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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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10. September 2015

Uterine Sarkome: Update zur Therapie und Einblicke in die S2-Leitlinie

Das uterine Sarkom ist sehr selten und macht 1% aller gynäkologischen Malignome bzw. 5% aller uterinen Malignome aus (1). Dies könnte u.a. eine Erklärung dafür sein, weshalb der Erfahrungshorizont im Umgang mit diesem Tumor bei vielen Medizinern niedrig ist. Umso wichtiger war es deshalb, dass mit einer S2-Leitlinie eine Grundlage für künftige Therapieentscheidungen zur Verfügung steht. Bei einem Symposium von PharmaMar wurde jetzt ein Update zu den aktuellen Entwicklungen bei der Behandlung von uterinen Sarkomen gegeben und die neue Leitlinie vorgestellt.

Pathologie der uterinen Sarkome

Aufgrund der biologischen Heterogenität von uterinen Sarkomen gab Prof. Eva Wardelmann, Münster, einen Überblick aus pathologischer Sicht. Sie teilte die einzelnen Subtypen in die Gruppe der Karzinosarkome (50%), Leiomyosarkome (30%), Stromasarkome (10%) und undifferenzierte uterine Sarkome (UUS) (10%) ein. Des Weiteren wurde zwischen homologen und heterogenen Sarkomen unterschieden, wobei der Fokus auf Ersteren lag. Zu den homologen Sarkomen im Uterusgewebe zählen die gemischten Sarkome, das Adenokarzinom und das Karzinosarkom sowie die reinen Sarkome, nämlich das Leiomyosarkom (LMS) und das endometriale Sarkom. Während das Adenokarzinom äußerst selten auftritt, ist das Karzinosarkom (frühere Bezeichnung maligner Müller-Mischtumor (MMMT)) das häufigste uterine Sarkom. Biologisch wird dieser Tumor durch den epithelialen Anteil bestimmt, weshalb Wardelmann eine Abgrenzung zu den anderen Sarkomen wichtig ist.

Das Leiomyosarkom betrifft vor allem Frauen im mittleren Lebensalter (52 Jahre). Mit einer niedrigen Überlebensrate (25-75%) und einer hohen Rezidivrate (45-73%) ist die Prognose bislang schlecht. Leiomyomatöse Tumore werden anhand ihrer Atypien, der Proliferationsaktivität und der koagulativen Tumornekrosen unterschieden.

Die Tumoren des endometrialen Stromas werden nach der neuen WHO-Klassifikation 2014 in den endometrialen Stromaknoten (ESN), das endometriale Stromasarkom (ESS), inzwischen mit einer klaren Unterscheidung zwischen low- und high-grade ESS, sowie die UUS unterteilt. Laut Wardelmann gibt es zum high-grade ESS neue molekulare Erkenntnisse: Die Mitosenzahl spielt mittlerweile keine Rolle mehr, liegt aber zumeist über 10 Mitosen/10 HPF (high power fields). Kennzeichen ist die Translokation YWHAE-NUTM2 (ehemals YWHAE-FAM22) (1), weshalb dahingehend eine passende molekulare Diagnostik unbedingt notwendig ist.

Therapie aus gynäkologischer Sicht

Prof. Frédéric Amant, Leuven, Belgien, referierte über die operativen Therapiemöglichkeiten von gynäkologischen Sarkomen. Als chirurgische Standardmaßnahme gilt für das uterine LMS genauso wie für das ESS die Hysterektomie mit bilateraler Salpingoophorektomie (2). In der prämenopausalen Situation ist allerdings die Entscheidung zur Entfernung der Eileiter und des Eierstocks im Einzelfall abzuwägen. Eine Lymphadenektomie wird weder beim LMS noch beim ESS routinemäßig nahegelegt. Laut Amant sei von einem Morcellement abzusehen, auch wenn darüber immer wieder diskutiert wird. Er zitierte in diesem Zusammenhang eine Veröffentlichung von Park et al. (3), in der darüber berichtet wurde, dass bei LMS-Patienten, die zusätzlich zur Hysterektomie ein Morcellement erhielten, die Gesamtüberlebensrate (OR=3,07; 95%-KI 1,05-8,93; p=0,040) ebenso wie das krankheitsfreie Überleben (OR=2,59; 95%-KI 1,03-6,50; p=0,043) signifikant schlechter war als bei Patienten, die nur die Hysterektomie bekommen hatten.


