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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. Dezember 2016

Verlängertes Gesamtüberleben mit Ramucirumab bei vorbehandelten NSCLC-Patienten

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Mit der EU-weiten Zulassungserweiterung von Ramucirumab (Cyramza®) können vortherapierte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) seit dem 25. Januar 2016 unabhängig vom histologischen Subtyp mit Ramucirumab in Kombination mit Docetaxel behandelt werden. Ramucirumab erhielt die Zulassung in dieser Indikation auf Basis der Ergebnisse der Phase-III-Studie REVEL, die eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) dokumentieren konnte (1). Somit steht Patienten mit Progress während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie nun eine weitere effektive Therapieoption zur Verfügung.

Für das Jahr 2016 errechnete das Robert Koch-Institut für Lungenkrebs eine Rate an Neuerkrankungen von 35.000 Männern und 20.300 Frauen. Das Lungenkarzinom gehört zu den Tumorentitäten, die mit der steigenden Lebenserwartung und einer Verschiebung der Altersstruktur eine Zunahme der Inzidenz verzeichnet (2). Lungenkrebs muss differenziert betrachtet werden, da entsprechend der Histologie und Molekularbiologie verschiedene Behandlungsoptionen indiziert sind und die individualisierte Behandlung immer weiter in den Fokus rückt.


REVEL: Erweiterung der Therapieoptionen nach Progress

Man unterscheidet nach histopathologischer Zuordnung nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) mit einem Anteil von etwa 70%-80% gegenüber kleinzelligen Lungenkarzinomen (SCLC). In der Gruppe des NSCLC differenziert sich wiederum histologisch das plattenepitheliale (ca. 30%) vom nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinom (ca. 70%). Zu Letzterem zählen Adenokarzinome, großzellige Karzinome und verschiedene seltenere histologische Gruppen und Mischformen. Das Therapieziel im palliativen Setting von Lungenkrebs ist neben der Verlängerung des Überlebens vor allem der Erhalt der Lebensqualität. Es besteht nach wie vor Bedarf für neue Therapieoptionen für vorbehandelte NSCLC-Patienten, die mit objektiven Ansprechraten unter 10% eine schlechte Prognose haben (1). In der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie REVEL konnte durch die Zugabe des Antikörpers Ramucirumab zusätzlich zur Standardchemotherapie mit Docetaxel in einer der ersten Studien eine Verbesserung des Gesamtüberlebens erreicht werden, unabhängig von der Histologie (1).

An der REVEL-Studie nahmen mehr als 1.200 NSCLC-Patienten teil, die ein pathologisch nachgewiesenes Platten-epithelkarzinom oder Nicht-Platten-epithelkarzinom im Stadium IV hatten, mit Progress während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie. Hierunter waren auch Patienten mit rezidivierter Erkrankung, die adjuvant oder neoadjuvant behandelt wurden und innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Therapie progredient waren. Die Patienten erhielten randomisiert Docetaxel (75 mg/m2 i.v.) plus Ramucirumab (10 mg/kg i.v.) oder Docetaxel plus Placebo an Tag 1 in einem 21-tägigen Zyklus. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte unter anderem das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Ansprechen nach RECIST 1.1-Kriterien. Nebenwirkungen wurden laut NCI-CTCAE-Kriterien angeführt und die Lebensqualität mit der Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) und dem EQ-5D-Fragebogen der EuroQoL-Gruppe erfasst. Die Patienten waren im Median 62-63 Jahre alt, wobei etwa ein Drittel der Patienten 65 Jahre und älter war. Bei den Tumoren wiesen etwa drei Viertel eine Nicht-Plattenepithel- (74%) und ein Viertel eine Plattenepithel-Histologie (25%) auf.


Ansprechrate und Krankheits-kontrollrate signifikant erhöht

Zur Zeit der primären Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,5 Monaten im Ramucirumab-Arm und 8,8 Monaten im Kontroll-Arm, betrug das mediane OS 10,5 Monate unter Ramucirumab plus Docetaxel verglichen mit 9,1 Monaten im Docetaxel/Placebo-Arm (Hazard Ratio (HR)=0,86; p=0,023) (Abb. 1). Damit verbesserte die Ramucirumab-Docetaxel-Kombination die Überlebensrate zum Auswertungszeitpunkt (31. Dezember 2013) gegenüber Docetaxel/Placebo um 14%. Auch das PFS konnte durch die Kombinationstherapie mit Ramucirumab im Vergleich zum Kontrollarm signifikant verlängert werden. Das mediane PFS betrug 4,5 Monate im Ramucirumab-Arm verglichen mit 3,0 Monaten im Kontrollarm (HR=0,76; p<0,0001).
 

Abb. 1: REVEL-Studie: Gesamtüberleben (OS) unter Therapie mit Ramucirumab/Docetaxel versus Placebo/Docetaxel (mod. nach (1)).
Abb. 1: REVEL-Studie: Gesamtüberleben (OS) unter Therapie mit Ramucirumab/Docetaxel versus Placebo/Docetaxel (mod. nach (1)).


