Samstag, 25. November 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
10. März 2016

ZNS-Metastasierung bei Melanomen – Aktuelle Therapiekonzepte

G. Tabatabai, Interdisziplinäre Sektion Neuroonkologie, Zentrum für Neurologie und Klinik für Neurochirurgie, Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung, Universitätsklinik Tübingen, Eberhard Karls Universität Tübingen, Zentrum für Neuroonkologie, Südwestdeutsches Tumorzentrum Tübingen-Stuttgart, Universitätsklinik Tübingen, Eberhard Karls Universität Tübingen, Zentrum für Personalisierte Medizin, Eberhard Karls Universität Tübingen, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), DKFZ Partnerstandort Tübingen. F. Meier, Hauttumorzentrum am Universitäts KrebsCentrum Dresden, Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden.

Die meisten Patienten mit einem Melanom erleiden im Laufe ihrer Erkrankung eine Metastasierung in das Zentralnervensystem (ZNS). Gelegentlich liegt die ZNS-Metastasierung bereits bei Diagnosestellung vor. Bis vor kurzem wurden diese Patienten jedoch von klinischen Studien ausgeschlossen, so dass evidenzbasierte Strategien rar sind. Die jüngste Entwicklung auf dem Gebiet der zielgerichteten Substanzen und der Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigen auch für Patienten mit ZNS-Metastasen erste Fortschritte, deren Weiterentwicklung eine konsequente interdisziplinäre synergistische Zusammenarbeit erfordert. Wir fassen hier aktuelle Therapiekonzepte auf diesem Gebiet zusammen.

Anzeige:
 
 

Epidemiologie

Melanome gehören nach Bronchialkarzinomen und Mammakarzinomen zu den dritthäufigsten Primärtumoren, die zu einer Metastasierung in das Zentralnervensystem (ZNS) führen. Etwa zwei Drittel der Patienten mit Melanomen entwickeln ZNS-Metastasen im Laufe ihrer Erkrankung. Hierbei tritt meist die ZNS-Metastasierung in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung auf. Jedoch liegt bei knapp 10% der Patienten eine ZNS-Metastasierung bereits bei Diagnosestellung vor (1-3). Hierbei sind die genauen Ursachen für den ZNS-Tropismus noch nicht vollständig eruiert. Auch bezüglich der Risikofaktoren, die mit einer ZNS-Metastasierung einhergehen, gibt es unterschiedliche Befunde in den retrospektiven Fallserien. Übereinstimmend ist in diesen publizierten Serien, dass eine Manifestation des Primärtumors im Kopf- oder Halsbereich, eine fortgeschrittene Metastasierung mit viszeralen Metastasen, erhöhte Spiegel von Laktatdehydrogenase im Serum, ein höherer Invasionslevel nach Clark und eine höhere Tumordicke nach Breslow mit einem erhöhten Risiko für eine ZNS-Metastasierung korrelieren (4).


Klinik

Symptome einer ZNS-Metastasierung können je nach neuroanatomischer Lokalisation neben Diagnose-weisenden epileptischen Anfällen, Kopfschmerzen, fokal-neurologischen Defiziten (je nach Ausdehnung der Metastasierung und evtl. zusätzlichem Vorliegen einer Meningeosis melanomatosa) auch sehr unspezifische Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und radikuläre Symptome sein.


Diagnostik


Sorgfältige Anamnese, klinisch-neurologische Untersuchung und Zusatzdiagnostik

Ein klinisch-neurologischer Status, eine MRT-Bildgebung des Neurokraniums und der Wirbelsäule, eine Liquorpunktion zur Erfassung einer bildmorphologisch nicht sichtbaren nicht-adhärenten Meningeosis, ein EEG und eine neuropsychologische Testung sind für eine sorgfältige vollständige neurologische Beurteilung notwendig. Da Patienten mit ZNS-Metastasierung häufig diverse Vortherapien bereits absolviert haben, ist eine möglichst lückenlose Erfassung der stattgehabten Behandlungen unerlässlich. Diese Erhebungen sind häufig dadurch erschwert, dass Patienten die Vorbehandlung an verschiedenen Stellen absolviert haben, jedoch ist ein Zusammentragen dieser Informationen eine conditio sine qua non, um eine fundierte Basis für eine interdisziplinäre Diskussion bezüglich der verfügbaren Therapieoptionen zu führen.


