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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. August 2013

ZNS-Metastasen: Neuropathologische Diagnostik, Biologie und molekulare Therapieoptionen

C. Mawrin, Institut für Neuropathologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg.

Metastasen im Bereich des zentralen Nervensystems (ZNS) stellen ein häufiges, die klinische Situation der Betroffenen meist erheblich beeinträchtigendes Ereignis dar. Die neuropathologische Diagnostik spielt dabei oft eine wegweisende Rolle, da neben der Zuordnung zu einem bereits bekannten Primärtumor häufig die Hirnmetastase die Erstmanifestation einer metastasierenden Tumorerkrankung ist. Besonders häufig metastasieren Mammakarzinome, nicht-kleinzellige/kleinzellige Lungenkarzinome sowie Melanome und Nierenzellkarzinome in das Gehirn. Bei Leukämien/Lymphomen sind hingegen eher die Hirnhäute betroffen. Zunehmend wichtig wird die molekulare Charakterisierung der ZNS-Metastasen, um die weitere Therapie so optimal wie möglich zu gestalten. Neben der Bestimmung des Hormonrezeptorstatus einschließlich Her2/neu beim Mammakarzinom sind der Nachweis von BRAF-Mutationen (V600E) beim malignen Melanom sowie von aktivierenden EGFR-Mutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom auch aus ZNS-Metastasengewebe möglich und verbreitet. In Zukunft wird daher das meist auch in ausreichender Menge vorliegende ZNS-Metastasengewebe eine wichtige Rolle für Therapieentscheidungen bei metastasierten Tumorleiden spielen.

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Metastasen des ZNS stellen im (neuro-)pathologischen Untersuchungsgut ein häufiges Ereignis dar. Dabei kann es sich (I) um Absiedlungen eines bisher nicht bekannten Tumorleidens handeln, oder (II) eine neu aufgetretene neurologische Symptomatik legt eine ZNS-Beteiligung bei bereits bekanntem Primärtumor nahe. Die Inzidenz von ZNS-Metastasen scheint zugenommen zu haben, wofür neben modernen Bildgebungsverfahren auch eine verbesserte Kontrolle des Primärtumors verantwortlich sein kann.

Dem Neuropathologen kommt in (I) neben der Sicherung eines metastatischen Prozesses eine ganz wesentliche Aufgabe bei der Eingrenzung und idealerweise wegweisenden Bestimmung des Primärtumors zu. Bei bereits bekanntem Tumorleiden muss eine intrazerebrale Raumforderung anderer Genese (Abszess, Zweitneoplasie, entzündlich-demyelinisierende Läsion u.a.) abgegrenzt werden. Weiterhin spielt hier zunehmend die Charakterisierung molekularer Merkmale der Metastase im Vergleich zum Primum eine Rolle, um die Sinnhaftigkeit möglicher Therapieoptionen zu untermauern. Schließlich kann auch die Symptomminderung oder eine Lebenszeitverlängerung eine Indikation zur Metastasenresektion sein. Sowohl in (I) als auch in (II) hat die Expertise des Neuropathologen eine wesentliche Steuerwirkung für das weitere therapeutische Vorgehen und unter Umständen den Verlauf der Erkrankung. Von den ZNS-Metastasen im engeren Sinne ist sowohl vom Tumorspektrum als auch von der Biologie und Therapie aus gesehen der Befall der Hirnhäute (Leptomeningen) zu trennen.

Zu den Tumorentitäten mit häufigem Befall des ZNS zählen neben Lungentumoren (50-60%) das Mammakarzinom (15-20%), maligne Melanome, das Nierenzellkarzinom und kolorektale Karzinome (1). Nierenzellkarzinome zeigen interessanterweise sehr spät im Krankheitsverlauf eine ZNS-Beteiligung. Während eine leptomeningeale Metastasierung bei soliden Tumoren in etwa 1-5% auftritt, spielen in diesem Kompartiment Leukämien und Lymphome (5-15%) eine relevante Rolle. Unter den soliden Tumoren sind v.a. Mammakarzinome durch einen leptomenigealen Befall gekennzeichnet (2). Ein Befall der Leptomeningen begünstigt weiterhin eine Ausbreitung mit der Liquorzirkulation im Subarachnoidalraum. Eine Tumormanifestation tritt dann bevorzugt im Bereich der Hirnbasis sowie im Rückenmark auf.

Pathobiologie der ZNS-Metastasierung

Die anatomische Verteilung von Gehirnmetastasen korrespondiert gut mit dem zerebralen Blutfluss, mit etwa 80% Lokalisation in den zerebralen Hemisphären, 15% im Kleinhirn und 5% im Hirnstamm (3). Da im ZNS keine lymphatischen Gefäße existieren, spielt dieser Zugangsweg weder für intrazerebrale noch für leptomeningeale Metastasen eine Rolle. Leptomeningeale Metastasen können sich durch hämatogene Ausbreitung sowie durch Migration entlang von Perivaskulärräumen sowie Nervenscheiden entwickeln.

