% gegenüber 12,6% ebenfalls höher. Zusätzlich verbesserte sich die Lebensqualität besonders im Hinblick auf krankheitsspezifische Symptome wie Fatigue, Bauchschmerz, Übelkeit und Erbrechen sowie Dyspnoe. Nebenwirkungen und das Nebenwirkungsprofil waren vergleichbar zu anderen Studien mit VEGF-gerichteter Therapie unter der Voraussetzung, dass Patientinnen mit dem Risiko einer gastrointestinalen Perforation nicht eingeschlossen wurden.


PARP-Inhibitoren

Allen Patientinnen mit high-grade serösem Karzinom und platinsensiblem Rezidiv sollte die humangenetische Beratung mit genetischer Testung angeboten werden, da seit Januar 2015 die Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib nach Ansprechen auf eine platinhaltige Rezidivchemotherapie bei Patientinnen mit einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation und einem high-grade serösen Ovarialkarzinom zugelassen ist.

In der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie (8) wurden Patientinnen mit serösem high-grade Karzinom nach Ansprechen auf eine platinhaltige Rezidivtherapie eingeschlossen und doppelblind in eine Erhaltungstherapie mit Olaparib vs. Placebo randomisiert. In der gesamten Studienpopulation konnte eine signifikante Verlängerung des PFS von 4,8 auf 8,4 Monate gezeigt werden. In der nachträglich durchgeführten Subgruppenanalyse konnte gezeigt werden, dass in diesem selektierten platinsensiblen Patientinnenkollektiv der Anteil an BRCA-Mutationsträgerinnen mit 51% hoch war und dass der Überlebensvorteil vor allem für diese Patientinnen relevant war: das PFS wurde durch die Erhaltungstherapie mit Olaparib von 4,8 Monaten unter Placebo auf 11,2 Monate (p<0,00001) verlängert. Dies bedeutet eine Risikoverminderung der Krankheitsprogression von 82% (9). Die Mutationsanalyse wurde entweder in der Keimbahn oder am Tumorgewebe durchgeführt. Aufgrund dieser vielversprechenden Daten sollte jeder Patientin mit platinsensitivem Rezidiv eines high-grade serösen Karzinoms und Ansprechen auf eine platinhaltige Rezidivtherapie die genetische Testung angeboten werden.

In der ARIEL-2-Studie konnte gezeigt werden, dass neben den 20% Patientinnen mit einer BRCA-1- oder -2-Mutation weitere 42% der Patientinnen einen BRCA-ähnlichen Tumortyp aufwiesen. Für diese konnte ebenfalls ein Ansprechen auf die Therapie mit dem PARP-Inhibitor Rucaparib nachgewiesen werden.

In der AGO-TR1-Studie wurde die Prävalenz von Keimbahnveränderungen in BRCA 1/2 und anderen das Ovarialkarzinom beeinflussenden Genen bei Patientinnen mit Erstdiagnose oder Rezidiv eines Ovarialkarzinoms untersucht. Bei Erstdiagnose eines Ovarialkarzinoms fanden sich in 19% BRCA-1- oder -2-Mutationen, insgesamt fanden sich in 25% Mutationen in HDR-Genen. Isolierte somatische Mutationen wurden in 4,4% gefunden.


Der PARP-Inhibitor Niraparib beim platinsensiblen Rezidiv

Aktuell gibt es aufgrund positiver Daten eine Pressemitteilung der AGO vom Oktober 2016: „Erhaltungstherapie mit neuem PARP-Inhibitor Niraparib verlängert signifikant das progressionsfreie Überleben von Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv nach Platintherapie unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus: Wie eine in Kopenhagen beim europäischen Krebskongress ESMO vorgestellte multinationale Studie (AGO-OVAR 2.22/ENGOT-OV16/NOVA) zeigte, kann durch eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Niraparib bei Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv nach erfolgter Platintherapie die Remission erhalten und die Progression signifikant hinausgezögert werden (10). Die deutsche AGO-Studiengruppe war an der Studie maßgeblich beteiligt. Zeitgleich mit der Vorstellung beim europäischen Krebskongress wurde die Studie im New England Journal of Medicine publiziert (11).“


