Samstag, 19. August 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
08. Oktober 2012

Serie: Onkologische Notfälle – Teil 4: Zerebrale Metastasen

Zerebrale Metastasen – individuelle Faktoren bestimmen die Wahl der Therapie

T. Behlendorf1, M. Wass1, T. Pelz2, K. Jordan1, B. Jordan3, 1 Klinik für Innere Medizin IV, Onkologie/Hämatologie/Hämostaseologie, Department für Innere Medizin, Univ

Die Zahl der Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems steigt aufgrund der verbesserten systemischen Therapiemöglichkeiten der Grunderkrankung, des sich ändernden Altersspektrums der Patienten sowie der erweiterten Möglichkeiten neuroradiologischer Diagnostik. Etwa 10-40% aller Tumorpatienten entwickeln im Verlauf der Erkrankung zerebrale Metastasen (1). Insbesondere bei Metastasen des ZNS muss die Therapie interdisziplinär durch internistische Onkologen, Strahlentherapeuten, diagnostische Radiologen und Neurochirurgen erfolgen.

Anzeige:
 
 

Epidemiologie

Am häufigsten lassen sich zerebrale Metastasen bei Lungenkarzinomen (Inzidenz 16-20%) nachweisen, gefolgt von Nierenzellkarzinomen, Mammakarzinomen und Melanomen (Inzidenz 5-7%) und kolorektalen Karzinomen (Inzidenz ca. 2%). Dabei liegt die Rate der nicht symptomatischen Metastasen wahrscheinlich höher; in pathologischen Sektionsstudien ließen sich für das Lungenkarzinom Metastasierungsraten bis 64% nachweisen (2). Lungenkarzinome, Melanome, Mammakarzinome und CUP-Syndrome tendieren eher zu multipler zerebraler Metastasierung, während solitäre Hirnmetastasen häufiger bei Darmtumoren und dem Nierenzellkarzinom auftreten (3).

Pathophysiologie

Entscheidend für die Entstehung zerebraler Metastasen sind die beiden Hauptfaktoren Primärtumor und Interaktion der Tumorzellen mit dem Stroma des Gehirns. Neuere Theorien gehen auch davon aus, dass zirkulierende Tumorzellen durch eigene Stromakomponenten wie z.B. Fibroblasten das Wachstum im Zielorgan unterstützen (4).

Zerebrale Metastasen entstehen meist hämatogen. Durch Verringerung der Strömungsgeschwindigkeit des Blutes im Kapillarsystem des Gehirns wird die Adhäsion der Tumorzelle an das Endothel und deren Extravasation ermöglicht. Hirneigene vaskuläre Zellen bilden Versorgungsstrukturen der Metastase aus und stimulieren das Tumorwachstum. Hierbei ließ sich ebenfalls eine Beteiligung von Stromazellen des Primärtumors nachweisen.

Basierend auf den pathophysiologischen Mechanismen entstehen Metastasen typischerweise im Hirnparenchym an den sogenannten „letzten Wiesen“ oder auch „Grenzzonen“ der arteriellen Versorgungsgebiete. Etwa 80% der Metastasen sind hemisphäriell und vorzugsweise in der grauen Substanz lokalisiert, 15% im Kleinhirn, 5% im Hirnstamm (3).

Metastasen des ZNS nehmen insofern auch biologisch eine Sonderstellung ein, da die Blut-Hirn-Schranke bzw. Astrozyten eine wirksame Barriere gegen systemische Chemotherapie darstellen und somit innerhalb des ZNS eine Chemoprotektion der Tumorzellen besteht (5).

