Mittwoch, 13. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
14. November 2013

Welche Faktoren bestimmen die Therapie?

Interview mit Prof. Dr. Dirk Arnold, Klinik für Tumorbiologie, Freiburg.

Immer mehr zielgerichtete molekulare Substanzen stehen für die Therapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) zur Verfügung. Prof. Dirk Arnold, Freiburg, erläuterte in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE welche Faktoren berücksichtigt werden müssen, um für die Patienten den größten Benefit zu erreichen.


 

JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Arnold, was waren für Sie die Hauptthemen zum CRC der diesjährigen Kongresse ASCO, WCGIC und ECC ?

Arnold: Für mich gab es 3 Hauptthemen. Das erste war der spannende und viel diskutierte Vergleich einer anti-EGFR- mit einer anti-VEGF-Therapie bei Patienten mit KRAS-Wildtyp in der FIRE-3-Studie. Ein zweites, für mich besonderes Highlight war die weitere Analyse bei Patienten mit KRAS-Wildtyp bezüglich des Vorliegens weiterer Mutationen und deren prädiktive Wertigkeit in der PRIME-Studie - und beim ECC dann auch der oben genannten FIRE-3-Studie. Der dritte große Schwerpunkt ist natürlich die Frage nach der Erhaltungstherapie. Hier haben 2 große Studien - die CAIRO-3- und SAKK-Studie - einen weiteren Hinweis darauf gebracht, dass eine kontinuierliche VEGF-Hemmung während der ersten Therapielinie eine Möglichkeit darstellt, die Prognose deutlich zu verbessern. In der TML-Studie hatte unsere Gruppe ja bereits im Vorjahr zeigen können, dass die fortgesetzte Bevacizumab-Gabe über die Erstlinie hinaus das Überleben signifikant verlängert. Aus der TRIBE-Studie haben wir gelernt, dass mit einem intelligenten Konzept aus intensiver Induktionstherapie und geplanter Erhaltungstherapie mit das längste Überleben erzielt werden konnte, das je in Phase-III-Studien gezeigt wurde.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was können wir von dem VEGF-Inhibitor Aflibercept erwarten?

Arnold: Aflibercept ist ein Fusionsprotein, welches u.a. die Bindungsstellen des VEGF-R1 und -R2 imitiert, weshalb dieses Protein als Ligandenbinder nicht nur an den Wachstumsfaktor VEGF-A, sondern auch an VEGF-B und an den PIGF (placenta growth factor) andocken und besagte Rezeptorliganden abfangen kann. Der 3-fache Wirkansatz bietet ein breites antiangiogenes Wirkspektrum. In Kombination mit FOLFIRI ist Aflibercept als Zweitlinientherapie für Patienten mit mCRC zugelassen, die unter oder nach vorheriger Erstlinientherapie mit einem Oxaliplatin-haltigen Regime progredient sind. Für diese Patienten bietet Aflibercept - unabhängig von einer KRAS-Mutation oder Vorbehandlung mit Bevacizumab - eine zusätzliche Therapieoption.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welches Potential haben Multikinaseinhibitoren beim mCRC?

Arnold: Regorafenib ist hier ja die einzige erfolgreich in einer Phase-III-Studie geprüfte Substanz und die Studie, die einen Überlebensvorteil vs. Placebo bei sonst weit vorbehandelten Patienten nachgewiesen hat, wurde vor kurzem in The Lancet veröffentlicht, und die Substanz ist jetzt zugelassen. Das heißt, wir haben eine Therapieoption mehr, die ungeachtet des Mutationsstatus zum Einsatz kommen kann.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wonach richtet sich die Auswahl der zielgerichteten Substanzen?


Arnold: Die Therapieentscheidung hängt ab von patientenbezogenen Faktoren, vom Therapieziel und von den molekularen Parametern, die zum Glück eine immer wichtigere Rolle in der Therapieprädiktion spielen. Aber es ist nach wie vor sehr komplex - Kriterien sind: a) welches Therapieziel besteht b) welche Therapieintensität wird als notwendig erachtet und c) welche molekularbiologischen Informationen liegen aus den Mutationsanalysen vor. Bei diesen Punkten hat sich etwas geändert: zum einen gibt es immer mehr Daten aus Studien, die zeigen, dass eine zu Beginn eingesetzte intensive Therapie einen größeren Nutzen für die Patienten bringt. So hat das Paradigma, mehr sequenzielle Therapien einzusetzen, für mich ein Fragezeichen. Möglicherweise müssen wir, trotz der ungebrochenen Nachfrage nach eher milden, sequentiellen Therapien, doch mehr Patienten mit einem intensiveren Therapieregime zu Beginn behandeln, sofern sie es tolerieren.