Prognostische und prädiktive Faktoren

Der Karnofsky-Index und die Anzahl der ZNS-Metastasen sind gemäß des Melanoma-specific graded prognostic assessment (msGPA) prognostische Faktoren für den klinischen Verlauf der Erkrankung. In der Anwendung dieser von Sperduto und Kollegen definierten Kriterien, haben Patienten mit einem Karnofsky-Index von < 70% und mehr als 3 Metastasen nur ein medianes Überleben von ca. 3 Monaten, während Patienten mit einem Karnofsky-Index > 90% und einer singulären Metastase ein Überleben von 13 Monaten erreichten (5).


Therapieansätze


Lokale Therapiemaßnahmen: Neurochirugische Resektion, Bestrahlung

Ob eine neurochirurgische Resektion indiziert ist, hängt maßgeblich von der Anzahl der Metastasen, dem klinischen Zustand des Patienten und der Tumorkontrolle außerhalb des ZNS ab. Bei Vorliegen infratentorieller Metastasen wird in der klinischen Praxis ggf. eine neurochirurgische Resektion auch unabhängig von der Gesamtanzahl vorliegender ZNS-Metastasen in Erwägung gezogen und interdisziplinär diskutiert. Häufigste Indikationen für eine neurochirurgische Resektion oder eine stereotaktische Einzeldosisbestrahlung (sog. Radiochirurgie) sind singuläre ZNS-Metastasen bei einem Patienten in einem sehr guten klinischen Zustand.

Neurochirurgische Resektion und Bestrahlung (sei es Radiochirurgie, stereotaktische fraktionierte Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung) und auch mögliche Kombinationen wurden in klinischen Studien eruiert. Randomisierte Studien evaluierten die Rolle der Ganzhirnbestrahlung im Vergleich zu einer Kombination aus neurochirurgischer Resektion und Ganzhirnbestrahlung bei Patienten mit singulären ZNS-Metastasen. Da diese Studien nicht nur spezifisch für Patienten mit ZNS-Metastasen bei Melanom durchgeführt wurden, ist die Anzahl der Melanom-Patienten insgesamt gering, z.B. 3 von 48 Patienten (6) oder 6 von 63 Patienten (7). Die genannten Studien zeigen für die Gesamtzahl aller eingeschlossenen Patienten eine Überlegenheit einer Kombination aus neurochirurgischer Resektion und Ganzhirnbestrahlung bei singulären ZNS-Metastasen im Vergleich zur alleinigen Ganzhirnbestrahlung. In einer dritten Studie wird der Vorteil der neurochirurgischen Resektion allerdings nicht bestätigt (8). Zu bedenken ist jedoch, dass in dieser letztgenannten Studie bei nur ca. 20% der Patienten eine stabile Tumorkontrolle außerhalb des ZNS vorlag und dass zudem die bildmorphologischen Untersuchungen mittels CT und nicht via MRT durchgeführt wurden, so dass die Vergleichbarkeit zu den beiden erstgenannten Studien eingeschränkt ist.

Die Notwendigkeit einer postoperativen Ganzhirnbestrahlung oder einer postoperativen lokalen Bestrahlung der Resektionshöhle ist auch noch nicht vollständig geklärt. Zwar ist bei postoperativer Ganzhirnbestrahlung eine Kontrolle des Tumors im ZNS möglicherweise verbessert, ein Vorteil für das mediane Gesamtüberleben zeigt sich jedoch nicht im Vergleich zur alleinigen neurochirurgischen Resektion ohne postoperative Ganzhirnbestrahlung (9). Für die Evaluation einer postoperativen lokalen Bestrahlung der Resektionshöhle weisen publizierte Serien auf das mögliche Risiko einer Radionekrose hin (10).

In der internationalen multizentrischen EORTC 22952-26001-Studie wurden 359 Patienten (darunter 18 Patienten mit ZNS-Metastasen bei Melanom) im Anschluss an die neurochirurgische Resektion oder Radiochirurgie für bis zu 3 ZNS-Metastasen in folgende 2 Behandlungsarme randomisiert: Die Patienten erhielten entweder anschließende Ganzhirnbestrahlung oder nicht. Zwar war die lokale Kontrolle im ZNS durch die anschließende Ganzhirnbestrahlung verbessert, ein Vorteil für das mediane Gesamtüberleben zeigte sich jedoch nicht (11).

