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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Februar 2015

HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom

Vinorelbin in Kombination mit Capecitabin als Erst- und Zweitlinientherapie

A. Welt, Westdeutsches Tumorzentrum, Universitätsklinikum Essen.

Zytostatika stellen für die Behandlung des HER2-negativen (HER2-) metastasierten Mammakarzinoms (mMCa) nach wie vor die Hauptstütze der Therapie dar, wenn endokrine Therapien nicht oder nicht mehr eingesetzt werden können. Nach Anthrazyklin- und Taxanvorbehandlung steht eine Reihe von Substanzen zur Verfügung, die in Abhängigkeit verschiedener klinischer Parameter, Komorbiditäten und Patientenpräferenz individuell ausgewählt werden. Vinorelbin hat in diesem Setting eine signifikante Wirksamkeit gezeigt und weist zudem ein günstiges Toxizitätsprofil auf. Obwohl lediglich als Monotherapie zugelassen, wird Vinorelbin im klinischen Alltag auch in Kombinationen eingesetzt. Im Folgenden soll die Evidenz einer Therapie mit Vinorelbin + Capecitabin als Erst- oder Zweitlinientherapie beim HER2- mMCa zusammenfassend dargestellt werden.

Der Untersuchung liegen ein früherer Review des Herstellers sowie eine Recherche auf Basis der Online-Datenbank Pubmed (US National Library of Medicine, NIH) und Kongressberichten (ESMO, SABCS, ASCO) zugrunde. Weitere Daten entstammen Einträgen auf ClinicalTrials.gov. In die Auswertung wurden 14 Phase-I/II-Studien einbezogen, in denen 636 Patientinnen mit Vinorelbin (V) + Capecitabin (C) behandelt worden waren. In dieser Übersicht fassen wir die Ergebnisse zusammen und stellen die wichtigsten Studien vor.

Vinorelbin und Capecitabin beim HER2- mMCa

Beim HER2- mMCa kommen Kombinationschemotherapien vor allem bei akut lebensbedrohlicher oder stark symptomatischer Erkrankung zum Einsatz, d.h. in Situationen mit hohem "Remissionsdruck". Von den Leitlinien werden dafür Anthrazyklin- und/oder Taxan-haltige Regime empfohlen. Da die Patientinnen Anthrazykline und Taxane jedoch zunehmend bereits im adjuvanten Setting erhalten haben, besteht hier ein großer Bedarf an anderen aktiven Optionen.

Sowohl V als auch C haben ihre Wirksamkeit als Firstline-Monochemotherapie bei HER2- mMCa nach Taxan- und Anthrazyklin-Vorbehandlung nachgewiesen (1, 2) und gelten derzeit als Standardmedikamente in diesem Setting. Aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen kommt es bei einer Kombination von V und C zu einer synergistischen Antitumor-Aktivität, die in präklinischen Modellen nachgewiesen wurde (3). Daher untersuchten mehrere Studien die Kombination von Vinorelbin i.v. (VI) mit C als Erstlinientherapie bei Anthrazyklin- und/oder Taxan-vorbehandelten Patienten mit HER2- mMCa. Die Ansprechraten in diesen Analysen lagen zwischen 30 und 72% (4, 5, 6). Nach Entwicklung der oralen Formulierung von V (VO) konzentrierte sich das Interesse auf die Testung einer rein oralen Kombination.

Die rein orale Kombinations-therapie Vinorelbin + Capecitabin

An der Entwicklung oraler Chemotherapien sind sowohl Patientinnen als auch Ärzte gleichermaßen interessiert (7, 8). Die Wirksamkeit und Sicherheit einer rein oralen V/C-Kombination bei Patientinnen mit HER2- mMCa wurde in mehreren Studien untersucht (Tab. 1). In der größten dieser Studien erhielten 115 Patientinnen die Kombination VO (60 mg/m2 Tag 1+8, q3w) und C (2x1000 mg/m2 Tag 1-14; q3w) als Erst- oder Zweitlinientherapie nach Anthrazyklin-Vorbehandlung. In der ITT-Population wurde eine Ansprechrate (ORR) von 56,5% erreicht, bei 19% Komplettremissionen (CR). Nach einem medianen Follow-up von 10 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 10,5 Monaten und das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 17,5 Monate. Die Kombination wurde gut vertragen und die Compliance der Patientinnen war sehr hoch (9).

