Donnerstag, 24. August 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
04. August 2014

BRAF-Inhibitoren in der Behandlung des malignen Melanoms

Viel versprechende Therapieoption bei BRAF-mutiertem metastasierten malignen Melanom

T. Müller-Brenne, S. Wilden, H. Mitzel, S. Grabbe, Hautklinik der Universitätsmedizin Mainz

Das maligne Melanom der Haut ist für mehr als 90% der Sterbefälle aller Hauttumore verantwortlich und zählt zu den 10 häufigsten Tumorentitäten. Seit einigen Jahrzehnten steigt die Inzidenz stark. Bis vor wenigen Jahren erreichte keine Therapie eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens. Dies verdeutlicht die Wichtigkeit einer effizienteren Behandlung. Mit der Entdeckung der BRAF-Inhibitoren und deren Zulassung vollzog sich eine Wende in der Therapie des metastasierten Melanoms - erstmals konnte eine Ansprechrate von mehr als 50% und ein mittleres Gesamtüberleben von 14 Monaten erreicht werden. Dem schnellen Behandlungserfolg steht jedoch ein oft zeitlich begrenztes Ansprechen gegenüber. Für eine erfolgreiche Behandlung ist zudem ein adäquates Nebenwirkungsmanagement notwendig.

Anzeige:
 
 

Das maligne Melanom

Das maligne Melanom der Haut, auch schwarzer Hautkrebs genannt, ist der Hauttumor mit der höchsten Metastasierungsrate; es ist für mehr als 90% der Sterbefälle aller Hauttumore verantwortlich (1). Im Stadium IV ist es durch eine sehr schlechte Prognose gekennzeichnet. Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium IV wird auf 8 Monate (+ 2 Monate) geschätzt (2), wobei eine große inter-individuelle Variation besteht. Anhand von Hochrechnungen wird die Zahl der Neuerkrankungen auf ca. 29.490 pro Jahr (3), also ca. 11,7% der Gesamtzahl der Neuerkrankungen an Hautkrebs geschätzt. Die Inzidenz des Melanoms ist in vier Dekaden um das Siebenfache (700%) gestiegen, wobei sich ein Nord-Süd-Gefälle abzeichnet, das zum einen durch die unterschiedlichen Freizeitgewohnheiten der Nord-und Südeuropäer, zum anderen durch den unterschiedlichen Hauttyp begründet werden kann. Nicht nur die Inzidenz, auch die Mortalitätsrate stieg in den Jahren 1999 bis 2008 von 2,6 auf 3,4 Fälle pro 100.000 Einwohner und Jahr bei Männern und von 2,3 auf 2,7 Fälle pro 100.000 Einwohner und Jahr bei Frauen (4). Wichtigster Risikofaktor für die Entstehung von Melanomen ist die UV-Strahlung, insbesondere intermittierend hohe UV-Dosen, in Korrelation mit dem Pigmentierungstyp; darüber hinaus spielt die Haarfarbe des Patienten sowie Anzahl der dysplastischen Nävi (> 50: 4,8-fach erhöhtes Risiko im Vergleich zu Patienten mit < 10 Nävi) eine Rolle für die Entstehung eines Melanoms.

Nachdem jahrzehntelang die Therapie des metastasierten Melanoms in der Gabe verschiedener Chemotherapeutika mit teilweise erheblichen Nebenwirkungen ohne eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens bestand, haben Fortschritte hinsichtlich der Erkenntnis der molekularen Heterogenität des malignen Melanoms sowie der Interaktionen zwischen Immunsystem und Melanomzellen in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verbesserung in der Behandlung des metastasierten malignen Melanoms geführt.

Forschungsergebnisse konnten eine molekulare Heterogenität des malignen Melanoms nachweisen. Je nach UV-Exposition bestimmter Körperregionen weisen Melanome spezifische Genaberrationen auf: In ca. 3-15% finden sich c-kit-Mutationen (v.a. bei Schleimhaut- und akralen Melanomen) in ca. 20-25% NRAS-Mutationen; ca. 50% der Melanome haben eine aktivierende Mutation im BRAF-Gen (5). Diese Erkenntnisse führten zur Entwicklung zielgerichteter molekularer Therapien mit Inhibitoren von Kinasen wie BRAF, c-KIT und MEK, die große Hoffnungsträger für die Systemtherapie des Melanoms darstellen (6). Mögliche Angriffspunkte im MAP-Kinase-Signalweg sind in Abb. 1 dargestellt. Auch Immuntherapeutika wie Ipilimumab sind eine vielversprechende Therapieoption in der Behandlung des metastasierten malignen Melanoms.
 

Abb. 1: Angriffspunkte im MAP-Kinase-Signalweg (mit freundlicher Genehmigung von Dr. B. Rudolph, Hautklinik Universitätsmedizin Mainz).
 