Die Kombination aus Radiochirurgie und Ganzhirnbestrahlung für Patienten mit 1-3 Metastasen im ZNS wurde in der RTOG 9508-Studie evaluiert. Unter den 333 eingeschlossenen Patienten waren 14 Melanom-Patienten mit ZNS-Metastasen. Auch hier zeigte sich zwar eine Verbesserung der Kontrolle der Tumorerkrankung im ZNS durch eine kombinierte Behandlung, jedoch keine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (12). Eine wichtige Frage ist hierbei, welche Effekte eine Kombinationsbehandlung auf die neurokognitive Leistungsfähigkeit der Patienten hat. Diese Fragestellung wurde in einer anschließenden randomisierten klinischen Studie adressiert, deren primärer Endpunkt eine Analyse der neurokognitiven Leistungsfähigkeit nach 4 Monaten nach einer Therapie mit alleiniger Radiochirurgie versus Radiochirurgie mit anschließender Ganzhirnbestrahlung war. Nach einer Interimsanalyse wurde die Studie vorzeitig abgebrochen, da die neurokognitive Leistungsfähigkeit im Kombinationsarm signifikant verschlechtert war.


Systemische Therapie

Der Einsatz einer alleinigen Therapie mit zytotoxischen Substanzen, z.B. Dacarbazin, Temozolomid oder Fotemustin, ist mittlerweile angesichts der neuen immunmodulatorischen oder zielgerichteten Substanzen (s.u.) eher von untergeordneter Bedeutung.

Die Immuncheckpoint-Inhibitoren Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab sind mittlerweile in der Therapie des Melanoms zugelassen. Die Zulassung von Ipilimumab beruht auf Daten aus 2 internationalen multizentrischen klinischen Studien (13, 14) in metastasierten Melanomen. Die Anzahl von Patienten mit ZNS-Metastasen unter der Studienpopulation war gering. Eine anschließende einarmige Phase-II-Studie untersuchte die Therapie mit Ipilimumab bei 72 Melanom-Patienten mit ZNS-Metastasen, von denen in der ersten Kohorte 51/72 Patienten asymptomatisch waren ohne Steroid-Bedarf, während in Kohorte 2 17/72 Patienten zuvor eine Ganzhirnbestrahlung erhalten hatten und in Kohorte 3 21/72 bereits bei Studieneinschluss Steroide einnahmen. Die Behandlung führte in Kohorte 1 zu einem Gesamtüberleben nach 1 Jahr von 31% und nach 2 Jahren von 26%, während Patienten der anderen Kohorten weniger profitierten (19% 1-Jahres-Überleben, 10% 2-Jahres-Überleben). In der Folge wurden Kombinationen von Ipilimumab mit zytotoxischen Substanzen (Fotemustin) oder mit Radiotherapie analysiert. Interessanterweise zeigten sich bei der Kombination von Ipilimumab und fraktionierter Radiotherapie Hinweise auf abskopale Effekte (15). Der Stellenwert der Immuncheckpoint-Inhibitoren, ihr genauer Einsatz, der geeignete Zeitpunkt für den Einsatz und die geeignete Kombinationsbehandlung bei ZNS-Metastasen wird noch in derzeit laufenden Studien weiter definiert.

Zielgerichtete Substanzen, die auf Tumor-spezifische Mutationen abgestimmt sind, werden für Patienten mit Melanomen bereits in der klinischen Routine eingesetzt. Hierbei stehen BRAF-inhibierende Substanzen im Vordergrund, da BRAF-Mutationen bei 40-60% der Melanom-Patienten vorhanden sind, meist als BRAFV600E oder BRAFV600K.

Die BRAF-Inhibitoren Dabrafenib und Vemurafenib wurden auch bei Melanom-Patienten mit ZNS-Metastasen evaluiert, jedoch ist das Therapieansprechen bei Metastasen außerhalb des ZNS höher (50-60%) als bei ZNS-Metastasen (20-40%) (16). Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitoren (Dabrafenib plus Trametinib bzw. Vemurafenib plus Cobimetinib) sind inzwischen für Patienten mit metastasiertem Melanom – auch für Patienten mit Hirnmetastasen –, zugelassen, wobei die Studiendaten für Patienten mit Hirnmetastasen noch ausstehen.


Supportivtherapie

Eine Deeskalation der Tumor-spezifischen Therapie bedeutet gleichzeitig eine weitere Optimierung der Symptom-orientierten Therapie, um Tumor-assoziierte Symptome zu lindern. Hierzu gehören in erster Linie für Patienten mit ZNS-Metastasen eine kontinuierliche sorgfältige Evaluation der Notwendigkeit von Medikation, z.B. antikonvulsiver Medikation, Schmerzmitteln, antiemetischen Mitteln.

