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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2011

nab-Paclitaxel beim metastasierten Mammakarzinom

Verbesserter therapeutischer Index von Paclitaxel-Albumin durch Nanotechnologie in der Krebsmedizin

Hans-Joachim Lück, Gynäkologische Schwerpunktpraxis Hannover.

Mit Abraxane® (Paclitaxel-Albumin oder auch nab-Paclitaxel) ist erstmals eine lösungsmittelfreie Taxan-Formulierung für die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms (mMCa) in Europa zugelassen. Paclitaxel liegt an Albumin gebunden in Nanopartikeln vor, was in einer verstärkten, gezielten Anreicherung des Wirkstoffs im Tumor und einer gesteigerten Effektivität resultiert. In Vergleichsstudien mit herkömmlichem Paclitaxel oder Docetaxel führte Abraxane® bei besserer Verträglichkeit zu höheren Ansprechraten, teilweise auch zu einer Überlebensverlängerung. Der therapeutische Index kann als Mittel herangezogen werden, um dieses positive Verhältnis zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil von Substanzen wie z.B. den Taxanen zum Ausdruck zu bringen.
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Die Taxane Paclitaxel und Docetaxel gehören beim frühen Brustkrebs und in der metastasierten Situation mit zu den aktivsten Zytostatika. Da Taxane sehr hydrophob sind, enthalten die herkömmlichen Formulierungen synthetische Lösungsmittel wie Cremophor EL oder Tween 80, um die parenterale Applikation zu ermöglichen. Hierbei handelt es sich um biologisch und pharmakologisch aktive Substanzen, die Überempfindlichkeitsreaktionen und Neuropathien auslösen können. Daher sind eine Prämedikation und mehrstündige Infusionszeiten erforderlich. Herkömmliche Taxane weisen eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf und zudem beeinträchtigen die Lösungsmittel die Wirkstoffpenetration in den Tumor, was die klinische Effektivität der Taxane limitiert.

Gezielter Wirkstofftransport in den Tumor

Um die Verträglichkeit von Taxanen zu verbessern, wurde mit nab- (nanoparticle albumin-bound) Paclitaxel (auch Paclitaxel-Albumin) bzw. Abraxane® die erste innovative Formulierung eines Taxans entwickelt. Sie nützt die natürlichen Eigenschaften von Albumin als Trägerprotein lipophiler Moleküle und kommt daher ohne Lösungsmittel aus. Zudem ermöglicht Albumin eine verstärkte Aufnahme von Paclitaxel in das Tumorgewebe: Die Albumin-Nanopartikel binden an den gp60-Rezeptor auf der Endothelzellmembran, bewirken die Aktivierung von Caveolin 1 und damit die Bildung kleiner Membranvesikel (sog. Caveolae), über die der Albumin-Paclitaxel-Komplex via Transzytose durch die Endothelzelle direkt in das Tumor-Interstitium transportiert wird. In-vitro-Studien zeigten einen viermal so starken Transport von nab-Paclitaxel durch Endothelzellen im Vergleich zu herkömmlichem Paclitaxel [1]. Durch die anschließende Bindung der Paclitaxel-Albumin-Nanopartikel an das von vielen Tumoren überexprimierte Bindungsprotein SPARC (secreted protein acidic and rich in cystein) wird eine bevorzugte Anreicherung des Taxans im Tumorgewebe erreicht [2]. Vorteilhaft ist außerdem die lineare Pharmakokinetik: Der nab-Paclitaxel-Plasmaspiegel steigt über einen Dosisbereich von 135-300 mg/m2 linear an [3]. Aufgrund der experimentellen Befunde konnte man erwarten, dass nab-Paclitaxel klinisch neben einer besseren Verträglichkeit auch eine höhere Effektivität als herkömmliche Taxane besitzt.

Therapeutischer Index

Dieser Begriff wurde in den 90er-Jahren insbesondere von A. Seidman vom MSCCC in New York geprägt. Die erreichbare Effektivität, z.B. Ansprechrate, wurde ins Verhältnis zu den durch die Therapie induzierten schweren Nebenwirkungen gesetzt.