Das Jahr 2011 stellte einen Wendepunkt in der Therapie des metastasierten malignen Melanoms dar: Nach der Zulassung für DTIC im Jahre 1978 wurde in Deutschland erstmalig wieder ein Medikament für die Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms zugelassen: Ipilimumab, ein monoklonaler CTLA4-Antikörper. Es folgten die Zulassungen der BRAF-Inhibitoren Vemurafenib im Feburar 2012 und Dabrafenib im Oktober 2013.

Mit diesem Artikel möchten wir Ihnen im Folgenden einen Überblick über den BRAF-Signalweg und die Behandlung BRAF-mutierter maligner Melanome mit BRAF-Inhibitoren geben.

Der BRAF-Signalweg

Bei den Raf-Proteinen (engl. Abk. für "rapidly accelerated fibrosarcoma" oder "rat fibrosarcoma") handelt es sich um eine Familie von Proteinkinasen, welche die Isoformen A-Raf, B-Raf und C-Raf (oder Raf-1) umfasst und zu den Serin-Threonin-Proteinkinasen gehört. Diese spielen eine wichtige Rolle im MAP-Kinase- und Ras-Raf-Signalweg. Der MAPK-Signalweg umfasst 4 bedeutsame Proteinkinasen: RAS (Rat Sarcoma), BRAF (Rat Fibrosarcoma, Isoform B), MEK (mitogenaktivierte Kinase), und ERK (extrazelluläre signalregulierte Kinase). BRAF ist eine dieser Serin-Threonin-Kinasen, welche zu einer Aktivierung des MAP-Kinase-Signalweges führen kann. Normalerweise wird der MAP-Kinase-Signalweg durch Wachstumsfaktoren aktiviert; dies führt dann zur Aktivierung von RAS und veranlasst in der Kaskade die Aktivierung der RAF-Isoformen. Diese Proteine bewirken über eine Phosphorylierung von MEK die Phosphorylierung von ERK. Die Aktivierung von ERK bewirkt zellstimulierende Vorgänge wie Zellwachstum, Proliferation und Zellzyklus-Hochregulation, Immunsuppression und Angiogenese (7).

Das maligne Melanom ist molekular ein heterogener Tumor, wobei ca. 40% der kutanen superfiziell spreitenden Melanome eine V600-Mutation des BRAF-Onkogens aufweisen. Bei einem Großteil davon (ca. 80%) handelt es sich um eine BRAF-V600E-Mutation, die zu einem Ersatz von Valin durch Glutamin an Position 600 führt, seltener (in ca. 20% der Fälle) liegt eine BRAF-V600K-Mutation vor, bei der Valin durch Lysin ersetzt wird (8). Während das nicht mutierte BRAF-Gen die Funktion eines regulierten Schalters hat, ist die MAP-Kinase-Signaltransduktionskaskade (RAS/RAF/MEK/ERK) bei Vorliegen der V600E-Mutation dauerhaft aktiviert. Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs bei Vorliegen einer BRAF-Mutation führt zudem zu einer verminderten Melanozyten-Antigenexpression und zugleich zu einer Hochregulation der Melanozyten-Genexpression (7).

Interessanterweise sind auch ca. 80% aller normalen Nävi positiv für BRAF-V600E; die Aberration eines Einzelgens allein löst allerdings nicht die Transformation zum Melanom aus, hierzu bedarf es offensichtlich mehrerer Gendefekte oder dem Zusammentreffen verschiedener defekter Signaltransduktionswege.

Seit der Entdeckung der BRAF-V600E-mutierten Kinase in malignen Melanomzellen im Jahr 2002 wurde diese als ein vielversprechendes therapeutisches Target in der Behandlung des malignen Melanoms erkannt und ist seitdem Gegenstand intensiver Forschung.

BRAF-Inhibition

Die Erkenntnis, dass bei einem hohen Prozentsatz der Melanome das Onkogen BRAF eine entscheidende Rolle spielt, führte zu dem Therapieansatz, in den MAP-Kinase-Signalweg einzugreifen und gezielt die RAF-Kinase zu inhibieren. Nachdem sich der Tyrosin-Kinase-Inhibitor Sorafenib aufgrund seiner geringen Spezifität als ineffektiv in der Melanomtherapie erwies (9), wurde mit PLX4032 im Jahre 2010 der erste BRAF-Inhibitor, der später unter dem Namen Vemurafenib zugelassen wurde, entwickelt. Der Mechanismus wurde sowohl für den BRAF-Wildtyp als auch für BRAF-mutierte Zellen getestet.