Neu hinzugewonnen hat auch die Bedeutung der molekularen Selektion. Bisher haben wir etwa 40% der Patienten identifiziert, bei denen wegen des mutierten KRAS-Status keine EGFR-Antikörper eingesetzt werden konnten. Jetzt sind es noch einmal gut 15% mehr Patienten, bei denen irgendeine RAS-Mutation, entweder in den Exonen 3 und 4 des KRAS-Gens, oder in den Exonen 2-4 des NRAS-Gens, vorliegt, und die somit für eine Anti-EGFR-Antikörpertherapie nicht in Frage kommen. Das heißt gleichzeitig, dass die verbleibenden Patienten, deren Tumor wirklich einen RAS-Wildtyp hat, auch einen immer größeren Nutzen von einer EGFR-Antikörper-Therapie haben werden.

In einer vordefinierten retrospektiven Subgruppen-Analyse der PRIME-Studie, die nun Patienten mit RAS-Wildtyp - also ohne Mutationen in Exon 2, 3 und 4 von KRAS und NRAS - ausgewertet hat, war das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben für die Kombination FOLFOX/Panitumumnab im Vergleich zu FOLFOX allein verbessert. Wenn Patienten eine Mutation aufwiesen, war das Ergebnis für die mit der Kombination behandelten Patienten sogar deutlich schlechter - dies unterstreicht die Notwendigkeit der Mutationsanalyse, gerade in den Kombinationen mit Oxaliplatin.

Auch in der FIRE-3-Studie, die unsere AIO-Studiengruppe unter der Leitung von Prof. Heinemann durchgeführt hat, und in der Cetuximab/FOLFIRI direkt mit Bevacizumab/FOLFIRI verglichen wurde, zeigte sich in einer post-hoc-Analyse der Patienten, bei denen jegliche RAS-Mutationen ausgeschlossen wurden, ein nochmal um relativ 10% größerer Überlebensvorteil mit Cetuximab/FOLFIRI als in der ersten Analyse, die beim ASCO vorgestellt worden war, und die die primäre definierte Population, mit KRAS-Wildtyp (Ausschluss von Mutationen nur in Exon 2) untersucht hatte.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Rolle spielen Lebermetastasen?

Arnold: Die ablative Therapie von Metastasen ist ein wichtiges Therapieelement, das immer bedeutender wird. Verschiedene Studien prüfen, ob man bei nicht mehr resektabler Metastasierung, bei Patienten mit wahrscheinlich inkurabler Erkrankung, auch Verfahren wie Radiofrequenzablation, Chemoembolisation - oder neuerdings auch zunehmend - die modernen präzisionsgesteuerten Radiotherapien der Metastasen einsetzen sollte, um die Prognose von Patienten mit oligometastasierter Erkrankung verbessern zu können. Das Ziel ist hier, nach erfolgreicher Ablation der noch sichtbaren Metastasen - nach einer systemischen Therapie! - zumindest ein behandlungsfreies Intervall zu erzielen, und so die Zeit bis zur Progression und Notwendigkeit der weiteren Systemtherapie hinauszuzögern. Dies wird sicherlich auch einen Einfluss auf das OS haben.

JOURNAL ONKOLOGIE: Muss man auch darauf achten, dass man sich bei der Auswahl für die Primärtherapie für die weiteren Therapien nichts "verschenkt"?

Arnold: Substanzen sozusagen geplant zurückzuhalten, um viele weitere Optionen für weitere Therapielinien zu haben, ist nie ein sinnvoller "taktischer" Ansatz gewesen - obgleich es auch bei einigen Patienten möglich ist, aber dann nicht aus "gesamttaktischen" Erwägungen, sondern weil der Verlauf der Erkrankung bzw. deren Charakteristika dieses Vorgehen erlaubt und der Patient dies auch so wünscht, um zumindest eine Zeit lang wenige Nebenwirkungen zu haben. Aber in allen Studien in der "nur-Chemotherapie-Ära", in denen eine primär intensive versus einer geplant sequentiellen Therapie prospektiv randomisiert untersucht wurde, ist zumindest der Trend für das Gesamtüberleben für die intensive Therapie besser gewesen. Es gibt keine einzige Studie, die mit dem "taktischen" zurückhaltenden Einsatz von Medikamenten ein besseres OS gezeigt hätte.