Ein wichtiger Endpunkt für Patienten mit aggressivem Krankheitsverlauf ist das Ansprechen. Die objektive Ansprechrate (komplettes oder partielles Ansprechen) unter Ramucirumab/Docetaxel lag bei 23% laut Prüfärzten verglichen mit 14% im Kontrollarm. Der Unterschied war signikant (p<0,0001). Dieser Vorteil zeigte sich auch bei der Krankheitskontrollrate (Ansprechen plus stabile Erkrankung) die, ebenfalls signifikant verschieden, 64% im Ramucirumab-Arm versus 53% im Kontrollarm (p<0,0001) betrug. Der Therapievorteil bezüglich des Ansprechens war vergleichbar für Patienten mit Tumoren von plattenepithelialer oder nicht-plattenepithelialer Histologie. Die Nebenwirkungen im Kombinationsarm entsprachen den unter Ramucirumab und Docetaxel zu erwartenden Nebenwirkungen und waren gut handhabbar. Die Lebensqualitätsauswertungen zeigten keine wesentlichen Unterschiede in der Zeit bis zur Verschlechterung der gesamten gesundheitsbezogenen Lebensqualität zwischen den Studienarmen.
 
Antiangiogenetische Therapie mit Ramucirumab

Der vollständige humane, monoklonale (Ig)G1-Antikörper Ramucirumab richtet sich spezifisch gegen die extrazelluläre Domäne des VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-Rezeptor 2. Mit der Hemmung der VEGF-Achse soll eine Rückbildung des Tumors und der Metastastasierung erreicht werden.

Mit der Zulassung zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) in Kombination mit Docetaxel bei Tumorprogress nach platinhaltiger Chemotherapie ist Ramucirumab in Europa in drei Indikationen zugelassen. Beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) ist Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI (Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan) ebenfalls seit Januar 2016 eine Therapieoption in der Behandlung von Patienten mit Progress während oder nach einer Vortherapie mit Bevacizumab plus FOLFOX. Die erste Zulassung für Ramucirumab erfolgte im Dezember 2014 für die Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel, mit Tumorprogress nach vorausgegangener platin- und fluoropyrimidinhaltiger Chemotherapie.


Besonders bei platinrefraktärer Erkrankung

Eine Subgruppenanalyse der REVEL-Studie, die beim ASCO 2016 in Chicago präsentiert wurde, fokussierte die Subgruppe der Patienten (29%), die refraktär auf die vorangegangene platinbasierte Chemotherapie waren (3). Die Behandlung dieser Patienten, die direkt progredient sind, stellt eine besondere Herausforderung dar. Hier besteht weiterhin akuter therapeutischer Bedarf für das Erlangen der Kontrolle über die Erkrankung. Das Ergebnis der REVEL-Subgruppenanalyse bestätigte die Effektivität von Ramucirumab plus Docetaxel auch in dieser schwer behandelbaren Patientengruppe. Die Kombinationstherapie mit Ramucirumab führte hier zu einer Verlängerung des medianen PFS von 2,5 auf 4,0 Monate (HR=0,71). Wie für die Gesamtstudienpopulation, wo ein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil von 14% für den Kombinationsarm bestehend aus Ramucirumab und Docetaxel nachgewiesen werden konnte (HR=0,86), zeigte sich auch in der Subgruppe der therapierefraktären Patienten ein konsistentes Ergebnis (HR=0,86). 23% der Patienten im Ramucirumab-Arm sprachen auf die Therapie an, versus 13% der Patienten im Kontrollarm. Die Autoren schlussfolgerten, dass das Nutzen-Risiko-Profil von Ramucirumab plus Docetaxel auch bei diesen Patienten, die auf die platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie nicht ansprechen, eine bedeutende Therapieoption sei, unabhängig von der Histologie. Der VEGFR-2-Signalweg ist eine wichtige therapeutische Zielstruktur in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. Wie die Ergebnisse der Zulassungsstudie REVEL belegen, ist die Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Docetaxel wirksam, mit gut handhabbaren Nebenwirkungen. Damit steht NSCLC-Patienten bei Progress nach platinhaltiger Chemotherapie unabhängig von der Tumorhistologie eine weitere und neue Therapieoption zur Verfügung, von der sogar schnell progrediente und therapierefraktäre Patienten profitieren können (1, 3).


Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH
Dr. Ine Schmale, Westerburg
Literatur:
(1) Garon EB et al. Lancet 2014; 384: 665-673.
(2) http://edoc.rki.de/documents/rki_fv/reC4OftzrdIts/PDF/228lO1Z2uKVg.pdf (zugegriffen am 25.11.2016)
(3) Reck M et al. ASCO 2016, Poster, Abstr. #9079.
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