Zugelassene BRAF-Inhibitoren

Der BRAF-Inhibitor Vemurafenib von der Firma Roche wurde als erster BRAF-Inhibitor im Jahr 2011 durch die FDA (Food and Drug Administration) zur Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem, nicht resektablem BRAF-mutierten malignen Melanom zugelassen. Eine Phase-1-Studie erbrachte den Nachweis der maximal tolerierten Dosis von 960 mg zweimal täglich; mit dieser auch heute empfohlenen Dosis konnten Flaherty et al. in der Phase-1-Studie bei bis zu 81% der Patienten ein objektives Ansprechen nachweisen (10).

Eine Phase-2-Studie, die vorbehandelte Patienten mit BRAF-mutiertem metastasierten malignem Melanom einschloss, zeigte eine Ansprechrate von 53% bei einer medianen Ansprechdauer von 6,7 Monaten (11).

Die weitere Follow up-Auswertung zeigte ein medianes progressionsfreies Überleben von 6,9 Monate in der Vemurafenibgruppe versus 1,6 Monate bei Patienten, die DTIC erhielten; ein medianes Gesamtüberleben von 13,6 Monate vs. 9,7 Monate (12).

Eine nachfolgende Phase-3-Studie konnte sowohl eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (5,3 vs. 1,6 Monate; im 12,5 Monats-Follow up 13,6 Monate vs. 9,6 Monate) als auch des Gesamtüberlebens (84% vs. 64% in Monat 6) von BRAF-positiven Patienten unter Vemurafenib im Vergleich zu dem Chemotherapeutikum Dacarbazin zeigen (13).

Der zweite zugelassene BRAF-Inhibitor Dabrafenib kam im September 2013 von der Firma GlaxoSmithKline (GSK) auf den Markt. Im Vergleich zu Vemurafenib weist Dabrafenib ähnliche Ansprech- und Überlebensraten sowie eine ähnlich lange progressionsfreie Überlebenszeit (6,9 Monate) im Vergleich zu Dacarbazin (2,7 Monate) auf (14).

59% der Patienten, die in einer Phase-2-Studie mit einem metastasierten BRAF-mutierten malignen Melanom mit der empfohlenen Dosis von 150 mg zweimal täglich behandelt wurden, zeigten eine komplette oder partielle Remission. 47% der Patienten waren nach ca. 6 Monaten noch unter Therapie. Die Ansprechraten wurden durch den Mutationsstatus beeinflusst: Patienten mit einer BRAF-V600E-Mutation zeigten in 60% ein Ansprechen (53% partielle Remission, 7% komplette Remission), wohingegen bei Patienten mit der weniger häufigen BRAF-V600K-Mutation nur in 13% ein partielles Ansprechen zu verzeichnen war (15). In einer Phase-3-Studie konnte im Vergleich zu DTIC eine signifikante Verbesserung des Therapieansprechens (50% vs. 6%) als auch eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (5,1 Monate vs. 2,7 Monate p<0,0001) nachgewiesen werden. Insgesamt zeigte die Studie ein hochsig-nifikantes Ergebnis mit einer 70%igen Reduktion des Risikos für einen Tumorprogress unter Dabrafenib-Therapie im Vergleich zu DTIC (16).

Zudem wurde für Dabrafenib die weltweit größte Studie (BREAK-MB) zur Therapie von Patienten mit Hirnmetastasen bei V600E/K-mutiertem malignen Melanom durchgeführt. Die Remissionsraten lagen bei 39,2% bei Patienten ohne Vorbehandlung der Hirnmetastasen bzw. bei 30,8% bei Patienten mit Progress nach gezielter Vorbehandlung der Hirnmetastasen (17).

Die empfohlene Dosis von Dabrafenib beträgt 150 mg (2x 75 mg-Kapseln) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesdosis von 300 mg. Dabrafenib sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden; ein Abstand von etwa 12 Stunden zwischen beiden Dosen sollte eingehalten werden.

Insgesamt stehen uns mit den BRAF-Inhibitoren sehr wirksame Therapieoptionen für Patienten mit BRAF-mutiertem metastasierten malignen Melanom zur Verfügung. Die Therapie zeichnet sich durch hohe Ansprechraten von über 50% mit meist raschem Therapieansprechen innerhalb von Tagen bis Wochen aus. Der Therapieerfolg ist allerdings in der Regel zeitlich begrenzt. Die mediane Ansprechdauer und das mediane progressionsfreie Überleben liegen in der Monotherapie infolge von erworbenen Resistenzmechanismen bei durchschnittlich etwa 6 Monaten (18). Nur ca. ¼ der Therapieansprecher waren in einer multizentrischen Phase-2-Studie nach einem medianen Follow up von 13 Monaten noch progressionsfrei (18).

Gemäß der Leitlinienempfehlung zur Behandlung des metastasierten malignen Melanoms werden BRAF-Inhibitoren außerhalb von Studien in der Erstlinientherapie v.a. bei Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem Melanom und hoher Tumorlast und/ oder raschem Tumorprogress bzw. bei Progress nach einer Vortherapie bei initial niedriger Tumorlast/ langsam progredientem Tumorwachstum empfohlen.