Ein ganz wichtiger Punkt ist aber, dass man die Therapien wirklich optimal ausnutzt - die besten Ergebnisse erhält man, wenn z.B. Schemata mit 5-FU und Bevacizumab wirklich bis zur Progression verabreicht worden sind. Und natürlich gilt auch, dass man viele intensive Protokolle nicht in der Intensität dauerhaft weiterführen kann - es ist auch gar nicht sinnvoll und notwendig, Patienten mit der gleichen Intensität so lange zu behandeln, bis sie progredient sind, sondern man sollte sie, wenn sie nicht resektabel sind, oder wenn die oben erwähnten ablativen Therapien nicht zum Tragen kommen, auf eine Erhaltungstherapie umstellen. Dann kann man die anfangs gewählten Medikamente wieder aufnehmen - die sog. Re-Induktionstherapie. Darüber hinaus: für einige Substanzen, und jetzt zuletzt auch für EGFR-Inhibitoren gibt es Hinweise, dass man Patienten, die darunter schon progredient gewesen sind, zu einem späteren Zeitpunkt wieder erfolgreich damit behandeln kann. Dieses Prinzip ist nicht neu - wir hatten dies vor Jahren z.B. auch für Oxaliplatin schon von der französischen Studiengruppe um Aimery de Gramont gezeigt bekommen.

Es kann natürlich sein, dass man Patienten nicht so intensiv behandeln möchte oder kann, wegen der Nebenwirkungen oder wenn es Patienten ablehnen, und häufig ist dies auch aufgrund der „undramatisch“ verlaufenden Erkrankung möglich, alle Medikamente und Therapieoptionen sequentiell einzusetzen. Doch das bessere Überleben wird erzielt mit einer intensiven Therapie zu Beginn.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Mutationsanalysen sind heute gefordert bei Patienten mit CRC? Wie werden diese umgesetzt?

Arnold: Eine Mutationsanalyse auf das Vorliegen aller RAS-Mutationen (KRAS, NRAS) ist vom heutigen Zulassungstext her zwingend, wenn man eine Therapie mit Panitumumab und Oxaliplatin einsetzen will - die ja eine zugelassene Erstlinien-Standardoption ist -, da Patienten mit jedweder RAS-Mutation ein höheres Risiko haben, sogar schlechter von dieser Therapie abzuschneiden. Insofern muss hier qualitätskontrolliert eine Mutation ausgeschlossen sein. Das können geprüfte Referenzzentren zertifiziert vornehmen. Es werden gerade viele und große Anstrengungen unternommen, die Mutationsanalyse in Ringversuchen auf sehr viel mehr Zentren zu erweitern. Dies wird sich sehr schnell in der Praxis durchsetzen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche weiteren Entwicklungen zeichnen sich ab?


Arnold: Eine wichtige Rolle wird die Erhaltungstherapie spielen. Die CAIRO-3-Studie hat ja keinen Zweifel daran gelassen, dass das Prinzip einer Erhaltungstherapie - wenn man die Induktion mit Bevacizumab und 5-FU wählt -, nicht verzichten kann. Dieses Prinzip wird sich weiter entwickeln. Wir werden von der AIO-Studiengruppe nächstes Jahr auch die Ergebnisse unserer AIO KRK 0207-Studie vorstellen. Weitere Studien laufen gerade an, in denen keine deeskalierten vorher eingesetzten Therapieschemata mehr, sondern ganz andere Substanzgruppen in der Maintenance-Phase evaluiert werden. Die Maintenance-Therapiephase wird sozusagen eine wissenschaftliche Plattform werden, wo neue molekulare Substanzen getestet werden. Ein Teil deutscher und österreichischer Zentren hat bereits Ergebnisse aus einer Phase-II-Studie vorgestellt, in der wir einen immuntherapeutischen Ansatz, hier mit einem TLR9-Agonisten, geprüft haben. Hieraus wird eine Phase-III-Studie folgen. Und auch sonst ist das Studienportfolio der AIO-Studiengruppe "up to date", mit vielen auch strategischen Fragestellungen.

Vielen Dank für das Gespräch!

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
CML
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017