Grundsätzlich sind für das Lösen von Tumorzellen aus einem (primären) Tumorverband und die nachfolgende Ausbreitung im Körper einschließlich der Gewebeinvasion eine Vielzahl von molekularen Mechanismen relevant, die in ihrer Komplexität bisher nicht annähernd verstanden sind und auf die aus naheliegenden Gründe hier nicht näher eingegangen werden kann. Auffallend ist jedoch, dass für bestimmte Tumorentitäten eine klare Gewebepräferenz für die Metastasenbildung besteht. Hierfür sind sowohl Eigenschaften der Tumorzelle als auch solche des Zielorgans von Bedeutung. Im ZNS stellen die verschiedenen Zelltypen (Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikrogliazellen, Neuronen und Blutgefäße) die maßgebliche Mikroumgebung dar. Initial haften die Tumorzellen an Stellen verlangsamten Blutflusses der Gefäßaufzweigungen und den Endothelzellen der ZNS-Blutgefäße an, gefolgt von einer Extravasation durch die Blut-Hirn-Schranke. Für diesen Schritt scheinen mit den verschleppten Tumorzellen eingewanderte Stromazellen/Fibroblasten eine wichtige Rolle zu spielen. Dabei scheint der Tumorzelltyp wichtig für die Art der "Kolonisation" zu sein. Metastasen von malignen Melanomen zeigen ein bevorzugtes Wachstum um bestehende Blutgefäße herum, während Lungenkarzinome sich durch ein eher noduläres Wachstum im Gewebe auszeichnen (4). Metastasen von kleinzelligen Karzinomen zeigen häufig eine diffuse Invasion des Hirngewebes, was auch als "pseudogliomatöses" Wachstum bezeichnet wird (5). Für die weitere Proliferation der Tumorzellen im ZNS-Gewebe sind dann Astrozyten und Mikrogliazellen wichtig. Weiterhin treten komplexe Veränderungen der Blutgefäße auf, in deren Zuge durch Bildung pro-angiogener Faktoren (z.B. VEGF (vascular endothelial growth factor), Angiopoietin 1/2, bFGF (basic fibroblastic growth factor) u.a.) neue Blutgefäße gebildet (Vasculogenese) oder ortsständige Blutgefäße strukturell modifiziert werden (Angiogenese).

Die veränderte Mikroumgebung im Bereich der Metastasen führt weiterhin durch die Astrozyten- und Mikrogliaaktivierung zu einer Abschottung der Tumorzellen gegen zytotoxische Substanzen (6). Neben progressiven Metastasen ist zumindest experimentell auch ein "Ruhezustand" (dormancy) von Tumorzellen im ZNS nachgewiesen worden, was als Erklärung für häufig beobachtete Spätrezidive im ZNS dienen könnte (7).

Neuropathologische Diagnostik

Eine wesentliche initiale Aufgabe des Neuropathologen ist es, eine Metastase von einem entzündlichen Prozess bzw. einem Abszess sowie von einem hirneigenen Tumor abzugrenzen. Hierfür ist eine intraoperative Schnellschnittdiagnostik oft hilfreich, und in der Mehrzahl der Fälle kann diese Frage zufriedenstellend gegenüber dem operierenden Neurochirurgen beantwortet werden. Im Falle einer Metastase kann ggf. bereits am Schnellschnittpräparat, mit größerer Sicherheit jedoch am konventionellen histologischen Präparat (Hämatoxylin & Eosin (H&E)-Färbung) eingeschätzt werden, ob es sich um die Absiedlung eines soliden Tumors im Sinne eines Karzinoms oder um die (deutlich selteneren) Absiedlungen eines Weichgewebstumors oder eines Lymphoms handelt. Neben der klassischen H&E-Färbung werden in den meisten Laboratorien bereits initial histochemische Begleitverfahren (z.B. PAS-Färbung) eingesetzt, die für die Eingrenzung sehr hilfreich sein können. Die weitere Charakterisierung der Metastase ist dann eine Domäne der Immunhistochemie, deren Möglichkeiten heutzutage in einer Vielzahl der Fälle eine recht genaue Zuordnung einer Metastase zu einem Ausgangstumor erlauben (Abb. 1). Diese Zuordnung gilt sowohl für den Fall eines bis dato unbekannten Primärtumors als auch für die Verifizierung einer vermuteten Metastase bei bekanntem Tumorleiden. Hier muss angemerkt werden, dass grundsätzlich an die Möglichkeit einer Zweitneoplasie gedacht werden muss, womit dem Einsatz spezifischer immunhistochemischer Methoden nicht nur eine rein konfirmierende Funktion innewohnt.