Spezifisches Nebenwirkungs-profil der BRAF-Inhibitoren

Die häufigsten in der Anwendung von Vemurafenib berichteten Nebenwirkungen sind Exantheme (49%), Pruritus, Photosensitivitätsreaktionen (31%), Gelenkschmerzen (39%), Müdigkeit (34%), Übelkeit sowie ein nach Absetzen reversibler Haarausfall (26%) (9). Des Weiteren wurden häufig Keratinozytenproliferationen mit der Folge von follikulären Hyperkeratosen, Akanthomen, Keratoakanthomen und Plattenepithelkarzinomen beobachtet. Bis zu 10% der Patienten entwickeln unter Vemurafenib ein Hand-Fuß-Syndrom, das typischerweise mit Dysästhesien palmar und plantar beginnt und von Entzündungen und Hyperkeratosen, insbesondere an mechanisch belas-teten Stellen gefolgt ist. Die häufigsten auf die Studienmedikation zurückgeführten Nebenwirkungen, die in den bisherigen Studien mit einem Toxizitätsgrad 3 oder höher einhergingen, sind Exantheme, Arthralgien, kutane Plattenepithelkarzinome, Photosensitivität, Leberwerterhöhungen und Fatigue (19), wobei Grad 3 und 4 Nebenwirkungen häufiger bei älteren Patienten über 75 Jahre auftraten. Vor allem kutane Plattenepithelkarzinome, Keratoakanthome und eine QTc-Zeitverlängerung waren häufiger bei älteren Patienten zu verzeichnen.

Nebenwirkungen machten bei ca. 41-58% der Patienten eine Dosismodifikation notwendig, am häufigsten infolge von Exanthemen und Arthralgien (19). Kutane Plattenepithelkarzinone werden bei ca. 14%-26%, Keratoakanthome bei ca. 6% der mit Vemurafenib behandelten Patienten, beschrieben (19). Die Therapie besteht in der vollständigen Exzision. Die Notwendigkeit einer Dosismodifikation besteht i.d.R. nicht (11). Kutane Plattenepithelkarzinome treten im Median 2-6 Monate nach Therapiebeginn auf (19). Als Ursache ihrer Entstehung konnte in Untersuchungen eine Aktivierung des MAPK-Signalweges in Krebszellen mit BRAF-Wildtyp durch BRAF-Inhibitoren gezeigt werden (20-22).

In der Phase-3-Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Dabrafenib kutane Nebenwirkungen in Form von Hyperkeratosen, Papillomen, palmo-plantare Dysästhesien, Fieber, Fatigue, Cephalgien und Arthralgien. Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen traten selten auf. Bei nur 3% der Patienten unter Dabrafenib war eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen notwendig; 3% der mit Dabrafenib behandelten Patienten beendeten die Therapie infolge von Nebenwirkungen (16).

Im Vergleich zu Vemurafenib zeichnet sich Dabrafenib durch eine geringere Phototoxizität aus. Diese trat in der Phase-3-Studie nur bei 3% der mit Dabrafenib behandelten Patienten auf. Auch sekundäre epitheliale Hauttumoren sind unter Dabrafenib seltener: In der Phase-3-Studie traten bei 6% kutane Plattenepithelkarzinome oder Keratoakanthome auf (16). Allerdings ist im Gegensatz zu Vemurafenib unter Dabrafenib das Auftreten von schwerwiegenden nicht-infektiösen fiebrigen Ereignissen mit begleitendem schwerem Rigor, Dehydratation, niedrigem Blutdruck und/ oder akutem prärenalen Nierenversagen möglich. Diese möglicherweise schwerwiegenden mit Fieber einhergehenden Ereignisse treten üblicherweise innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf und sprechen i.d.R. gut auf eine Therapieunterbrechung und/ oder Dosisreduktion unter unterstützenden Maßnahmen (z.B. gute Hydratation, Schmerzmittel, NSARs) an. In der Phase-3-Studie trat eine Grad 2 Pyrexie bei 8%, eine Grad 3 Pyrexie bei 3% der mit Dabrafenib Behandelten auf (16). Bei einer Körpertemperatur von ≥ 38,5 °C, sollte die Therapie unterbrochen werden. Nach Abklingen des Fiebers kann die Therapie unter einer entsprechenden Prophylaxe, ggf. unter Dosisreduktion fortgesetzt werden.

Neben epithelialen kutanen Tumoren können unter BRAF-Inhibition neue primäre Melanome entstehen; unter Vemurafenib-Therapie ist ihr Auftreten im Median nach 3-7 Monaten beschrieben. Auch über wenige Fälle einer Entstehung kutaner T-Zell-Lymphome unter dem Bild einer Mycosis fungoides wurde berichtet (19).

