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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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15. Dezember 2014

Urothelkarzinom: Vielversprechende Ergebnisse mit Vinflunin in der Erstlinientherapie

Das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom liegt nur bei etwas mehr als einem Jahr, und so besteht ein dringender Bedarf an erweiterten und optimierten Therapieoptionen. Bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom ist Vinflunin (Javlor®) nach Platinversagen die derzeit einzige zugelassene Therapie. In der Erstlinientherapie gibt es für Patienten, die für Cisplatin ungeeignet sind aktuell keine zugelassene Option. Die auf dem ESMO 2014 vorgestellten Daten der Phase-II-Studie JASNIT 1 (1) weisen darauf hin, dass die beiden Regime Vinflunin/Gemcitabin und Vinflunin/Carboplatin in der Erstliniensituation gut durchführbare Kombinationstherapien sind mit vielversprechenden Ergebnissen in Bezug auf die Wirksamkeit uns Sicherheit.

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In Europa ist das Urothelkarzinom der vierthäufigste Tumor, jährlich erkranken daran fast 110.000 Menschen (2). Allein in Deutschland liegt die Neuerkrankungsrate bei ca. 25.000 Fällen pro Jahr mit in den letzten Jahren steigender Inzidenz. Männer sind dreimal häufiger betroffen als Frauen und bei fast dreiviertel der Patienten liegt das Erkrankungsalter jenseits des 65. Lebensjahres (3).

Im September 2009 wurde das Vinca-Alkaloid Vinflunin (Javlor®) für die Rezidivtherapie des fortgeschrittenen und metastasierten Urothelkarzinoms nach Versagen einer Platin-basierten Firstline-Therapie zugelassen. Basis für die Zulassung war eine Phase-III-Studie (3), die für geeignete Patienten im Vergleich zur alleinigen Best-Supportive-Care-Therapie eine signifikante Verbesserung des medianen Überlebens (6,9 vs. 4,3 Monate) und des medianen progressionsfreien Überlebens (3 vs. 1,5 Monate) zeigte, bei gleichzeitig akzeptablem und vorhersehbarem Toxizitätsprofil.

Standards in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms sind Cisplatin-Regime (MVAC, HD-MVAC, GEM-CDDP), mit denen sich Gesamtansprechraten im Bereich von 46-49%, eine Krankheitskontrollrate von > 70% und ein Gesamtüberleben von 13-15 Monaten erzielen lassen. Dies gilt aber nur für Patienten, die "fit" genug für eine Therapie mit Cisplatin sind. Für Patienten, die aufgrund von Alter, Allgemeinzustand oder Komorbidität nicht mit Cisplatin behandelt werden können - und dies betrifft in etwa die Hälfte aller Patienten (4, 5) - gibt es derzeit keinen Standard.

JASINT 1 bestätigt Wirksamkeit von Vinflunin in der Erstlinie

Die auf dem ESMO 2014 in Madrid vorgestellte multizentrische, internationale und offene Phase-II-Studie JASINT 1 (1) bestätigt nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Vinflunin auch in der Erstlinientherapie. JASINT 1 untersuchte vergleichend die Kombinationen Vinflunin plus Gemcitabin (VG) und Vinflunin plus Carboplatin (VC) in der Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die für eine Cisplatin-Therapie nicht geeignet waren. Jeweils 34 bzw. 35 Patienten erhielten randomisiert das Vinflunin-basierte Kombinationsregime (VG oder VC) an Tag 1 sowie Gemcitabin bzw. Carboplatin an Tag 8. Die Dosierungen von Vinflunin und Gemcitabin wurden abhängig von der Kreatinin-Clearance (KrCl) und dem Auftreten hämatologischer Toxizitäten eskaliert. Startdosis von Vinflunin waren in Abhängigkeit von der KrCl 280 oder 250 mg/m2, die Startdosis von Gemcitabin 1000 oder 750 mg/m2 und die von Carboplatin AUC 4,5 (Carboplatin wurde nicht eskaliert). Behandelt wurde bis Eintritt einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerabler Nebenwirkungen. Eine Kontrolluntersuchung wurde alle 6 Wochen durchgeführt.

Beide Studiengruppen waren gut balanciert in Hinblick auf Alter (median 68 bzw. 72 Jahre), ECOG-Performance-Status (ECOG PS 0: 44% vs. 40%; ECOG PS 1: 56% vs. 60%), lokal fortgeschrittene und metastasierte Erkrankung sowie viszeraler Beteiligung und Vorhandensein von Lebermetastasen. Die KrCl lag bei der Mehrzahl der Patienten zwischen 40-60 ml/min (80% bzw. 82%), etwa jeder fünfte Patient hatte eine KrCl von 30-40 ml/min (18% bzw. 20%). Die Mehrzahl der Patienten befand sich in Z.n. Zystektomie oder Ureteronephrektomie. Über die Hälfte wies 3 oder mehr Komorbiditäten auf, 14 Patienten (20%) hatten einen Diabetes mellitus.