Symptomatik

Mehr als zwei Drittel der Patienten mit Hirnmetastasen weisen neurologische Symptome auf, wobei Kopfschmerzen und morgendliche Übelkeit und Erbrechen gehäuft auftreten. Fokale neurologische Auffälligkeiten entsprechend der Tumorlokalisation (Hemiparese, Aphasie, Sehstörung, Hirnnervenbeteiligung) sind im klinischen Alltag spezifischer zu erfassen als relativ unspezifische Beschwerden wie z.B. kognitive Probleme oder eine Wesensänderung (6). Prinzipiell sollte jede neu beobachtete oder vom Patienten berichtete Symptomatik Anlass zu einer weiterführenden neuroradiologischen Diagnostik geben. Mitunter kann eine zerebrale Metastase auch erstmalig im Rahmen eines epileptischen Anfalls manifest werden oder auch akut schlaganfallartig auftreten. Zerebrale Metastasen von Melanomen und Nierenzellkarzinomen neigen zu Einblutungen und zeigen in diesem Zusammenhang ebenfalls relativ akute neurologische Symptome.

Diagnostik

Der Goldstandard in der Diagnostik zerebraler Metastasen ist die Kernspintomographie unter Einsatz von Kontrastmitteln. Durch Verwendung der meist Gadolinium-haltigen Kontrastmittel kann sowohl im Vergleich zur nativen MRT als auch zum Kontrastmittel-CT eine verbesserte Sensitivität erreicht werden (7). Die Bildgebung soll dabei die Frage nach Lokalisation, Größe und Anzahl der metastasenverdächtigen Läsionen beantworten. Typisch dafür ist eine umschriebene Parenchymläsion, die eine heterogene oder auch ringförmige Kontrastmittel-Aufnahme zeigt und von einem Ödem ggf. mit Masseneffekt umgeben ist. Nuklearmedizinische Verfahren wie PET oder Cholin-PET sind in der Abgrenzung zerebraler Metastasen von anderen ZNS-Erkrankungen oder Nekrosen (z.B. posttherapeutischer strahlenbedingter Veränderungen) hilfreich, spielen in der Primärdiagnostik zerebraler Metastasen jedoch keine wesentliche Rolle.

Eine Indikation zur bioptischen Diagnosesicherung besteht bei diagnostischer Unklarheit in der Bildgebung sowie fehlenden Hinweisen auf einen Primärtumor (Staging Thorax-CT). Hierbei kann die histologische Begutachtung unter Einbezug der Immunhistochemie wegweisend für die weitere systemische Therapie sein (8).

Vasogenes Ödem

Das Auftreten zerebraler Metastasen ist durch ein meist langsames Tumorwachstum gekennzeichnet, wobei weniger der Effekt der Tumormasse selbst als das begleitende vasogene Hirnödem klinisch relevant ist. Aufgrund der gestörten Blut-Hirn-Schranke im Bereich der Tumorgefäße ist ein Austreten eiweißreichen Plasmas in das Hirngewebe möglich. Als Folge besteht ein osmotischer Gradient, der ursächlich für die Entstehung des Hirnödems in der Umgebung zerebraler Metastasen ist. VEGF scheint bei der Änderung der Membranpermeabilität eine entscheidende Rolle zu spielen (9, 10).

Klinisches Korrelat des Ödems ist meist das Entstehen oder die subakute Zunahme einer fokalen neurologischen Symptomatik (Aphasie, Parese), kann aber in Einzelfällen durch Verschluss des Ventrikelsystems (häufig bei Kleinhirnläsionen) zu einem Hydrocephalus mit Bewusstseinsminderung bis zum Koma und einer Tetraparese führen. Diese indizieren dann eine sofortige Entlastung durch Anlage einer externen Ventrikeldrainage.

Die wesentliche und klinisch effektive Therapie des vasogenen Ödems besteht in der Applikation von Glukokortikoiden. Am gebräuchlichsten hierbei ist Dexamethason, das wegen der nahezu fehlenden mineralokortikoiden Wirkung nicht zu weiterer systemischer Flüssigkeitsretention führt. Glukokortikoide bewirken bei der Therapie des zerebralen Ödems nicht nur eine direkte Verringerung der Membranpermeabilität, sondern auch eine Herabregulierung des VEGF (11).

Um ein rasches Ansprechen der Therapie zu induzieren, wird zunächst eine Loading-Dose von 10-20 mg empfohlen. Obwohl eine gute intestinale Resorption angenommen werden kann, empfiehlt sich bei symptomatischen Patienten die intravenöse Applikation. Die Therapie kann im Verlauf oral fortgesetzt werden. Dexamethason verfügt über eine lange biologische Halbwertszeit von mehr als 36 Stunden.