Zudem kann die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalübertragungsweges in Zellen vom BRAF-Wildtyp zu einem erhöhten Risiko von nicht-kutanen malignen Erkrankungen führen. Unter Therapie mit Vemurafenib und Dabrafenib in Kombination mit einem MEK-Inhibitor wurde auch das Neuauftreten extrakutaner Malignome beobachtet (kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom, Vulvakarzinom, Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, Karzinom des Urogenitaltrakts). Daher werden während und nach Therapie entsprechende Untersuchungen zum Ausschluss von nicht kutanen sekundären Malignomen empfohlen (s.u.).

Da schwere ophthalmologische Reaktionen einschließlich Uveitis, Iritis und retinalem Venenverschluss beobachtet wurden, müssen Patienten kontinuierlich hinsichtlich ophthamlologischer Symptome befragt und regelmäßig augenärztlich untersucht werden.

Eine unbedingt zu beachtende Nebenwirkung beider BRAF-Inhibitoren mit der Notwendigkeit eines engen Monitorings der Patienten ist zudem die Gefahr einer QT/QTc-Zeitverlängerung, die zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich torsades de pointes) mit der Gefahr eines plötzlichen Herztodes führen kann. Eine Behandlung von Patienten mit QTc-Zeit > 500 ms vor Behandlungsbeginn, long QT-Zeit-Syndrom sowie von Patienten mit nicht beherrschbaren Elektrolytstörungen oder der Notwendigkeit einer medikamentösen Behandlung mit das QT-Intervall verlängernden Medikamenten, wird daher nicht empfohlen. Regelmäßige EKG-Kontrollen sind unter Therapie notwendig.

 

Tab. 1: Nebenwirkungsübersicht Dabrafenib/Vemurafenib. Zur Vereinfachung sind in dieser Tabelle nur die sehr häufigen und häufigen Nebenwirkungen aufgeführt (Quelle Fachinformationen Vemurafenib und Dabrafenib). *über 50% SCC-Keratoakanthom-Subtyp oder mit gemischten Keratoakanthom-Merkmalen.
 

Patientenaufklärung/Monitoring

Für eine gute Patientencompliance und ein adäquates Nebenwirkungsmanagement ist es von besonderer Wichtigkeit, Patienten vor Therapiebeginn eingehend über mögliche Nebenwirkungen und präventive Maßnahmen aufzuklären sowie regelmäßige Kontrolluntersuchungen der Patienten durchzuführen.

Aufgrund der Entstehung von sekundären kutanen Malignomen und der häufigen dermatologischen Nebenwirkungen sind monatliche hautfachärztliche Kontrolluntersuchungen bis zu 6 Monaten nach Behandlungsende indiziert; verdächtige Läsionen sind zu exzidieren. Insbesondere unter Vemurafenib-Therapie sind die Patienten über die Notwendigkeit eines adäquaten und konsequenten Lichtschutzes zu informieren. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass die Lichtempfindlichkeit insbesondere gegenüber UVA-Licht besteht (23), welches Glasscheiben penetriert und daher z.B. auch beim Autofahren oder im Wintergarten zu phototoxischen Reaktionen führen kann. Vorbeugende Maßnahmen sind Schutz vor direkter Sonneneinstrahlung, Aufenthalt im Schatten, Tragen von textilem Lichtschutz inklusive einer Sonnenbrille, kein Auftragen von Parfüms und Deodorants auf UV-exponierter Haut sowie die Anwendung von Sonnenschutzmitteln mit mindestens LSF ≥30 (UVA/UVB) auf von der Kleidung unbedeckten Körperstellen. Evtl. parallel eingenommene potentielle photosensibilisierende Medikamente sind zu vermeiden. Vorbeugende Maßnahmen hinsichtlich der Entstehung von Exanthemen sind neben dem UV-Schutz die Vermeidung von Reibungen auf der Haut (z.B. durch enge Kleidung), die Verwendung von pH-neutralen Haut- und Haarpflegeprodukten sowie eine regelmäßige Hautpflege mit rückfettenden Externa; hinsichtlich des Hand-Fuß-Syndroms sind Meidung von mechanischen Belastungen, Tragen von bequemem, druckfreiem Schuhwerk und ebenfalls eine regelmäßige rückfettende Hautpflege zu empfehlen. Vor der Therapie mit Dabrafenib sollten Patienten zudem über das häufige Auftreten von Pyrexie aufgeklärt werden. Darüber hinaus muss auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr von mindestens 1,5-2l täglich geachtet werden.