Abb. 1: Algorithmus für Leitfragen zur interdisziplinären Evaluation einer Therapiestrategie in der klinischen Routine außerhalb klinischer Studien. OP=neurochirurgische Resektion; RC=Radiochirurgie, RT=Radiotherapie, Mets=Metastasen; KPS= Karnofsky-Index, GHR=Ganzhirnbestrahlung *Cave: Mögliche Potenzierung von Nebenwirkungen mit kombinierter Anwendung von Radiotherapie und BRAF-Inhibitoren -/+ MEK-Inhibitoren
Abb. 1: Algorithmus für Leitfragen zur interdisziplinären Evaluation einer Therapiestrategie


Zusammenfassung und Ausblick

Basierend auf den o.g. Abschnitten ist ein möglicher Algorithmus aus wichtigen klinischen Fragen für eine interdisziplinäre Entscheidung bezüglich der Therapiestrategie bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Melanom skizziert (Abb. 1). Entscheidend für einen weiteren Fortschritt in der Therapie für diese epidemiologisch zunehmende Patientengruppe ist eine weitere Verzahnung der Disziplinen in der klinischen Routine, in der klinischen Forschung und in der Grundlagenforschung.

 

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ghazaleh Tabatabai

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ghazaleh Tabatabai

Interdisziplinäre Sektion
Neuroonkologie, Zentrum für Neurologie und Klinik für Neurochirurgie,
Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung, Universitätsklinik Tübingen
Eberhard Karls Universität Tübingen

Tel.: 07071/298 3269
E-Mail: ghazaleh.tabatabai@uni-tuebingen.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT
 



G. Tabatabai, Interdisziplinäre Sektion Neuroonkologie, Zentrum für Neurologie und Klinik für Neurochirurgie, Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung, Universitätsklinik Tübingen, Eberhard Karls Universität Tübingen, Zentrum für Neuroonkologie, Südwestdeutsches Tumorzentrum Tübingen-Stuttgart, Universitätsklinik Tübingen, Eberhard Karls Universität Tübingen, Zentrum für Personalisierte Medizin, Eberhard Karls Universität Tübingen, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), DKFZ Partnerstandort Tübingen. F. Meier, Hauttumorzentrum am Universitäts KrebsCentrum Dresden, Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden.

Most patients with malignant melanoma will eventually experience a progression of their disease to the central nervous system (CNS). Occasionally, CNS metastases are even present at primary diagnosis of a melanoma. Until very recently, these patients were excluded from clinical trials. Consequently, evidence-based data are rare for guiding clinical practice. Yet, recent developments in the field of targeted therapies and immune checkpoint inhibition suggest potential benefit for CNS metastases, too. Interdisciplinary synergistic research efforts are necessary for a further and endurable clinicial and scientific progress in this field.



Keywords: CNS metastases, melanoma, targeted therapy, immune checkpoint inhibition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Giordana MT, Cordera S, Boghi A. Cerebral metastases as first symptom of cancer: a clinico-pathologic study. J Neurooncol 2000;50(3):265-73.
(2) Johnson JD, Young B. Demographics of brain metastasis. Neurosurg Clin North Am 1996;7(3):337-44.
(3) Sampson JH, Carter JH, Friedman AH et al. Demographics, prognosis and therapy of 702 patients with metastases from malignant melanoma. J Neurosurg 1998;88:11-20.
(4) Bedikian AY, Wei C, Detry M et al. Predictive factors for the development of brain metastasis in advanced unresectable metastatic melanoma. Am J Clin Oncol 2011;34(6):603-10.
(5) Sperduto PW, Kased N, Roberge D, et al. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol 2012;30(4):419-25.
(6) Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al. Randomized Trial of Surgery in the Treatment of Single Metastases to the Brain. N Engl J Med 1990;322(8):494-500.
(7) Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993;33(6):583-90.
(8) Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer 1996;78(7):1470-6.
(9) Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 1998;280(17):1485-9.
(10) Kellogg RG, Straus DC, Choi M et al. Stereotactic radiosurgery boost to the resection cavity for cerebral metastases: Report of overall survival, complications, and corticosteroid protocol. Surg Neurol Int 2013;4(Suppl 6):S436-42.
(11) Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol 2011;29(2):134-41.
(12) Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004;363(9422):1665-72.
(13) Hodi FS, O‘Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(8):711-23.
(14) Maio M, Grob JJ, Aamdal S et al. Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2013;31(5):616-22.
(15) Dewan MZ, Galloway AE, Kawashima N et al. Fractionated but not single-dose radiotherapy induces an immune-mediated abscopal effect when combined with anti-CTLA-4 antibody. Clin Cancer Res 2009 15(17):5379-88.
(16) Harding JJ, Catalanotti F, Munhoz RR et al. A Retrospective Evaluation of Vemurafenib as Treatment for BRAF-Mutant Melanoma Brain Metastases. Oncologist 2015;20(7):789-97.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CML
CUP
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs