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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Februar 2015

Update zum Stellenwert der Hyperthermie in der Therapie des Hochrisiko-Weichteilsarkoms und neue Therapiestudien

B. Ismann, E. Kampmann, D. Di Gioia, V. Bücklein, F. Roeder, R. D. Issels, L. H. Lindner, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München.

Patienten mit Hochrisiko-Weichteilsarkom (Grad 2-3, > 5 cm, tiefe Lage im Bezug zur oberflächlichen Faszie) haben trotz multimodaler Therapiekonzepte ein hohes Risiko für das Auftreten von Fernmetastasen oder Lokalrezidiven. Die 5-Jahresüberlebensraten liegen abhängig von der Lokalisation bei etwa 70-75% (Extremitäten) und 50% (Retroperitoneum). Die Anwendung der Oberflächen- und Tiefenhyperthermie - einer kontrollierten Temperaturerhöhung des Tumorgebietes auf 40-44 °C - als Ergänzung zur Chemotherapie bietet in der Neoadjuvanz und der Adjuvanz auf Basis der Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie mit 341 Patienten eine standardisierte Therapieoption (1). Im Rahmen von Studien wie NEOPAMAIN und Hyper-TET sollen nun neue Behandlungsansätze in Verbindung mit der regionalen Tiefenhyperthermie beim Weichteilsarkom evaluiert werden.

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Epidemiologie

Weichteilsarkome (soft tissue sarcoma = STS) sind eine heterogene Gruppe von malignen Tumoren und gehören zu den seltenen Malignomen, welche nach aktuellen Leitlinien einheitlich behandelt werden. Lediglich für die Entitäten des gastrointestinalen Stromatumors (GIST) und des Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) gibt es spezifische Therapiestrategien, die in dieser Arbeit nicht abgehandelt werden. Im Erwachsenenalter machen die STS etwa 1% der soliden malignen Tumoren aus (2), in den USA liegt die Zahl der Neuerkrankungen geschätzt bei etwa 12.000 pro Jahr (2), die Inzidenz bei 3-4 pro 100.000 Einwohnern pro Jahr (3). Bisher bekannte Risikofaktoren für ihre Entstehung sind eine stattgehabte Exposition gegenüber ionisierender Strahlung oder eine Erkrankung an einer Neurofibromatose vom Typ I (3, 4). Häufigste Manifestationsorte der Weichteilsarkome sind mit 60% die Extremitäten, gefolgt von Körperstamm und Retroperitoneum (35%) sowie der Kopf-Hals-Region (5%) (5). Die wichtigsten bekannten Risikofaktoren für einen aggressiven Verlauf sind ein großer Primärtumor (T2 > 5 cm), eine tiefe Lage in Bezug zur oberflächlichen Faszie und ein G2- oder G3-Grading (6). STS, die diese Risikofaktoren aufweisen, werden als Hochrisiko-STS bezeichnet (7).

Neoadjuvante Chemotherapie beim lokalisierten Weichteilsarkom


Die neoadjuvante Chemotherapie beim Hochrisiko-STS verfolgt die Ziele, den Primärtumor zum Zwecke einer Verbesserung der Operabilität zu verkleinern, das operative Ergebnis zu verbessern und eventuell vorhandene radiologisch nicht erfasste Mikrometastasen zu behandeln. Aufgrund der vorliegenden Daten (Tab. 1) ist die neoadjuvante Chemotherapie Bestandteil multimodaler Therapieverfahren.

Durch die neoadjuvante Anthrazyklin-basierte Chemotherapie lassen sich, abhängig vom verwendeten Schema, Ansprechraten zwischen 20% und 34% erreichen (siehe Tab. 1). Während einer neoadjuvanten Chemotherapie zeigte sich in allen o.g. Studien ein relevantes Risiko einer Progression. Dieses lag je nach verwendetem Schema zwischen 6,8% und 30% und war für die Kombination von Chemotherapie mit regionaler Tiefenhyperthermie (RHT) am geringsten ausgeprägt (1).

 

Tab. 1: Neoadjuvanz beim Weichteilsarkom. Pt=Patienten, RHT=Regionale Hyperthermie, AR=Ansprechrate.
 

Adjuvante Chemotherapie

Der Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie beim Hochrisiko-Weichteilsarkom bleibt ein kontrovers diskutiertes Thema. Im Rahmen einer großen Metaanalyse von 18 prospektiv randomisierten Studien zur adjuvanten Chemotherapie mit insgesamt 1.953 Patienten zeigte sich für die Kombination aus Doxorubicin und Ifosfamid ein statistisch signifikanter, jedoch nur geringer Vorteil von 11% (p=0,03) bezüglich des Gesamtüberlebens (13). Eine weitere große Metaanalyse mit 1.315 Patienten zeigte einen nicht signifikanten Anstieg des Gesamtüberlebens durch adjuvante Chemotherapie bei Sarkomen aller Lokalisationen um 4% (p=0,12) nach 10 Jahren. Bei der Subgruppe der Extremitätensarkome (n=886 entsprechend 67%) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied von 7% (p=0,029) (14). Im Rahmen einer dritten, retrospektiven Analyse der französischen Sarkomarbeitsgruppe mit insgesamt 1.513 berücksichtigten Patienten zeigte sich im speziellen bei Grad-3-Tumoren eine signifikante Verbesserung sowohl des metastasenfreien Überlebens (MFS) als auch des Gesamtüberlebens (OS) durch die adjuvante Chemotherapie (5-Jahres-MFS: 58% vs. 49%, p=0,01; 5-Jahres-OS: 58% vs. 45%, p=0,0002). Diese Überlebensvorteile zeigten sich nicht bei den Grad-2-Tumoren (15). Die zuletzt zur adjuvanten Chemotherapie veröffentliche prospektiv-randomisierte Studie von Woll et al. (16) zeigte keinen Vorteil einer adjuvanten Chemotherapie, bestehend aus 5 Zyklen Doxorubicin und Ifosfamid, bezüglich der Endpunkte OS und rezidivfreies Überleben, jedoch ergaben sich Hinweise, dass Patienten mit Risikofaktoren (Grad 3, ≥ 10 cm, Extremitäten-Lokalisation) profitieren könnten. Ein Überlebensvorteil nach adjuvanter Chemotherapie ergab sich in einer retrospektiven Analyse der beiden größten adjuvanten EORTC-Studien für Patienten nach marginaler Tumorresektion (17). Die adjuvante Chemotherapie wird derzeit im Rahmen der aktuellen Leitlinien nicht als Standard empfohlen. Sie bleibt nach ausführlicher Aufklärung und sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung auf Basis der oben genannten Analysen aber eine mögliche Therapieoption (7, 18).