Kombination Antiangiogenese/PARP-Inhibitoren

Auf dem ASCO 2014 wurden Ergebnisse einer Studie präsentiert, die erstmalig ein chemotherapiefreies Regime beim platinsensiblen Rezidiv geprüft hat. Verglichen wurde die Monotherapie mit dem Angiogenese-Inhibitor Cediranib mit der Kombination aus Cediranib und dem PARP-Inhibitor Olaparib (12). Rationale war die gegenseitige Wirkungsverstärkung der beiden Substanzen. Das mittlere PFS unter der Kombinationstherapie lag bei 17,7 Monaten versus 9 Monate bei alleiniger Therapie mit Olaparib (p=0,005). Im Vergleich dazu betrug das mediane PFS in der OCEANS-Studie im Bevacizumab-Arm 12,4 Monate. Betrachtet man die Subgruppen je nach BRCA-Mutationsstatus, so zeigt sich besonders in der nicht-mutierten Gruppe eine deutliche Verbesserung des PFS von 5,7 auf 16,5 Monate (p=0,008). In der Subgruppe mit BRCA-Mutation war der Überlebensvorteil nicht signifikant. Analog dazu plant die AGO-Studiengruppe eine Studie, die das chemotherapiefreie Regime, bestehend aus Cediranib und Olaparib, mit einer Standard-platinhaltigen Therapie vergleicht: AGO Ovar 2.28.

Nach den vielversprechenden Ergebnissen aus Studien beim platinsensiblen Ovarialkarzinom wird die Wirkung von PARP-Inhibitoren, die DNA-Reparaturmechanismen interferieren und somit die Zellen in die Apoptose überführen, auch in der Erstlinientherapie untersucht. In der internationalen PAOLA-Studie (Abb. 3) wird aktuell der Einsatz des PARP-Inhibitors Olaparib in Kombination mit Bevacizumab in der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms überprüft (13): Patientinnen mit einem high-grade serösen oder endometroiden Ovarialkarzinom erhalten nach der platinhaltigen Erstlinienchemotherapie zusätzlich zur antiangiogenen Therapie mit Bevacizumab eine Erhaltungstherapie mit Olaparib vs. Placebo. In-vitro-Daten sprechen für eine synergistische Wirkung der Kombination aus Antiangiogenese und PARP-Inhibition. Es konnte gezeigt werden, dass PARP-Inhibitoren einen direkten Effekt auf die Antiangiogenese haben; ebenfalls scheinen hypoxische Zellen sensitiver auf PARP-Inhibitoren zu reagieren.
 
Abb. 3: Design der PAOLA-Studie (mod. nach (13)). PD=Progress
Abb. 3: Design der PAOLA-Studie (mod. nach (13)). PD=Progress



Immuntherapie/Checkpoint-Inhibition

Beim Bronchialkarzinom und Melanom sind PD-1- und PD-L1-Antikörper schon im klinischen Alltag angekommen, in der Therapie des Ovarialkarzinoms sind sie bisher nur in Studien verfügbar. Der PD-1/PD-L1-Immuncheckpoint inhibiert die Aktivierung von vielen Immunzellen, deshalb hemmen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper die tumorzellbedingte Inaktivierung von Immunzellen und fördern die Apoptose von Karzinomzellen (Abb. 4) (14). Es konnte gezeigt werden, dass Patienten, in deren Tumorgewebe eine hohe PD-L1-Expression nachgewiesen wird, eine deutlich schlechtere Prognose haben als die Patienten mit einer geringen PD-L1-Expression, da die hohe Expression die Apoptose der Tumorzellen inhibiert (15).
 
Abb. 4: Wirkweise von PD-1- und PD-L1-Antikörpern (mod. nach (14)).
Abb. 4: Wirkweise von PD-1- und PD-L1-Antikörpern (mod. nach (14)).


Bisher konnte in Phase-I/II-Studien die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren nachgewiesen werden, jedoch fehlen randomisierte Studien (16).

Die immunogene Wirkung erklärt das Nebenwirkungsspektrum wie Thyreoiditis, Hypophysitis, Pneumonitis oder Hepatitis, das meist mit Kortikosteroiden therapiert werden kann und bei rechtzeitiger Diagnosestellung meistens nicht zu einem Therapieabbruch führen muss.