 

Tab. 1: Phase-II-Studien mit oralem Vinorelbin (VO) in Kombination mit Capecitabin (C) beim mMCa (nach Aapro, 2012 (10)).
 

Vinorelbin i.v. + Capecitabin vs. Vinorelbin oral + Capecitabin

In einer prospektiven Phase-II-Studie wurden 42 Patientinnen mit VI (25 mg/m2 d1+8 q3w) in Kombination mit C (2x1000 mg/m2 d1-14 q3w) behandelt. Nachdem die orale Formulierung von V verfügbar geworden war, schloss sich ein zweiter Studienteil an, in dem 46 Patientinnen VO (60 mg/m2 d1+8 q3w) in Kombination mit C (Schema wie oben) erhielten. Die Auswertung zeigte eine ähnliche Effektivität beider Regime mit jeweils vergleichbarer bei ORR, CR, CBR und PFS. Die behandlungsbedingte Toxizität war in beiden Studienteilen tolerabel (18).

Vinorelbin oral + Capecitabin im Vergleich zu einer taxanhaltigen Kombination

Phase-II-Studienergebnisse belegen, dass nach Anthrayzklin-Vorbehandlung eine rein orale Kombination mit VO + C einer Therapie mit Docetaxel + C gleichwertig ist. Beispielhaft sei eine randomisierte Phase-II-Studie genannt, die den direkten Vergleich der beiden Regime zum Ziel hatte; ein dritter Studienarm testete die sequenzielle Strategie VO gefolgt von C, jeweils nach Vortherapie mit Anthrazyklinen im (neo-)adjuvanten Setting. Im Ergebnis erwies sich die sequenzielle Therapie in allen Wirksamkeits-parametern den Kombinationsarmen als unterlegen. Zwischen den beiden Kombinationstherapien gab es keinen Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit; alle Effektivitätsendpunkte wie Krankheitskontrollrate DCR: 70,5% unter VO vs. 70,8% unter Docetaxel + C), RR (31,8% vs. 35,4%), PFS (7,2 vs. 8,9 Monate), Zeit bis zum Therapieversagen (TTF: 5,6 vs. 4,3 Monate) und OS (22,2 vs. 24,2 Monate) waren vergleichbar. Hingegen wies das Toleranzprofil der rein oralen Kombination deutliche Vorteile gegenüber der Docetaxel-haltigen Kombination auf: Unter VO + C kam es zu signifikant weniger Neutropenien (70,5 vs. 93,8%), Infektionen (0 vs. 12,5%), Hand-Fuß-Syndromen von Grad 3/4 (4,5 vs. 18,8%) und Alopezie (18,2 vs. 54,2%), was auch darin resultierte, dass weniger Patientinnen, die die rein orale Therapie erhielten, die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen.

Die Triple-Kombination Vinorelbin + Capecitabin + Bevacizumab

Mit dem Ziel, eine weniger toxische Alternative zu taxanbasierten Erstlinientherapien zu entwickeln, wurde eine Kombination von V, C und Bevacizumab getestet. In der randomisierten Phase-III-Studie CARIN, deren Ergebnisse 2014 auf dem ESMO präsentiert wurden, erhielten 600 Patientinnen mit HER2- mMCa entweder C (2x1000 mg/m2 d1-14) und Bevacizumab (15 mg/kg q3w) oder eine Dreifachkombination mit zusätzlich VI (25 mg/m2 d1+8). Nach einem medianen Follow-up von 2,4 Jahren lag das mediane PFS bei 8,7 Monaten für die Zweifach- und bei 9,6 Monaten für die Dreifachkombination (p=0,026), wobei sich der signifikante Effekt in einigen Subgruppen verstärkte, so bei jüngeren Patientinnen, bei triple-negativer Tumorbiologie und nach Taxan-Vorbehandlung (Tab. 2). Das mediane OS war mit der Dreifachkombination nicht signifikant verlängert (23,8 vs. 25,2 Monate); es kam jedoch auch zu mehr unerwünschten Ereignissen > Grad 3 (60,6 vs. 76,3%); insbesondere Neutropenie und Leukopenie traten unter der Triple-Kombination häufiger auf. V + C + Bevacizumab könnte somit eine wirksame Alternative für bestimmte Patientinnengruppen darstellen (19).

 

Tab. 2: Progressionsfreies Überleben in der CARIN-Studie (nach Welt, 2014).
 