Überblick zur Systemtherapie

Über die Systemtherapie der Sarkome aus Sicht der internistischen Onkologen, sprach Prof. Bernd Kasper, Mannheim. Standard in der Erstlinientherapie ist Doxorubicin. Für vorbehandelte Patienten mit Weichteilsarkom ist seit 2007 Trabectedin (Yondelis®) und seit 2012 Pazopanib zugelassen, in der Pipeline befinden sich derzeit noch weitere Substanzen wie etwa Eribulin und Olaratumab. Trabectedin wird als ambulante Infusion (1,5 mg/m2), in der Regel über 24 Stunden, im Intervall von 3 Wochen, mit einer entsprechenden Prämedikation verabreicht. Auch wenn der Wirkstoff bei vorbehandelten Patienten eine niedrige Ansprechrate von 8% (4) bzw. bei unbehandelten Patienten eine von 17% (5) aufweist, besteht der große Vorteil darin, dass der Tumor sich damit über eine relativ lange Zeit stabilisieren lässt, erklärte Kasper. Eine Begründung für die langen Stabilisierungsphasen könnte sein, dass Trabectedin nicht nur als klassische Chemotherapie über DNA-Bindung, sondern auch über DNA-Reparaturmechanismen sowie das Tumor-Mikromilieu wirkt.

Was das Sicherheitsprofil von Trabectedin betrifft, wurde im Vergleich zu Doxorubicin und Ifosfamid weniger Hämatotoxizität, eine sehr geringe Neurotoxizität und selten eine Alopezie beobachtet (6-10). Weil sich weder eine spezifische Organtoxizität noch eine kumulative Toxizität zeigten, kann Trabectedin über viele Zyklen hinweg und zum Teil über mehrere Jahre eingesetzt werden.

Bislang wurde Trabectedin nur von der EMA zugelassen. Um eine Zulassung in den USA zu erreichen, wurde eine neue Studie (SAR-3007) mit 518 vorbehandelten Liposarkom- (27%) oder LMS-Patienten (73%) aufgelegt, bei der Trabectedin mit DTIC verglichen wurde. Die ersten Ergebnisse wurden beim ASCO 2015 präsentiert und zeigen im Wesentlichen das, was in vorangegangenen Studien beobachtet wurde: Signifikanter Vorteil beim PFS mit einer 45%-igen Risikoreduktion für Progression oder Tod (4,2 Monate vs. 1,5 Monate; HR=0,55; p=0,0001), signifikanter Vorteil für die Zeit bis zur Progression (TTP) (4,2 Monate vs. 1,5 Monate; HR=0,552; p=0,0001). Zum Gesamtüberleben gibt es bisher nur die Ergebnisse aus der Interimsanalyse, dabei zeigte sich eine Risikoreduktion für Progression oder Tod um 13% (12,4 vs. 12,9 Monate; HR=0,872; p=0,3741) (11). Wie Kasper schlussfolgerte, demonstriert die Phase-III-Studie eine Krankheitskontrolle in der Gruppe Liposarkome und LMS und die Daten bestätigen das, was in Deutschland schon seit vielen Jahren bekannt ist.


Die neue S2-Leitlinie

Prof. Dominik Denschlag, Bad Homburg, stellte die neue S2-Leitlinie zur Behandlung der gynäkologischen Sarkome vor. Erfahren Sie mehr darüber im folgenden Interview.

siko
Symposium „Neues und Bewährtes in der Therapie der uterinen Sarkome“, 11.07.2015, Frankfurt, Veranstalter: PharmaMar
Literatur:

(1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 25244606
(2) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 19959075
(3) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 21565389
(4) Le Cesne A et al. JCO 2005;23(3):576-84.
(5) Garcia-Carbonero R et al. JCO 2005;23(24): 5484-92.
(6) Demetri GD et al. JCO 2009;27:4188-96.
(7) Verweij J et al. JCO 2000;18:2081-6.
(8) Nielsen OS et al. Eur J Cancer 2000;36:61-7.
(9) Judson I et al. Eur J Cancer 2001;37:870-7.
(10) Le Cesne A et al. JCO 1995;13:1600-8.
(11) Demetri GD et al. JCO 33, ASCO 2015 (suppl; abstr 10503).

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