Hinsichtlich des Patientenmonitorings werden aufgrund des Nebenwirkungsspektrums außerdem monatliche Laborkontrollen (großes Blutbild, Leber-/ Nierenwerte, Elektrolyte einschl. Mg) empfohlen. Infolge des Risikos der Entstehung von sekundären extrakutanen Malignomen werden vor Therapiebeginn, unter Therapie sowie nach Beendigung der Therapie regelmäßige CT-Untersuchungen, rektale Untersuchungen, bei Frauen gynäkologische Untersuchungen sowie eine Kopf-/Halsuntersuchung empfohlen. Nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib wird die Überwachung auf nicht kutane/ sekundäre maligen Erkrankungen für bis zu 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfohlen. Regelmäßige Echokardiographien sollen aufgrund der Gefahr einer Verringerung der LVEF insbesondere unter Dabrafenib erfolgen.

Während der Behandlung mit BRAF-Inhibitoren sind zudem evtl. Arzneimittelinteraktionen zu beachten. Insbesondere Substanzen, die eine enge therapeutische Breite haben und über das Cytochrom-P450-System (Verstoffwechslung von Dabrafenib vor allem über CYP 3A4 und CYP 2C8 und Vemurafenib über CYP 1A2, CYP 3A4, 2B6, 2C8, 2C9) metabolisiert werden, sind zu meiden. Patienten sind vor Therapiebeginn darüber aufzuklären, dass jede Medikamentenänderung abgesprochen werden muss, um unbeabsichtigte Über- oder Unterdosierungen durch Enzym-Inhibition/ -Induktion zu vermeiden.

Insgesamt sind die Nebenwirkungen der BRAF-Inhibitoren unter entsprechendem Monitoring und der Voraussetzung einer guten Patientenaufklärung gut beherrschbar.

Ausblick

Wie bei den meisten zielgerichteten Therapien, die ein Onkogen blockieren, entwickeln Tumorzellen auch unter Therapie mit einem BRAF-Inhibitor im Verlauf Resistenzen.

Ca. 50% der Patienten, die mit einem BRAF-Inhibitor behandelt werden, haben nach 6-7 monatiger Behandlung einen Krankheitsprogress (13) in Folge von Resistenzbildung meist durch Reaktivierung des MAPK-Signalweges (24) aber auch durch sekundäre Mutationen in NRAS (25) oder in MEK (MAP-Kinase) (26), Hochregulation/ vermehrte Expression der COT-Kinase (auch bekannt als TPL2 oder MAP3K8) (27) oder Aktivierung von alternativen Signalwegen durch gesteigerte Expression von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (25).

Dennoch sehen wir in unserer klinischen Praxis erfreulicherweise auch Patienten mit Langzeitansprechen unter Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor, die aktuell bis zu 4 Jahre unter Therapie mit Vemurafenib sind und weiterhin eine complete response bei insgesamt guter Verträglichkeit der Therapie aufweisen.

Mit dem Ziel der Vermeidung von Resistenzbildungen gegenüber BRAF-Inhibitoren wird derzeit die Kombinationstherapie von BRAF- und MEK-Inhibitoren in klinischen Studien untersucht. MEK (Isoformen MEK1/MEK2), eine in der MAPK-Signalkette unterhalb von RAS-RAF gelegene Kinase, ist das einzige bekannte Substrat von BRAF. Die in der klinischen Prüfung am weitesten fortgeschrittene Kombinationstherapie ist die Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib.

Die neuesten Daten zur Kombinationstherapie Dabrafenib-Trametinib stammen von einer an 423 Patienten durchgeführten Phase-III-Studie und wurden auf dem ASCO-Kongress 2014 vorgestellt: Die Kombinationstherapie weist ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 9,3 Monaten gegenüber der Monotherapie mit 8,8 Monaten auf (57% PFS unter Dabrafenib versus 70% PFS unter Trametinib und Dabrafenib). Das mediane Gesamtüberleben über 6 Monate liegt für die Kombinationstherapie bei 93% gegenüber der Monotherapie, bei der das Gesamtüberleben von 6 Monaten nur bei 85% liegt. Die Ansprechrate liegt für die Kombinationstherapie Dabrafenib mit Trametinib signifikant höher bei 67% versus 51% für Dabrafenib alleine (28).

In den USA ist Trametinib seit April 2014 zur Behandlung des metastasierten malignen Melanoms zugelassen; in Deutschland wird die Zulassung für das Jahr 2014 erwartet. Derzeit besteht die Möglichkeit, Patienten im Rahmen eines compassionate use Programms von GSK mit Dabrafenib und Trametinib zu behandeln.

Nach bisheriger Datenlage ist die Kombinationstherapie sicher. Im Vergleich zur Monotherapie treten Phototoxizität, die durch BRAF-Inhibition induzierten spinozellulären Karzinome, Keratoakanthome, Papillome und Hyperkeratosen unter Kombinationstherapie seltener auf. So traten Platten-epithelkarzinome bei 17% der behandelten Patienten unter Monotherapie, aber nur bei 7% der Patienten unter Kombinationstherapie auf (28). Auch die Inzidenz der häufigsten Dosis-limitierenden Nebenwirkung von Trametinib, der akneiformen Dermatitis, ist unter Kombinationstherapie mit Dabrafenib geringer.