Die Abschätzung dieser Relation ist insbesondere beim metastasierten Mammakarzinom (mMCa) von Bedeutung, da der Erhalt, bzw. die Verbesserung der Lebensqualität, eines der wichtigsten Therapieziele ist. Eine Therapie, die bei einer Ansprechrate von 50% bei 50% der Patienten eine Grad-3- oder Grad-4-Toxizität entwickelt, hat einen therapeutischen Index von 1. Eine Therapie, welche bei gleicher Ansprechrate einen Anteil von 25% an Grad-3- und Grad-4-Toxizitäten hat, hat einen therapeutischen Index von 2.

Unterschiedliche Regime herkömmlichen Paclitaxels

Seit Mitte der 1990er Jahre gilt beim mMCa ein 3-wöchentliches Regime mit herkömmlichem Paclitaxel (175 mg/m2) als Standard. Die Cancer and Leukemia Group B (CALGB) erprobte in der Studie 9342 zwei höher dosierte Regime (210 mg/m2 und 250 mg/m2) in der Absicht, die Effektivität des Taxans weiter zu steigern [4] (Tabelle 1). Für CALGB 9342 wurden 474 Patientinnen rekrutiert; etwa drei Viertel waren zytostatisch vorbehandelt. Die Studie verfehlte jedoch ihr Ziel: Die Ansprechraten unterschieden sich mit 23%, 26% und 21% in den Armen mit 175 mg/m2, 210 mg/m2 und 250 mg/m2 kaum. Beim Gesamtüberleben war der Einfluss der Dosis gering ausgeprägt und nicht signifikant (p=0,3): Die medianen Überlebenszeiten in den 3 Armen betrugen 11 Monate (175 mg/m2), 12 Monate (210 mg/m2) und 14 Monate (250 mg/m2), die 1-Jahres-Überlebensraten geschätzt rund 60%.

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Tab. 1: Gegenüberstellung von nab-Paclitaxel vs. konventionelles Paclitaxel bezüglich Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil.
RR=Ansprechrate (response rate); OS=Gesamtüberleben

Dagegen war die Toxizität deutlich dosisabhängig: Die Rate schwerer Neutropenien (Grad 4) stieg von 34% unter der 175 mg/m2-Dosis auf 44% bzw. 53% an (210 mg/m2 bzw. 250 mg/m2). Etwa ein Drittel der mit der höchsten Dosis behandelten Patientinnen litt an sensorischen Neuropathien (sNP) – gegenüber 19% und 7% mit der mittleren und niedrigen Dosierung. Für die Autoren bleibt daher das Regime mit 175 mg/m2 weiterhin Standard, da die Dosiseskalation bei erhöhter Toxizität nur zu einer marginalen Wirksamkeitssteigerung führt.

Eine Phase-II-Studie mit 212 großteils vorbehandelten Patientinnen prüfte die Machbarkeit eines dosisdichten wöchentlichen Paclitaxel-Regimes (80 mg/m2 pro Woche) [5] (Tabelle 1). Die Gesamtansprechrate in dieser Studie betrug 21,5%, das mediane Überleben 12,8 Monate. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag rechnerisch bei ca. 55%. Neutropenien vom Grad 3/4 entwickelten 15% der Patientinnen. Die Neuropathierate betrug insgesamt 69%, in 9% der Fälle handelte es sich um eine Neuropathie vom Grad 3.

Wöchentliches Paclitaxel effektiver, aber toxischer

Die wöchentliche und 3-wöchentliche Paclitaxel-Gabe wurde in der CALGB-Studie 9840 auf Wirksamkeit und Sicherheit hin verglichen [6] (Tabelle 1). 577 überwiegend nicht vorbehandelte mMCa-Patientinnen wurden randomisiert einem der beiden Regime zugeteilt. In die Auswertung gingen auch 158 mit dem 3-wöchentlichen Regime behandelte Patientinnen der Studie CALGB 9342 ein, sodass die Gesamtpopulation 735 Frauen umfasste.

Das wöchentliche Regime war der 3-wöchentlichen Gabe bei der Ansprechrate signifikant überlegen (42% vs. 29%; p=0,0004). Gleiches gilt für das Gesamtüberleben mit 24 vs. 12 Monaten (p=0,0092). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug geschätzt rund 65% bei den 3-wöchentlich und knapp 80% bei den wöchentlich behandelten Patientinnen.