Klinischer Alltag und Patientenpräferenz

Beobachtungen aus dem klinischen Alltag bestätigen die Studienergebnisse zu VO als Erst- oder Zweitlinientherapie beim HER2- mMCa. In einer retrospektiven Beobachtungsstudie mit 216 Patientinnen, die VO entweder als Monotherapie oder in Kombination mit C erhielten, wurde die rein orale Therapie als bequem (81%) und gut verträglich (84%) beschrieben und war mit einer guten Compliance der Patienten verbunden (76%). Diese Eigenschaften, verbunden mit dem günstigen Verträglichkeitsprofil, ermöglicht die Fortsetzung einer Behandlung mit VO + C bis zur Progression (20).

Dass die meisten Patientinnen die orale einer intravenösen Therapie bei ähnlicher Wirksamkeit vorziehen, wurde unter anderem auch explizit für die Kombination VO + C gezeigt. In zwei bereits vorgestellten Phase-II-Studien zu VI in Kombination bzw. Sequenz mit C wurde die Lebensqualität mittels EORTC QLQ-C30 und QLQ-BR23 Fragebögen ausgewertet. Dabei ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen den beiden Formulierungen: Körperwahrnehmung (p=0,001), Sexualfunktion (p=0,02) und Zukunftsaussichten (p=0,03) wurden von Patientinnen, die die rein orale Kombination erhielten, besser eingeschätzt als von Patientinnen, die VI erhielten. Als besonders vorteilhaft wurden die selteneren Klinikaufenthalte (73,8%) und die größere Unabhängigkeit (16,6%) genannt. Die orale Chemotherapie trage dazu bei, dass sich die Patientinnen weniger krank und freier fühlen, so das Ergebnis der Auswertung (20).

Fazit

V ist sowohl als Monotherapie als auch in Kombinationen eine gut etablierte Option für die Behandlung von metastasiertem Brustkrebs. Bei Patientinnen mit HER2-negativen Tumoren hat die Kombination von Vinorelbin mit Capecitabin ihre Wirksamkeit bewiesen und ist im Vergleich zu den taxanhaltigen Capecitabin-Therapien mit einem günstigeren Nebenwirkungsprofil verbunden. Orales Vinorelbin hat sich bezüglich Sicherheit und Effektivität der i.v.-Formulierung als gleichwertig erwiesen, bietet jedoch Vorteile im Management: Die rein orale Therapie erspart den Patientinnen wiederholte Infusionen, reduziert den Zeitaufwand sowohl für Patientinnen als auch für das Fachpersonal, setzt Kapazitäten für andere intravenöse Chemotherapien frei und kann potenziell auch dazu beitragen, die Behandlungskosten zu reduzieren.



 

 

Dr. med. Anja Welt

Universitätsklinikum Essen
Westdeutsches Tumorzentrum
Innere Klinik (Tumorforschung)
Hufelandstraße 55
45147 Essen

Tel.: 0201/723 3101
E-Mail: anja.welt@uk-essen.de



Abstract

A. Welt, Universitätsklinikum Essen, Innere Klinik (Tumorforschung)

The combination of vinorelbine + capecitabine is one option in first- or second line treatment of endocrine resistant or refractory HER2-negative metastatic breast cancer. We reviewed 14 studies with more than 600 patients receiving vinorelbine plus capecitabine either as an i.v. or as an all oral combination. Compared with taxane based capecitabine combinations, vinorelbine + capecitabine showed similar efficacy and less toxicity. Our findings suggest vinorelbine + capecitabine to be a convincing alternative to taxane based regimens with a favourable risk/benefit balance. In addition, the all oral combination results in several practical advantages such as patient convenience or vein sparing and reduces time exposure for both patients and hospital staff.

Keywords: vinorelbin, capecitabin, HER2-negative metastatic breast cancer



Literaturhinweise:
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(3) Sawada N, Fujimoto-Ouchi K, Ishikawa T et al. Antitumour activity of combination therapy with capecitabine plus vinorelbine, and capecitabine plus gemcitabine in human tumor xenograft models. Proc Am Assoc Cancer Res 2003 (abstract 5388).
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(5) Ghosn M, Kattan J, Farhat F et al. Phase II trial of capecitabine and vinorelbine as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer patients. Anticancer Res. 2006; 26(3B):2451-6.
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(20) Garcia Palomo A, Sommer H, Malamos N et al. First results of an international, retrospective international study of metastatic breast cancer patients treated with oral vinorelbine-based chemotherapy. Eur J Cancer Supplements 8:3 (abstract 474), 2010.

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