Demgegenüber traten Fieber (71% bei Kombinationstherapie, 26% bei Dabrafenib Monotherapie), Schüttelfrost (58% bei Kombinationstherapie vs. 17% bei Dabrafenib-Monotherapie), gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen sowie Bluthochdruck (22% bei Kombinationstherapie, 14% bei Dabrafenib Monotherapie) häufiger unter Kombinationstherapie auf (28). Die meisten dieser Nebenwirkungen entsprechen Grad 1 und 2 Nebenwirkungen. Das Fieber ist i.d.R. durch Dosisunterbrechungen/ -reduktionen und/ oder Antipyretika beherrschbar; rezidivierendes Fieber kann ggf. mit niedrig dosierten oralen Steroiden behandelt werden (28). Anzumerken sei, dass eine intermittierende Gabe von Vemurafenib als weitere Strategie zur Vermeidung von Resistenzen in klinischen Studien untersucht wird (29).

Auf dem Gebiet der adjuvanten Therapie stellt der Einsatz von BRAF- und BRAF-MEK-Inhibitoren einen neuen Therapieansatz des malignen Melanoms dar. In Studien wird derzeit der therapeutische Effekt einer adjuvanten Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib sowie der Kombinationstherapie mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib bei Patienten mit BRAF-mutierten Hochrisikomelanomen (Stadium IIc und Stadium III gemäß AJCC 2009) untersucht.

Als weiterer BRAF-Inhibitor befindet sich LGX818/Encorafenib in der klinischen Entwicklung. LGX818 ist ein hochpotenter selektiver BRAF-Inhibitor, der von der Firma Novartis entwickelt wurde. Als hochpotenter RAF-Inhibitor soll er sowohl das Ansprechen als auch die Ansprechdauer im Vergleich zu Vemurafenib und Dabrafenib maximieren. Er zeichnet sich zudem durch eine um mehr als 10-fach erhöhte Affinität zu der mutierten BRAF-Kinase im Vergleich zu anderen BRAF-Inhibitoren aus. Derzeit befindet er sich in klinischer Prüfung. Auch die Kombination mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib wird hierbei untersucht.

Mit Blick auf die derzeitige Datenlage wird die Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib möglicherweise in naher Zukunft die neue Standardtherapie bei Patienten mit metastasiertem BRAF-mutierten malignen Melanom darstellen.

Weitere Kombinationstherapien mit BRAF- und MEK-Inhibitoren, namentlich Vemurafenib und Cometininb sowie Encorafenib und Binimetinib (MEK 162) werden voraussichtlich folgen.


 

 

 

 

Dr. med.
Tina Müller-Brenne

Fachärztin für Haut- und Geschlechtskrankheiten

Hautklinik der Universitätsmedizin Mainz
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz

Tel.: 06131/17 52 89
E-Mail: tina.brenne@unimedizin-mainz.de



 

 

Dr. med.
Heidrun Mitzel

Fachärztin für Dermatologie

Hautklinik der Universitätsmedizin Mainz
Langenbeckstr.1
55131 Mainz

Tel. 06131/17 71 89
E-Mail: heidrun.mitzel@unimedizin-mainz.de

 

 

 

 

Dr. med.
Sophia Wilden

Assistenzärztin

Hautklinik der Universitätsmedizin Mainz
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz

Tel.: 06131/17 84 12
E-Mail: sophia.wilden@unimedizin-mainz.de

 














Abstract

T. Müller-Brenne, S. Wilden, H. Mitzel, S. Grabbe, Hautklinik der Universitätsmedizin Mainz

More than 90% of deceases of all skin cancers are caused by melanoma, which is among the 10 most frequent tumor entities. For decades the incidence is strongly rinsing. A few years ago no therapy achieved a significant extension of the overall survival. This demonstrates the importance of an efficient treatment. The investigation of the BRAF inhibitor and its approval was a turning point in the therapy of metastasized melanoma - for the first time a response rate of more than 50% and a median overall survival of 14 months could be reached. Though, in opposition to the fast treatment outcome the duration of response is often limited. For a successful treatment an adequate management of side effects is also necessary.