Allerdings erwies sich das wöchentliche Regime als toxischer; therapielimitierend war die Neurotoxizität: Eine sensorische Neuropathie vom Grad 2 oder 3 wurde bei wöchentlicher Gabe bei 21% bzw. 24%, bei 3-wöchentlicher Gabe bei 21% bzw. 12% der Teilnehmerinnen dokumentiert. Motorische Neuropathien (Grad 2 oder 3) entwickelten 8% bzw. 9% versus 5% bzw. 4% der Frauen. Neutropenien vom Grad 3 traten bei 15% der 3-wöchentlich und 9% der wöchentlich behandelten Patientinnen auf. Auf Basis dieser Daten scheint eine Steigerung der Effektivität demnach durch dosisdichte Paclitaxel-Gabe, nicht aber durch Dosiserhöhung möglich zu sein. Sie wird aber mit einer verstärkten Toxizität erkauft.

Überlegenheit von nab-Paclitaxel

Die an nab-Paclitaxel gestellten Erwartungen in Bezug auf eine Verbesserung von Effektivität und Verträglichkeit erfüllten sich in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie versus konventionellem Paclitaxel [7] (Tabelle 1). 229 mMCa-Patientinnen erhielten randomisiert nab-Paclitaxel (260 mg/m2 in 3-wöchigen Zyklen) ohne Prämedikation, 225 Patientinnen konventionelles Paclitaxel (175 mg/m2 in 3-wöchigen Zyklen) mit Prämedikation. Rund 40% der Frauen bekamen die Studienmedikationen als Erstlinientherapie.

Beim Ansprechen war nab-Paclitaxel dem konventionellen Taxan signifikant überlegen (33% vs. 19%; p=0,001). Die stärkere Effektivität von nab-Paclitaxel wird durch die konsistenten Ergebnisse der Subgruppenanalysen unterstrichen, in denen durchgängig signifikant höhere Ansprechraten als mit herkömmlichem Paclitaxel erzielt wurden. Die Responserate von 19% mit konventionellem Paclitaxel ist gut vergleichbar mit denen in der CALGB-Studie 9342 (21-26%). Die höheren Ansprechraten in CALGB 9840 sind vermutlich mit dem großen Anteil nicht vorbehandelter Patientinnen zu erklären. Das mediane Gesamtüberleben war unter nab-Paclitaxel mit 65 Wochen tendenziell länger als im Kontroll-arm mit 55,7 Wochen. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug geschätzt ca. 57% bzw. 53%. Signifikant war der Überlebensvorteil mit etwa 10 Wochen zugunsten von nab-Paclitaxel bei Patientinnen, die mindestens eine Vortherapie erhalten hatten (56,4 vs. 46,7 Wochen; p=0,024).

Signifikant weniger Hämatotoxizität unter nab-Paclitaxel

Auch die erwartete bessere Verträglichkeit von nab-Paclitaxel wurde bestätigt: Trotz Verzicht auf die Prämedikation wurden nach Infusion von nab-Paclitaxel im Gegensatz zu konventionellem Paclitaxel keine schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3/4) registriert. Die Neutropenie-Rate (Grad 4) war mit nab-Paclitaxel nicht einmal halb so hoch wie im Kontrollarm (9% vs. 22%; p<0,001), obwohl 49% mehr Wirkstoff verabreicht wurde. Aufgrund der höheren Wirkstoffmenge waren sensorische Neuropathien (Grad 3) unter nab-Paclitaxel mit einer Rate von 10% tatsächlich häufiger als unter konventionellem Paclitaxel (2%; p<0,001). Die Autoren wiesen jedoch darauf hin, dass die Neuropathie-Rate unter nab-Paclitaxel erheblich geringer ausfiel als in der CALGB-Studie 9342 unter hoch dosiertem konventionellen Paclitaxel (250 mg/m2: 32% sensorische Neuropathien Grad 3). Zudem bildeten sich neuropathische Episoden unter nab-Paclitaxel bei Therapieunterbrechung und Dosisreduktion rasch zurück. Im Median waren sensorische Neuropathien unter nab-Paclitaxel innerhalb von 22 Tagen reversibel und besserten sich auf Grad 1/2, während dies mit einem herkömmlichen Paclitaxel erst im Median von 79 Tagen der Fall war. An Tag 28 nach erstmaliger Manifestation war die Zahl an Patientinnen mit persistierender Neuropathie in beiden Armen bereits gleich (n=4). Neuropathien vom Grad 4 und motorische Beeinträchtigungen wurden nicht festgestellt.