Generell empfiehlt die AWMF-Leitlinie der Gesellschaft für Neurologie den Einsatz von Steroiden (120-240 mg Hydrocortison-Äquivalent pro Tag, entsprechend ca. 4-8 mg Dexamethason oder 25-50 mg Prednisolon) für Patienten mit zerebralen Metastasen solider Tumore, wobei Dauer und Höhe der Steroidtherapie so gering wie möglich gehalten werden sollten (12). Im Akutfall bestehen keine absoluten Kontraindikationen gegen die Anwendung von Steroiden. Allerdings treten v.a. bei länger dauernder Anwendung deutliche Nebenwirkungen auf. Insbesondere Patienten mit weiteren Risikofaktoren (z.B. Einnahme von nichtsteroidalen Schmerzmitteln, vorbestehende gastrointestinale Ulzera) haben ein erhöhtes gastrointestinales Blutungsrisiko und sollten eine entsprechende prophylaktische Medikation mit Protonenpumpeninhibitoren erhalten. Die Gabe von H2-Blockern wird hierzu als nicht ausreichend und suffizient protektiv vor Ulzerationen erachtet. Regelmäßige Kontrollen des Blutzuckers sowie die bedarfsgemäße Applikation von Insulin sollten insbesondere in der Anfangsphase der Therapie erfolgen.

Dauert die Steroidtherapie länger an, besteht aufgrund des immunsuppressiven Potentials der Steroide eine erhöhte Gefahr der Pneumozystis-jirovecii-Pneumonie. Falls noch nicht aufgrund der meist parallel erfolgenden systemischen Therapie begonnen, empfiehlt sich die Prophylaxe mit Cotrimoxazol bei Behandlungszeiten mit Steroiden von mehr als 6 Wochen (13).

Ein abruptes Absetzen der Steroide ist insbesondere bei länger dauernder Therapie obsolet; die Medikation muss zur Verhinderung einer Nebenniereninsuffizienz ausgeschlichen werden. Da die Halbwertszeit von Dexamethason mehr als 36 Stunden beträgt, wird die Dosisreduktion alle 5 Tage empfohlen. Dabei kann, je nach Verträglichkeit, die Dosis alle 5 Tage halbiert werden. Treten Symptome einer relevanten neurologischen Verschlechterung bzw. eines Steroidentzugs (beispielsweise Arthralgien, Fieber, Unwohlsein) auf, ist eine langsamere Reduktion zu empfehlen. Eine prophylaktische antikonvulsive Einstellung wird nicht empfohlen, darüber hinaus sind wiederholte EEG bei fehlendem klinischen Anhalt für ein epileptisches Anfallsereignis nicht hilfreich.

Prognostische Faktoren

Bei der Festlegung des individuellen Therapiekonzeptes bei zerebraler Metastasierung ist die Einschätzung der Gesamtprognose des Patienten maßgeblich. Die amerikanische Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) analysierte hierzu 1.200 Patienten mit Hirnmetastasen in Bezug auf prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben. Aus den durchgeführten Analysen ergaben sich 3 prognostische Kategorien, die eine Abschätzung des Überlebens ermöglichen (Tab. 1). Da die Biologie des Primärtumors einen entscheidenden Einfluss auf die Gesamtprognose des Patienten hat, wurden in einer multivariaten Analyse die prognostischen Faktoren der RTOG getrennt für einzelne Tumorentitäten auf ihre Validität untersucht. Hierbei konnte für gastrointestinale Karzinome nur der Karnofsky-Index als relevanter Faktor für das Gesamtüberleben identifiziert werden (Tab. 2).
 

Tab. 1: Prognostische Gruppen nach RTOG [30].
 