Zusammenfassung

Zielgerichtete Therapien beim Ovarialkarzinom sind in die klinische Routine eingezogen: Bevacizumab als antiangiogene Substanz wird leitliniengerecht in der Primär- und auch in der Rezidivtherapie empfohlen. PARP-Inhibitoren (Olaparib) sind beim platinsensiblen high-grade Rezidiv bei Patientinnen mit BRCA-Mutation zugelassen und haben wie Niraparib auch eine überlebensverlängernde Wirkung ohne Mutation. Die Kombination von Antiangiogenese und PARP-Inhibitor ist Gegenstand intensiver Studien und ist auch als chemotherapiefreies Regime eine gute Option im Rezidiv. Immuntherapien sind bisher nur in Studien verfügbar und bedürfen weiterer Evaluierung, konnten aber ihre Wirksamkeit im Ovarialkarzinom zeigen.


 
Dr. med. Katharina Seck Dr. med. Katharina Seck

Medicenter Kaufbeuren
Gutenbergstr. 8
87600 Kaufbeuren

E-Mail: katharina.seck@web.de









 
ABSTRACT

K. Seck, Medicenter Kaufbeuren, B. Schmalfeldt, Zentrum für Operative Medizin, Klinik u. Poliklinik für Gynäkologie, Univ.-klinikum Hamburg-Eppendorf
 

The therapy of ovarian cancer is established for many years; every changing in therapy regimen was without getting better patient outcomes. Because of that there is a great attention to targeted therapies. In the therapy of ovarian cancer there are three classes of targeted therapies: angiogenetic inhibitors, inhibitors of poly ADP ribose polymerase(PARP) and programmed death 1(PD-1/PD-L1)antibodies (checkpoint inhibitors). Due to the targeted therapy based on tumor cells, there are a lot of new challenges to the oncologist because of different adverse effects and specials of these therapies.
 

Keywords: ovarian cancer, targeted therapies
 
 
Literatur:
(1) http://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/ovar/S3-Ovarialkarzinom-OL-Langversion.pdf
(2) Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365:2473-83.
(3) Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365:2484-96.
(4) Pujade-Lauraine E, Oza AM, Perren TJ et al. ICON 7: Final overall survival results in the GCIG phase III randomised trial of bevacizumab in newly diagnose ovarian cancer. Abstract at the 18th Meeting of the European Society of Gynecologic Cancer 2013. Int J Gynecol Cancer 13 (8). Suppl 1.
(5) Aghajanjan C, Blank SV, Goff BA et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012;30(17):2039-45.
(6) Ledermann JA, Embleton AC, Raja F et al. Cediranib in patients with relapsed platinum-sensitive ovarian cancer (ICON6): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016;387:1066-74.
(7) Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 2014;32(13):1302-8.
(8) Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaprib maintenance therapy in platinum sensitive relapsed ovarian cacner. N Eng J Med 2012;366:1382-92.
(9) Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15(8):852-61.
(10) Mirza MR, Monk BJ, Oza A et. al. A randomized, double-blind phase 3 trial of maintenance therapy with niraparib vs placebo in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (ENGOT-OV16/NOVA trial). ESMO Congress 2016, LBA3_PR.
(11) Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl. J Med 2016 Oct 7 Epub ahead of print.
(12) Liu J, Barry WT, Birrer MJ et al. A randomized phase 2 trial comparing efficacy of the combination of the PARP inhibitor olaparib and the antiangiogenic cediranib against olaparib alone in recurrent platinum-sensitive ovarian cancer. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA5500).
(13) http://www.gcig.igcs.org/London%202013/OV_GINECO_PAOLA_1_V3.pdf
(14) Hamanishi J, Mandai M, Konishi I. Immune checkpoint inhibition in ovarian cancer. Int Immunol 2016;28(7):339-48.
(15) Hamanishi J, mandai M, Iwasaki M et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(9):3360-5.
(16) Varga A, Piha-Paul SA, Ott PA et al. Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients (pts) with PD-L1 positive advanced ovarian cancer: Interim results from a phase Ib study. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 5510).
(17) Mabuchi et al. – Basic Science Perspective, ISBN: 978-953-307-812-0.
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