Dank der guten Verträglichkeit von nab-Paclitaxel konnte die Therapie meist in der protokollarisch festgelegten Dosis verabreicht werden. Die höhere applizierte Dosierung der neuen nab-Paclitaxel-Formulierung und die vermehrte intratumorale Anreicherung könnten nach Meinung der Autoren die in der Phase-III-Studie ermittelte, stärkere antitumorale Wirkung von nab-Paclitaxel vs. konventionellem Paclitaxel erklären, die zudem bei besserer Verträglichkeit erreicht wurde. Mit konventionellem Paclitaxel ist eine Steigerung der Wirksamkeit nur bei dosisdichter Gabe möglich. Dies geht allerdings auf Kosten der Verträglichkeit. Damit besitzt nab-Paclitaxel eindeutig einen besseren therapeutischen Index als das konventionell formulierte Taxan.

Studien mit Docetaxel beim mMCa

Auch Docetaxel wurde beim mMCa erfolgreich geprüft. In 3 Phase-III-Studien erwies sich die Monotherapie mit diesem Taxan (100 mg/m2 alle 3 Wochen) bei mehr als 800 Anthrazyklin-vorbehandelten Patientinnen mehreren Kombinationsregimen als überlegen [8] (Tabelle 2): So stieg die Ansprechrate von nur 12% mit dem MV-Regime (Mitomycin/Vinblastin) signifikant auf 30% unter Docetaxel (p=0,001). Der Unterschied im Gesamtüberleben fiel ebenfalls signifikant zugunsten von Docetaxel aus (8,7 vs. 11,4 Monate; p=0,001). Nach einem Jahr lebte im MV-Arm nur ein Drittel, unter Docetaxel dagegen noch die Hälfte aller Patientinnen (33% vs. 49%). Gegenüber Methotrexat/5-Fluorouracil (MF) wurde mit Docetaxel eine Verdopplung der Ansprechrate erreicht (21% vs. 42%). Das Gesamtüberleben war mit median 10,4 Monaten für Docetaxel und 11 Monaten für das MF-Regime – vermutlich wegen des erlaubten Crossovers – vergleichbar. In der dritten Studie führte Docetaxel gegenüber dem NAF-Schema mit kontinuierlich über 5 Tage infundiertem 5-Fluorouracil plus Vinblastin zu einer geringfügigen Verbesserung des Ansprechens (43% vs. 39%). Eindrucksvoller war die Verlängerung des Gesamtüberlebens mit 19,1 Monaten versus 13,9 Monaten. Allerdings ging die höhere Effektivität von Docetaxel in allen Studien mit einer gesteigerten Hämatotoxizität, insbesondere mit einer höheren Rate an Grad-3/4-Neutropenien, einher.

In einer weiteren Phase-III-Studie wurde Docetaxel in einer Dosierung von 100 mg/m2 alle 3 Wochen mit der Doxorubicin-Monotherapie in First- oder Second-Line verglichen [8]. Auch dieser Vergleich fiel zugunsten des Taxans aus: So sprachen signifikant mehr Patientinnen auf Docetaxel als auf das Anthrazyklin an (48% vs. 33%; p=0,008). Das Gesamtüberleben wurde tendenziell verlängert (15 vs. 14 Monate). Schwere Neutropenien (Grad 4) waren mit 79% unter Docetaxel und 78% unter Doxorubicin ähnlich häufig.