Unter Berücksichtigung der prognostischen Gruppe variieren die Therapiestrategien und das individuelle Behandlungsziel. Bei Patienten der Gruppe 1 ist das Ziel die Kontrolle der zerebralen Metastasierung, die mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens einhergeht. Patienten der Prognosegruppe 3 werden mit dem Ziel der Symptomkontrolle palliativ behandelt. Für Patienten der Prognosegruppe 2 geben die Autoren der Studie keine eindeutige Therapieempfehlung ab. Die Therapie erfolgt nach individueller Entscheidung kurativ oder palliativ; wesentlicher Faktor für diese Entscheidung ist der Stand der systemischen Therapie bzw. der extrazerebralen Krankheitskontrolle und die daraus abgeleitete Gesamtprognose des Patienten (14).
 

Tab. 2: Diagnose-spezifische Prognoseschätzung
nach DS-GPA [31].
 

Therapie für Patienten mit günstiger Prognose

Ziel für Patienten mit günstiger Prognose ist eine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch maximale Kontrolle der zerebralen Metastasen. Dementsprechend werden für diese Patienten auch radikalere Behandlungsstrategien empfohlen. Bei operativ gut zugänglichen Metastasen in wenig eloquenten Arealen sollte primär die operative neurochirurgische Resektion angestrebt werden. Die Kombination von Operation und Ganzhirnbestrahlung führte in zwei Studien zu einem verlängerten Gesamtüberleben im Vergleich zur Ganzhirnbestrahlung allein, wobei insbesondere Patienten mit kontrollierter extrakranieller Erkrankung von dieser Therapiekombination profitierten (15, 16).

Finden sich die zerebralen Metastasen in schlecht zugänglichen Bereichen des Gehirns oder existieren andere Kontraindikationen gegen eine Operation, ist die Hochdosiskonvergenzbestrahlung Mittel der Wahl. In einer oder wenigen Sitzungen werden hierbei hohe Strahlendosen in das Tumorbett appliziert. Diese führen zu einer raschen und klinisch effektiven lokalen Tumorkontrolle, was sich in dem synonym verwendeten Begriff „Radiochirurgie“ widerspiegelt. Sowohl für strahlensensible als auch für relativ strahlenunsensible Tumore konnte die Hochdosisbestrahlung lokale Kontrollraten von mehr als 90% erreichen (17-19). Vorteilhaft ist durch die gezielte lokale Strahlenapplikation die Schonung des umgebenden Gewebes, was ein Ausbleiben der häufig bei Ganzhirnbestrahlung zu beobachtenden kognitiven Veränderungen zur Folge hat (Abb. 1 und 2).

 

Abb. 1: Die Aufsättigung einzelner Hirnmetastasen (Boost) kann mit stereotaktischen Techniken (hohe Präzision, starker Dosis-Randabfall) erfolgen (mit freundlicher Genehmigung Prof. Vordermark/Fr. Dr. Pelz, Universitätsklinik für Strahlentherapie, Halle).
 

Von einer Kombination aus stereotaktischer Hochdosistherapie und Ganzhirnbestrahlung profitieren v.a. Patienten im progressionsfreien extrazerebralen Tumorstadium. In der Subgruppenanalyse einer Studie der RTOG konnte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens für Patienten mit einer singulären zerebralen Metastase sowie für Patienten der Prognosegruppe 1 (Tab. 1) nachgewiesen werden.

Der Umkehrschluss jedoch, dass nach Operation oder Radiochirurgie stets eine konsolidierende Ganzhirnbestrahlung erfolgen sollte, ist umstritten. In einer EORTC-Studie mit 359 Patienten ließen sich eine Verringerung des lokalen zerebralen Rezidivrisikos sowie eine Reduktion des Auftretens neuer zerebraler Metastasen nachweisen; einen Überlebensvorteil konnte die Studie nicht zeigen (20). Überraschend zeigte sich dabei auch kein Effekt der Ganzhirnradiatio auf die Dauer der Unabhängigkeit des Patienten, die offensichtlich nicht mit der Häufigkeit von Hirnmetastasenrezidiven einhergeht. Dennoch sollte die Ganzhirnradiatio bei Auftreten weiterer zerebraler Metastasen als unbedingte und wenn auch nur temporär effektive Therapieoption mit dem Ziel eines Zuwachses an Lebensqualität für den Patienten diskutiert und eingesetzt werden. Die Daten rechtfertigen aber gleichzeitig eine therapeutische Zurückhaltung bei progredientem systemischen Krankheitsverlauf, hohem Alter des Patienten oder dessen Wunsch nach Therapielimitierung.
 