Primärer Studienendpunkt war die Krankheitskontrollrate (CR + PR + SD) nach RECIST 1.1. Geplant war, bei 31 evaluierbaren Patienten pro Arm in jedem Studienarm eine Verbesserung von 22% zu erzielen (Nullhypothese H0=41%, a=5%).

Im Median wurden 5 Zyklen VG und 4 Zyklen VC appliziert. Die mediane relative Dosisintensität von Vinflunin betrug 97,4% im VG-Arm und 91,3% im VC-Arm, die von Gemcitabin 79,1% und von Carboplatin 93,2%.

Die bestätigte Gesamtansprechrate (ORR) betrug im VG-Arm 44,1% und im VC-Arm 28,6%, die beste Ansprechrate belief sich auf 52,9% unter VG und auf 42,9% unter VC. Mit einer Krankheitsstabilisierung von 23,5% im VG-Arm und 34,3% im VC-Arm wurde eine mediane Kontrolle der Erkrankung bei 76,4% bzw. 76,2% der Patienten beobachtet und damit der primäre Studienendpunkt erreicht (Tab. 1).

 

Tab. 1: Ansprechraten und Progressionsfreies Überleben unter Erstlinientherapie mit Vinflunin/Gemcitabin (VG) und Vinflunin/Carboplatin (VC) (nach 1).

Lange Überlebenszeiten trotz  schlechter Prognose

Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 7,2 Monate im VG-Arm und 8,3 Monate im VC-Arm. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,9 Monaten belief sich das progressionsfreie Überleben im Median auf 5,9 Monate (4,2-9,4 Monate) unter VG und 6,1 Monate (4,6-10,4 Monate) unter VC (siehe Tab. 1). Das mediane Gesamtüberleben im VG-Arm war 14,0 Monate (8,3-20,1 Monate) versus 12,8 Monate (9,5-17,7 Monate) im VC-Arm (Abb. 1).

Diese Überlebenszeiten sind im Hinblick auf den hohen Anteil von Patienten mit prognostisch schlechter Lokalisation im oberen Harntrakt (50% und 43% der Patienten) beachtenswert. Beide Kombinationsregime wurden gut vertragen und waren für Cisplatin ungeeignete Patienten mit einem medianen Alter von 70 Jahren und gutem Allgemeinzustand (PS von 0-1) gut durchführbar. Hämatologische Toxizitäten traten häufiger unter VC auf. Eine Neutropenie von Grad 3-4 hatten 6% der Patienten (2/34) im VG-Arm vs. 21% (7/34) Patienten im VC-Arm. Eine febrile Neutropenie erlitt nur 1 Patient (3%) unter VG im Vergleich zu 5 Patienten (14%) unter VC. Nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren in beiden Armen sehr selten.

 

Abb. 1: Gesamtüberleben unter Erstlinientherapie mit Vinflunin/Gemcitabin (VG) und Vinflunin/Carboplatin (VC) (nach 1).

Fazit

Die beiden Kombinationen Vinflunin/Gemcitabin und Vinflunin/Carboplatin sind vielversprechende Chemotherapieregime für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Urothelzellkarzinoms und sollten bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten weiter untersucht werden. Eine bestätigte Gesamtansprechrate  von 44,1% und ein Gesamtüberleben von 14,0 Monaten im VG-Arm bei gleichzeitig weniger hämatologischer Toxizität als im VC-Arm sprechen für die Kombination von Vinflunin mit Gemcitabin.

as

Mit freundlicher Unterstützung der Pierre Fabre Pharma GmbH

Literaturhinweise:
(1) De Santis et al. Mature survival (OS) data of a randomised international phase II trial (JASINT1): Vinflunine (VFL)-gemcitabine (GEM) vs. VFL-CBDCA in CDDP-unfit patients (pts) with advanced urothelial carcinoma (UC). ESMO 2014; Poster 812PD.
(2) Ferlay J et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127:2893-2917.
(3) Bellmunt J et al. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis tratment an follow up. Ann Oncol. 2011; 22:vi45-vi49.
(4) De Santis M et al. J Clin Oncol. 2012; 30(2):191-9.
(5) Galsky MD et al. J Clin Oncol. 2011; 29(17):2432-8.

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