 

Abb. 1: Immunhistochemische Charakterisierung von ZNS-Metastasen. a) Nukleäre Expression von TTF-1 bei einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (Vergrößerung: x100, Kleinhirnmetastase: *Kleinhirngewebe). b) Kräftige Her2/neu-Immunpositivität in der Metastase eines Mammakarzinoms (Vergrößerung: x200).
 

Mittels geeigneter Antikörper kann z.B. unter Einbeziehung des histopathologischen Erscheinungsbildes eine Differenzierung in Adeno- vs. Plattenepithelkarzinom-Metastasen erfolgen. Auch eine neuroendokrine Differenzierung kann mit geeigneten Markern (Synaptophysin, Chromogranin u.a.) nachgewiesen werden. Eine weitere Eingrenzung gelingt dann häufig mittels Nachweis gewebespezifischer Antigene wie z.B. Prostata-spezifisches Antigen (PSA) oder Prostata-spezifische saure Phosphatase (PSAP) beim metastasierten Prostatakarzinom oder TTF-1 (thyreoidal transcription factor) beim Lungenkarzinom (nach Ausschluss eines Schildrüsenkarzinoms). Unter den initial besonders gut als wegweisend einzusetzenden Markern sind Cam5.2, CK7, CK20, CK5/6, CD56 und TTF-1 (Abb. 1a) zu nennen. Mittels dieses Panels gelingt meist schon eine Zuordnung zu einem nicht-kleinzelligen oder kleinzelligen Lungenkarzinom, einem kolorektalen Karzinom, einem Mammakarzinom sowie einem Plattenepithelkarzinom als Ursprung. Besondere Marker sind bei Negativität der genannten Immunfärbungen bzw. auch bei wegweisenden konventionellen histologischen Bildgebungen hinsichtlich der Eingrenzung eines Nierenzellkarzinoms (CD10, Vimentin) oder eines malignen Melanoms (HMB-45, Melan-A) als Ursprung der Metastase hilfreich. Bei mitunter sehr schwierigen Fällen, insbesondere auch bei Vorliegen eines undifferenziert erscheinenden Tumors können Recherchen zu möglicherweise bekannten Primärtumoren sowie Konsultationen mit dem lokalen Allgemeinpathologen oft weiterhelfen.

Neuropathologische Diagnostik als Hilfe für Therapieentscheidungen

Neben dem zuvor aufgeführten wertvollen Nutzen der Immunhistochemie für die Charakterisierung von Metastasen ist in jüngster Vergangenheit die Anwendung von Markern, die Therapieentscheidungen leiten können, verstärkt in das Blickfeld auch des Neuropathologen gerückt. Als exemplarisch kann hier die immunhistochemische Darstellung einer Hormonrezeptor-Expression (Östrogen-/Progesteronrezeptor) sowie der Her2/neu-Expression bei Mammakarzinom-Metastasen angeführt werden. Während die Hormonrezeptor-Expression auch einen Hinweis für den Metastasenursprung liefert, hat die Bestimmung des Her2/neu-Status sowie der ER/PR-Expression inzwischen eine wichtige klinische Bedeutung erlangt. Vergleichende Studien haben gezeigt, dass zwar die Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren zwischen Primärtumor und Metastase abweichend sein kann, für die Her2/neu-Expression jedoch eine hohe Konkordanzrate besteht (8, 9). Dies hat dazu geführt, dass eine entsprechende Charakterisierung einer Mammakarzinom-ZNS-Metastase inzwischen regelhaft vom behandelnden Kliniker gewünscht wird (Abb. 1b).

In der Behandlung des metastasierten Melanoms einschließlich ZNS-Metastasen haben Inhibitoren des v-RAF murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF) vielversprechende klinische Aktivität gezeigt. Aktivierende BRAF-Mutationen treten häufig in Melanomen einschließlich ihrer ZNS-Metastasen auf. Dabei handelt es sich überwiegend um die Mutation vom V600E-Typ, und es besteht eine hohe Konkordanz für diese Mutation zwischen Primärtumor und Metastase (10). Neben der Mutationsbestimmung anhand der aus dem Metastasenmaterial gewonnenen Tumor-DNA bietet sich insbesondere die immunhistochemische Detektion mit Hilfe eines Mutations-spezifischen Antikörpers an (10).