Keywords: skin cancer, melanoma, BRAF inhibitor



Literaturhinweise:
(1) S3-Leitlinie Malignes Melanom "Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms" Version 1.1, Februar 2013, abgerufen am 20.6.2014 unter http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-024l_S3_Melanom_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_2013-02.pdf
(2) Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009; 27(36):6199-6206.
(3) http://www.krebsregister-sh.de/aktuelles/Zahlen_Hautkrebs_2014.pdf (Zugriff am 28.6.2014) Hochrechnung für Gesamt Deutschland auf Basis des Schleswig-Holsteinischen Krebsregisters vom März 2014.
(4) Kaatsch P, Spix C, Katalinic A et al. Beiträge zur Gesundheitsberichterstattung des Bundes-Krebs in Deutschland 2007/2008. Robert Koch Institut. Berlin, 2012. Abgerufen am 28.6.2014 unter http://www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Gesundheitsberichterstattung/GBEDownloadsB/KID2012.pdf
(5) Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 2005; 353:2135-47.
(6) Garrido M, Bastian B. KIT as a therapeutic target in melanoma. J Invest Dermatol 2010; 130:20-27.
(7) Sullivan RJ, Flaherty KT. Resistance to BRAF-targeted therapy in melanoma. Eur J Cancer 2013; 49(6):1298.
(8) Lovly CM, Dahlman KB, Fohn LE et al. Routine multiplex mutational profiling of melanomas enables enrollment in genotype-driven therapeutic trials. PLoS One 2012; 7:e35309.
(9) Mc Dermott DF, Sosman JA, Gonzalez R et al. Double-blind randomized phase II study of the combination of sorafenib and dacarbazine in patients with advanced melanoma: a report from the 11715 Study group. J Clin Oncol 2008; 26:2178-85.
(10) Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363:809-19.
(11) Ribas A, Kim K, Schuchter L et al. A. BRIM-2: an open label, multicenter phase II study of vemurafenib in previously treated patients with BRAF V600E mutation-positive metastatic melanoma. Journal of Clinical Oncology, 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings 2011, 29(15s):8509.
(12) McArthur GA, Chapman PB, Robert C et al. Safety and efficacy of Vemurafenib in BRAF V600E and BRAF V600K mutation-positive melanome (BRIM-3): extended follow up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 2014; 15:323-332.
(13) Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. The N Engl J Med 2011; 364(26):2507-2516.
(14) Kefford R, Arkenau H, Brown M et al. Phase I/II study of GSK2118436, a selective inhibitor of oncogenic mutant BRAF kinase, in patients with metastatic melanoma and other solid tumors. Journal of Clinical Oncology, 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings 2010; 28(15s):8503.
(15) Trefzer U, Minor D, Ribas A et al. BREAK-2 a phase IIA trial of the selective BRAF kinase inhibitor GSK2118436 in patients with BRAF mutation-positive (V600E/K) metastatic melanoma. Pigment Cell Melanoma Res 2011; 24:1020.
(16) Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicenter, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380:358-65.
(17) Long GV, Trefzer U, Davies MA et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology 2012; 13:1087-95.
(18) Jeffreiy A, Sosman MD, Kevin B et al. Survival in BRAF V600-Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib. N Engl J Med 2012; 366:707-714.
(19) Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto P et al. Vemurafenib in patients with BRAF V600 mutated metastatic melanoma: an open-label, multicenter, safety study. Lancet Oncol 2014; 15(4):436-44.
(20) Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G et al. RAF inhibitors transactive RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF. Nature 2010; 464:427-30.
(21) Hatzivassiliou G, Song K, Yen I et al. RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature 2010; 464:431-5.
(22) Heidorn SJ, Milagre C, Whittaker S et al. Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF. Cell 2010; 140(2):209-21.
(23) Dummer R, Rinderknecht J, Goldinger SM et al. Ultraviolet A and photosensitivityduring vemurafenib therapy. N Engl J Med 2012; 366(5):480-1.
(24) Villanueva J, Vultur A, Herlyn M Resistance to BRAF inhibitors: Unraveling mechanisms and future treatment options. Cancer Research 2011; 71(23):7137-7140.
(25) Nazarian R, Shi H, Wang Q et al. Melanomas acquire restistence to B-RAF (V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation. Nature 2010; 468:973-7.
(26) Wagle N, Emergy C, Berger MF et al. Dissecting therapeutic resistence to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling. J Clin Oncol 2011; 29:3085-96.
(27) Johannessen CM, Boehm JS, Kim SY, et al. COT drives resistence to RAF inhibition through MAP kinase pathway reactivation. Nature 2010; 468(7326):968-72.
(28) Long G, Stroiakovski D, Gogas E et al. COMBI-d: Randomized, double-blinded phase III study of dabrafenib and trametinib versus dababrafenib and placebo as first line therapy with BRAFV600E/K metastatic melanoma. Abstract #9011 - presented by Georgina Long at 2014 ASCO Annual meeting.
(29) Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al. Modelling vemurafenib resistence in melanoma revelas a strategy to forestall drug resistance. Nature 2013; 494(7436): 51-55.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CML
CUP
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASCO 2017