Abb. 2: Praktische Durchführung der Boost-Bestrahlung (mit freundlicher Genehmigung Prof. Vordermark/Fr. Dr. Pelz, Universitätsklinik für Strahlentherapie, Halle).
 

Therapie für Patienten mit ungünstiger Prognose

Die Therapie zerebraler Metastasen für Patienten der ungünstigen Prognosegruppe sowie für multiple zerebrale Metastasen ist Domäne der Ganzhirnbestrahlung. Im Vordergrund stehen dabei ausschließlich die Symptomkontrolle sowie die Verbesserung neurologischer Defizite und nicht die Verlängerung des Gesamtüberlebens, welches in dieser Patientengruppe meist durch die systemische Erkrankung und nicht durch die zerebralen Metastasen begrenzt wird. Die Wahl der Dosisfraktionierung war Fragestellung mehrerer Studien. Hierbei zeigen höhere Einzeldosen ein schnelleres Tumoransprechen, ohne jedoch zu einer längerfristigen Kontrolle der neurologischen Symptomatik zu führen oder die Dauer des Ansprechens zu beeinflussen (21, 22). Eine übliche Fraktionierung der palliativen Ganzhirnbestrahlung sind 30 Gy Gesamtdosis in 10 Fraktionen zu 3 Gy (23).

Stellenwert der systemischen Chemotherapie

Im Rahmen der Notfalltherapie zerebraler Metastasen spielt die systemische Chemotherapie keine wesentliche Rolle. Nichtsdestotrotz besitzt die systemische Chemotherapie generell auch in der Therapie zerebraler Metastasen einen Stellenwert. Insbesondere bei initialer Therapie einer metastasierten Tumorerkrankung lässt sich auch ein Ansprechen intrazerebraler Metastasen auf Chemotherapie nachweisen. Dies konnte u.a. für Platin-haltige Therapien des kleinzelligen und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms nachgewiesen werden (24, 25). Eine generelle Therapieempfehlung, insbesondere für das kleinzellige Bronchialkarzinom, kann daraus aber nicht abgeleitet werden (26). Gründe für die nur eingeschränkte Wirksamkeit konventioneller Chemotherapien auf zerebrale Metastasen sind mangelnde Penetration in das Metastasengewebe sowie Protektion der Metastasen durch die Blut-Hirn-Schranke. Liegt eine asymptomatische, kleinvolumige Metastasierung bei Diagnosestellung einer metastasierten Krebserkrankung vor, kann auch die zerebrale Komponente ausreichend durch die systemische Behandlung therapiert sein und eine Strahlentherapie im Sinne einer sequentiellen Therapie erst im weiteren Krankheitsverlauf eingesetzt werden (27).

Für neue Substanzen wie EGFR-Inhibitoren konnte neben systemischer Wirksamkeit beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom auch Aktivität im Bereich zerebraler Metastasen nachgewiesen werden. Allerdings ist auch dort das Ansprechen vom EGFR-Mutationsstatus abhängig (28).

Der VEGF-Rezeptor-Antikörper Bevacizumab zeigt bei Patienten mit primären Hirntumoren wie z.B. Glioblastomen einen sehr guten antiödematösen Effekt und könnte somit eventuell auch bei zerebralen Metastasen zur Reduktion der antiödematösen Dexamethasondosen beitragen; weitere Ergebnisse sind abzuwarten. Beim Einsatz von Bevacizumab wurde auf der Basis einer letalen Hirnblutung im Rahmen der Phase-I-Studie ein erhöhtes Risiko intrazerebraler Blutungen angenommen. Meta-Analysen der großen Kolon- und Bronchialkarzinomstudien ergaben allerdings keine signifikant erhöhten Blutungsraten auch bei Patienten mit zerebralen Metastasen (29).

Zusammenfassung

Das unmittelbare primäre Therapieziel bei der Diagnose zerebraler Metastasen ist die Reduktion des mitunter ausgeprägten vasogenen perifokalen Ödems. Hierzu empfiehlt sich die Steroidapplikation in einer Dosierung von initial 10-20 mg Dexamethason, im Verlauf 3-4 mal täglich 4 mg Dexamethason. Die Dosis wird dann entsprechend des klinischen Verlaufs und begleitender Therapien modifiziert bzw. reduziert.

Basierend auf der Tumorentität, dem Karnofsky-Status sowie der systemischen Tumorkontrolle erfolgt die Entscheidung für ein eher aggressives Vorgehen bzw. eine palliative Behandlungsstrategie. Die primäre lokale Kontrolle kann durch operative Resektion bzw. stereotaktische Hochdosisbestrahlung erreicht werden. Bei der Entscheidung gegen ein aggressiveres Vorgehen ist die Ganzhirnbestrahlung Mittel der Wahl. Ziel hierbei ist die Symptomkontrolle und die Verbesserung neurologischer Defizite und nicht die Verlängerung des Überlebens.

Die Therapie von Metastasen des Zentralnervensystems erfordert hierbei eine enge Zusammenarbeit von internistischem Onkologen, Radioonkologen, Neurochirurgen und diagnostischem Radiologen, um in Anpassung an die individuellen Faktoren des Patienten die optimale Therapiestrategie festzulegen.

 



 

Dr. med. Timo Behlendorf

Klinik für Innere Medizin IV
Onkologie/Hämatologie/Hämostaseologie
Universitätsklinikum Halle
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle

Tel.: 0345/557 4972
Fax: 0345/557 3283
E-Mail: timo.behlendorf@uk-halle.de


Abstract

T. Behlendorf1, M. Wass1, T. Pelz2, K. Jordan1, B. Jordan3, 1 Klinik für Innere Medizin IV, Onkologie/Hämatologie/Hämostaseologie, Department für Innere Medizin, Universitätsklinikum Halle, 2 Universitätsklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Halle, 3 Universitätsklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Halle.

Up to one third of all cancer patients develop cerebral metastases during the course of disease. Every presentation of neurologic symptoms in a cancer patient should lead to sufficient diagnostic features. Symptoms include general symptoms such as headache as well as severe neurologic failures and seizures. Gold standard in the diagnosis of cerebral metastases is the contrast enhanced MRI. Emergency treatment of cerebral metastases mainly consists of the treatment with dexamethasone to reduce the vasogenic edema. Further tumour directed therapy is determined by the type of tumour and the estimated prognosis of the patient. Classification can be performed e.g. with the DS-GPA-Score. In patients with good prognosis the maximum of local control should be reached including more aggressive strategies such as resection of metastases or radiosurgery. For patients who initially present with poor prognosis control of symptoms can be achieved with whole brain irradiation. Systemic chemotherapy can enhance local control of radiation or surgery in special entities. The treatment of cerebral metastases requires a multidisciplinary approach of neurosurgeons, radiotherapists and medical oncologists.

Keywords: cerebral metastases, vasogenic edema, whole brain irradiation, systemic chemotherapy