ZNS-Metastasen von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) werden sehr häufig beobachtet, entweder im Verlauf der Erkrankung oder auch als initiale Manifestation bei neu aufgetretener neurologischer Symptomatik. Insbesondere letztere Situation führt oft dazu, dass der (Neuro-)Pathologe eine für das weitere Schicksal des Patienten essentielle Diagnose stellt. Im Zuge der erfolgreichen Anwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren beim NSCLC, deren Ziel Tumoren mit aktivierenden Mutationen des EGFR (epidermal growth factor receptor) sind (ca. 10% der Patienten mit NSCLC in den USA (11)), rückten auch ZNS-Metastasen in das Interesse klinischer Studien. Auch aus dem ZNS-Metastasengewebe ist ein Mutationsscreening des EGFR gut durchführbar, so dass dem Neuropathologen neben der Diagnosesicherung zunehmend auch eine Rolle in der molekularen Charakterisierung zufällt. Vergleichbar gilt, dass mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung eine Analyse hinsichtlich des Vorliegens einer ALK(anaplastic lymphoma kinase)-Aktivierung durch Fusion von ALK mit EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) mit Implikationen für eine spezifische Therapie am ZNS-Metastasengewebe möglich ist (12); im Vergleich zur EGFR-Mutationsbestimmung ist dieses Verfahren jedoch derzeit in diesem Zusammenhang noch wenig verbreitet. Schließlich sollte erwähnt werden, dass die Menge an vitalem und damit für die molekulare Charakterisierung zur Verfügung stehenden Materials bei ZNS-Metastasen oft reichlich ist, so dass z.B. bei ungenügender Materialgewinnung eines vermuteten Lungentumors mittels Bronchoskopie o.a. Verfahren das ZNS-Metastasengewebe das relevante Tumormaterial darstellen kann. Insgesamt wird daher dem Neuropathologen in Zukunft ein deutlich größerer klinischer Stellenwert aufgrund der zur Verfügung stehenden molekularen Analysemethoden zukommen.

 

 

Prof. Dr. med.Christian Mawrin

Institut für Neuropathologie
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Leipziger Straße 44
39120 Magdeburg

Tel.: 0391/6715825
Fax. 0391/6713300
E-Mail: christian.mawrin@med.ovgu.de



Abstract

C. Mawrin, Institut für Neuropathologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

Brain metastases occur frequently in breast, lung, and kidney cancer, as well as in malignant melanomas. The neuropathological diagnostic comprises conventional histological staining and various immunohistochemical methods, the latter being important for the identification of the primary tumor if unknown. Therapeutic options might be guided by the characterization of molecular tumor features from the brain metastases. For breast cancer, hormone receptors and her2/neu expression are frequently analyzed, while for malignant melanoma the demonstration of the V600E BRAF mutation has clinical implications. Detection of EGFR mutations and/or the ALK-EML4 fusion in non-small cell lung cancer is another molecular alteration frequently requested by clinicians. Altogether, the biological characterization of brain metastases is a growing field within neuropathology and will have a great impact on future treatment of a patient with systemic tumor disease.

Keywords: brain metastases, Her2/neu, BRAF, EGFR, ALK, molecular diagnostics, neuropathology



Literaturhinweis:

(1) Johnson JD, Young B. Demographics of brain metastasis. Neurosurg Clin N Am. 1996;7(3):337-44.
(2) Chamberlain MC. Leptomeningeal metastasis. Curr Opin Neurol. 2009;22(6): 665-74.
(3) Delattre JY, Krol G, Thaler HT, Posner JB. Distribution of brain metastases. Arch Neurol. 1988;45(7):741-4.
(4) Kienast Y, von Baumgarten L, Fuhrmann M, et al. Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation. Nat Med. 2010;16(1):116-22.
(5) Neves S, Mazal PR, Wanschitz J, et al. Pseudogliomatous growth pattern of anaplastic small cell carcinomas metastatic to the brain. Clin Neuropathol. 2001;20(1):38-42.
(6) Eichler AF, Chung E, Kodack DP, et al. The biology of brain metastases-translation to new therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(6):344-56.
(7) Heyn C, Ronald JA, Mackenzie LT, et al. In vivo magnetic resonance imaging of single cells in mouse brain with optical validation. Magn Reson Med. 2006;55(1):23-9.
(8) Bachmann C, Grischke EM, Fehm T, et al. CNS metastases of breast cancer show discordant immunohistochemical phenotype compared to primary. J Cancer Res Clin Oncol. 2013;139(4):551-6.
(9) Duchnowska R, Dziadziuszko R, Trojanowski T, et al. Conversion of epidermal growth factor receptor 2 and hormone receptor expression in breast cancer metastases to the brain. Breast Cancer Res. 2012;14(4):R119.
(10) Capper D, Berghoff AS, Magerle M, et al. Immunohistochemical testing of BRAF V600E status in 1,120 tumor tissue samples of patients with brain metastases. Acta Neuropathol. 2012;123(2):223-33.
(11) Eichler AF, Kahle KT, Wang DL, et al. EGFR mutation status and survival after diagnosis of brain metastasis in nonsmall cell lung cancer. Neuro Oncol. 2010;12(11):1193-9.
(12) Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363(18):1693-703.

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