Wöchentliches Docetaxel-Regime verträglicher

Wie bei Paclitaxel wurde auch im Falle von Docetaxel die wöchentliche Applikation geprüft. So verglich eine deutsche Phase-III-Studie die 3-wöchentliche Gabe von Docetaxel (75 mg/m2) mit der wöchentlichen Applikation (30 mg/m2 an Tag 1, 8, 15 in 4-wöchigen Zyklen) bei nicht vorbehandelten mMCa-Patientinnen [9]. Anders als im Falle von Paclitaxel steigerte die dosisdichte Gabe von Docetaxel die Wirksamkeit jedoch nicht: Die Responserate war mit dem 3-wöchentlichen Regime fast doppelt so hoch wie bei wöchentlicher Gabe (42,6% vs. 22,9%; p=0,039), das Gesamtüberleben mit median 15,8 Monaten tendenziell kürzer als mit dem wöchentlichen Regime (22,7 Monate; p=0,24). Die 1-Jahres-Überlebensrate war mit geschätzt ca. 65% in beiden Armen gleich (Tabelle 2). Schwere Neutropenien (hier: Leukopenie; Grad 3) waren bei wöchentlicher Docetaxel-Gabe mit einer Rate von nur 4,2% sehr selten, während sie bei 3-wöchentlicher Gabe bei 51,9% der Patientinnen auftraten (p<0,0001). Auch die Neurotoxizität war bei 3-wöchentlicher Applikation höher als bei wöchentlicher Gabe (3,7% vs. 0%; p=0,01). Aufgrund der verbesserten Verträglichkeit bei ähnlicher Effektivität bezeichneten die Autoren das wöchentliche Docetaxel-Regime als geeigneten Ansatz für ältere, fragile oder vorbehandelte Patientinnen.

1
Tab. 2: Gegenüberstellung von nab-Paclitaxel vs. Docetaxel bezüglich Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil.
IA=Investigator Assessment; IRA=Independent Radiologist Assessment; RR=Ansprechrate (response rate); OS=Gesamtüberleben; PFS=progressionsfreies Überleben; TTP=Time-to-Progression; MV=Mitomycin/Vinblastin; MF=Methotrexat/5-Fluorouracil; NAF=5-Fluorouracil/Vinblastin; Dox=Docetaxel; wö=wöchentlich.

Überlegenheit von nab-Paclitaxel auch vs. Docetaxel

Der Vergleich von nab-Paclitaxel mit Docetaxel erfolgte in einer großen Phase-II-Studie (Tabelle 2): 302 nicht vorbehandelte Patientinnen wurden randomisiert einer Therapie mit Docetaxel (100 mg/m2 alle 3 Wochen) oder mit nab-Paclitaxel in 3 verschiedenen Dosierungen (300 mg/m2 alle 3 Wochen oder 100 mg/m2 bzw. 150 mg/m2 wöchentlich) zugeteilt [10]. Die Studie bestätigt den günstigen therapeutischen Index der neuen Paclitaxel-Albumin-Formulierung und untermauert damit die Daten zur überlegenen Wirksamkeit aus der Studie versus konventionellem Paclitaxel [7].

Insbesondere das wöchentliche Regime mit 150 mg/m2 von nab-Paclitaxel zeigte gegenüber Docetaxel laut Prüfärzte-Auswertung eindrucksvoll ein signifikant verbessertes Ansprechen: 74% vs. 39% (p=0,001). Das 3-wöchentliche nab-Paclitaxel-Regime und Docetaxel waren vergleichbar effektiv (37% vs. 35% laut radiologischer, 46% vs. 39% laut Prüfärzte-Auswertung). Dieses Ergebnis wurde durch die Auswertung sowohl der Prüfärzte als auch unabhängiger Radiologen zum progressionsfreien Überleben (PFS) bestätigt: das PFS im Arm mit wöchentlich 150 mg/m2 nab-Paclitaxel war signifikant höher als unter Docetaxel: 14,6 vs. 7,8 (p=0,012) bzw. 12,9 vs. 7,5 (p=0,0065). Die Überlebensdaten waren zum Zeitpunkt der Auswertung und Vollpublikation noch unreif.