Literaturhinweise:
(1) Jenkinson MD, et al. Management of cerebral metastasis: evidence-based approach for surgery, stereotactic radiosurgery and radiotherapy, 2011. Eur J Cancer. 47(5): 649-55.
(2) Lassmann A. Brain Metastases. Neurologic Clinics, 2003. 21(1):1-23.
(3) Zhang X, et al. A review of current management of brain metastases. Ann Surg Oncol, 2012. 19(3):1043-50.
(4) Duda DG, et al. Malignant cells facilitate lung metastasis by bringing their own soil. Proc Natl Acad Sci U S Al, 2010. 107(50): 21677-82.
(5) Eichler AF, et al. The biology of brain metastases-translation to new therapie. Nat Rev Clin Oncol, 2011. 8(6):344-56.
(6) Forsyth PA, et al. Headaches in patients with brain tumors: a study of 111 patients. Neurology, 1993. 43(9):1678-83.
(7) Sze G, et al. Detection of brain metastases: comparison of contrast-enhanced MR with unenhanced MR and enhanced CT. AJNR Am J Neuroradiol, 1990. 11(4):785-91.
(8) Latief KH, et al. Search for a primary lung neoplasm in patients with brain metastasis: is the chest radiograph sufficient? AJR Am J Roentgenol, 1997. 168(5):1339-44.
(9) Dobrogowska DH, et al. Increased blood-brain barrier permeability and endothelial abnormalities induced by vascular endothelial growth factor. J Neurocytol, 1998. 27(3):163-73.
(10) Machein MR, et al. Vascular endothelial growth factor expression, vascular volume, and, capillary permeability in human brain tumors. Neurosurgery, 1999. 44(4):732-40; discussion 740-1.
(11) Kim H, et al. Dexamethasone coordinately regulates angiopoietin-1 and VEGF: a mechanism of glucocorticoid-induced stabilization of blood-brain barrier. Biochem Biophys Res Commun, 2008. 372(1):243-8.
(12) Vecht CJ, et al. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology, 1994. 44(4):675-80.
(13) Schiff D. Pneumocystis pneumonia in brain tumor patients: risk factors and clinical features. J Neurooncol, 1996. 27(3):235-40.
(14) Sperduto PW, et al. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional analysis of 4,259 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 77(3):655-61.
(15) Vecht CJ, et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol, 1993. 33(6):583-90.
(16) Patchell RA, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med, 1990. 322(8): 494-500.
(17) Kondziolka D, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999. 45(2):427-34.
(18) Akyurek S, et al. Stereotactic radiosurgical treatment of cerebral metastases arising from breast cancer. Am J Clin Oncol, 2007. 30(3):310-4.
(19) Muacevic A, et al. Stereotactic radiosurgery without radiation therapy providing high local tumor control of multiple brain metastases from renal cell carcinoma. Minim Invasive Neurosurg, 2004. 47(4):203-8.
(20) Kocher M, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol. 29(2): 134-41.
(21) Borgelt B, et al. The palliation of brain metastases: final results of the first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1980. 6(1): 1-9.
(22) Berk L. An overview of radiotherapy trials for the treatment of brain metastases. Oncology (Williston Park), 1995. 9(11):1205-12; discussion 1212-6, 1219.
(23) Feyer P, et al. DEGRO Practical Guidelines for palliative radiotherapy of breast cancer patients: brain metastases and leptomeningeal carcinomatosis. Strahlenther Onkol, 2010. 186(2):63-9.
(24) Seute T, et al. Response of asymptomatic brain metastases from small-cell lung cancer to systemic first-line chemotherapy. J Clin Oncol, 2006. 24(13):2079-83.
(25) Barlesi F, et al. Pemetrexed and cisplatin as first-line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with asymptomatic inoperable brain metastases: a multicenter phase II trial (GFPC 07-01). Ann Oncol, 2011. 22(11):2466-70.
(26) Reveiz L, et al. Chemotherapy for brain metastases from small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 6:CD007464.
(27) Moscetti L, et al. Up-front chemotherapy and radiation treatment in newly diagnosed nonsmall cell lung cancer with brain metastases: survey by Outcome Research Network for Evaluation of Treatment Results in Oncology. Cancer, 2007. 109(2): 274-81.
(28) Heon S, et al. The impact of initial gefitinib or erlotinib versus chemotherapy on central nervous system progression in advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutations. Clin Cancer Res. 2012 Jun 25. (Epub ahead of print)
(29) Socinski MA, et al. Safety of bevacizumab in patients with non-small-cell lung cancer and brain metastases. J Clin Oncol, 2009. 27(31):5255-61.
(30) Gaspar L, et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997. 37(4):745-51.
(31) Sperduto PW, et al. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol, 2012. 30(4):419-25.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CML
CUP
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASCO 2017