Neutropenie und sensorische Neuropathie zählten zu den häufigsten Toxizitäten. Neutropenien traten unter Docetaxel öfter und in höherem Grad auf. Dies gilt insbesondere für die Neutropenie Grad 4, unter der 75% der Patientinnen im Docetaxel-Arm litten. Dagegen lag die Inzidenz mit nab-Paclitaxel immer <10% (5%, 9% bzw. 5% unter 100 mg/m2, 150 mg/m2 wöchentlich bzw. 300 mg/m2 alle 3 Wochen; p<0,001). Gleiches gilt für die febrile Neutropenie mit einer Inzidenz von 8% unter Docetaxel, aber nur jeweils 1% in den Armen mit nab-Paclitaxel. Die Raten an sensorischen Neuropathien waren in allen 4 Studiengruppen ähnlich. Zwar wurde eine Neurotoxizität mit dem 3-wöchentlichen nab-Paclitaxel-Regime und bei wöchentlicher Gabe von 150 mg/m2 nab-Paclitaxel häufiger beobachtet als mit Docetaxel. Doch bildeten sich die sensorischen Nebenwirkungen bei den mit nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen rascher zurück als unter Docetaxel. Für nab-Paclitaxel wurde eine mediane Zeit bis zum Rückgang der sNP auf einen niedrigen Grad (1) von 19-22 Tagen beobachtet, während dies für Docetaxel im Median bei 37 Tagen lag.

Somit ist die Überlegenheit von nab-Paclitaxel sowohl im Vergleich zu konventionellem Paclitaxel als auch Docetaxel belegt, resümierten die Autoren. Docetaxel ist nach Meinung vieler Experten als das effektivere der beiden konventionellen Taxane zu bewerten. Die neuen Daten weisen jetzt darauf hin, dass wöchentliche Dosisregime (insb. die 150 mg/m2 Dosierung) von nab-Paclitaxel noch effektiver sein könnten als die 3-wöchentliche Gabe und sich als geeignete Alternative zur Erstlinientherapie mit Docetaxel herausstellen könnten. Eindrucksvoll ist außerdem die relevante Reduktion schwerer Neutropenien, die bei Docetaxel (100 mg/m2 alle 3 Wochen) etwa drei Viertel der Patientinnen betrifft.

Fazit: Vorteilhafter therapeutischer Index – höhere Effektivität & bessere Verträglichkeit von nab-Paclitaxel

Taxane haben sich in den letzten 20 Jahren als wesentliche Bereicherung der Brustkrebs-Therapie bewährt. Versuche, durch Dosiserhöhung oder Änderung der Applikationsintervalle eine weitere Effektivitätssteigerung zu erreichen, gelangen jedoch nur begrenzt und mussten mit Einbußen in der Verträglichkeit erkauft werden. Mit der Entwicklung von nab-Paclitaxel, das dank des gezielten Transports durch spezifische Albumin-Bindungsproteine in hoher und daher wirkstarker Konzentration im Tumor vorhanden ist, gelang eine deutliche Verbesserung der Wirksamkeit und Verträglichkeit in der mMCa-Behandlung. In Vergleichsstudien war nab-Paclitaxel den beiden Lösungsmittel-basierten Taxanen beim Ansprechen eindeutig überlegen. Im Vergleich zu konventionellem Paclitaxel wurde zudem eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erreicht. Gleichzeitig besitzt nab-Paclitaxel ein verbessertes Sicherheitsprofil mit einer geringeren Neutropenierate und rascher Rückbildung sensorischer Neuropathien. Nab-Paclitaxel kann deshalb als das Taxan mit dem besten therapeutischen Index bewertet werden.

2 Prof. Dr. med. Hans-Joachim Lück

Gynäkologische Schwerpunktpraxis Hannover
Pelikanplatz 23
30177 Hannover

Tel. 0511-6555280

Email: hlueck@gyn-onko-praxis-hannover.de


Abstract

Prof. Dr. med. Hans-Joachim Lück, Gynäkologische Schwerpunktpraxis Hannover

Abraxane® (albumin-paclitaxel or nab-paclitaxel) is the first solvent-free taxane formulation for the treatment of metastatic breast cancer (mBc) approved in Europe. Paclitaxel is bound to albumin in nanoparticles. This results in an increased targeted accumulation of the drug in the tumour and increased effectiveness. In comparative studies with conventional paclitaxel or docetaxel, Abraxane® resulted in improved tolerance to higher response rates, partly also to a prolongation of survival. The therapeutic index can be used as a means to express this positive relationship between efficacy and side effect profile of substances such as to express the taxanes.

Keywords: nab-paclitaxel, metastatic breast cancer


Literatur:
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