Hyperthermie beim Hochrisiko-Weichteilsarkom


Bei der Therapie des lokalisierten Hochrisiko-STS (Grad 2/3, Größe > 5 cm, tiefe Lage im Bezug zur Faszie) hat sich in Kombination mit einer Chemotherapie in Neoadjuvanz und Adjuvanz, basierend auf Anthrazyklinen und Ifosfamid, die RHT als ergänzende Behandlungsstrategie bewährt und Einzug in die aktuellen ESMO-Leitlinien gefunden (7, 18). Im Rahmen einer prospektiven EORTC Phase-III-Studie mit 341 Patienten zeigte sich durch die Hinzunahme der RHT zur neoadjuvanten und adjuvanten Chemotherapie mittels Ifosfamid, Doxorubicin und Etoposid eine signifikante Verbesserung des lokalen progressionsfreien Überlebens, des krankheitsfreien Überlebens sowie eine Verdopplung des Therapieansprechens (1). Es handelt sich bei dieser Studie um die bisher einzige prospektiv-randomisierte Studie, welche die neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie beim retroperitonealen STS untersuchte. Die Studie untersuchte eine Chemotherapie, bestehend aus vier präoperativen Zyklen Etoposid, Ifosfamid, Doxorubicin (EIA) in dreiwöchigem Abstand, entweder mit oder ohne RHT. Gefolgt war die neoadjuvante Therapie von einer Lokaltherapie in Form einer Operation und, falls möglich, Bestrahlung. Es schloss sich eine adjuvante Therapie bestehend aus vier Zyklen EIA mit oder ohne RHT an. Insgesamt wurden 341 Patienten entweder in den Hyperthermie-Arm oder den alleinigen Chemotherapie-Arm (1:1) randomisiert. Einschlusskriterium war das Vorliegen eines Hochrisiko-STS oder dessen Rezidivs. Beachtenswert ist die große Anzahl an Patienten mit retroperitonealen oder intraabdominellen STS (n=192) in der Studie. Bezüglich des primären Endpunkts (lokales progressionsfreies Überleben) zeigte sich unabhängig von der Lokalisation ein für den RHT-Arm signifikant (p=0,003) besseres Ergebnis. Bei nicht-Extremitätensarkomen (intraabdominell, retroperitoneal) lag das lokale progressionsfreie Überleben bei 64% nach 2 Jahren, bzw. 53% nach 4 Jahren. Am Klinikum der Universität München wird die Therapie des Hochrisiko-STS derzeit analog der oben beschriebenen Studie durchgeführt (Abb. 1). Lediglich die Chemotherapie wurde modifiziert. Auf die Anwendung von Etoposid wird aufgrund hoher hämatologischer Toxizität, dem fehlenden Stellenwert in der Therapie von STS außerhalb der Hyperthermie und aufgrund des Risikos einer therapieassoziierten AML verzichtet. Stattdessen wird auf eine Kombination aus Doxorubicin (60 mg/m2 KOF) und Ifosfamid (9 g/m2 KOF bzw. 6 g/m2 KOF bei Patienten > 60 Jahre und bei Organfunktionseinschränkungen sowie in den Zyklen 5-8) eingesetzt. Eine retrospektive Analyse (Abstract ESMO 2012) an insgesamt 64 Patienten zeigte keinen negativen Einfluss auf die Effizienz der Therapie durch das Weglassen von Etoposid.

 

 
Abb. 1: Multimodales Therapiekonzept des Sarkomzentrums München (SarKUM). CHT=Chemo-Hyperthermie-Therapie.
 

Klinische Anwendungen der Hyperthermie

Generell lassen sich zwei in der Klinik etablierte Verfahren der Hyperthermie mit nachgewiesener Wirksamkeit unterscheiden. Die lokale Oberflächenhyperthermie bietet die Möglichkeit mittels Oberflächenapplikatoren eine Eindringtiefe von etwa 5 cm zu erreichen. Anwendungsgebiete der lokalen Oberflächenhyperthermie sind oberflächlich gelegene Tumoren von begrenzter Größe. Mittels elektromagnetischer Wellen in Frequenzbereichen von 70-220 MHz kann eine kontrollierte Temperaturerhöhung des zu behandelnden Tumorgebietes auf bis zu 44 °C erreicht werden. Bei der zweiten Form der Hyperthermieapplikation, der regionalen Tiefenhyperthermie, handelt es sich um ein nicht invasives Verfahren zur kontrollierten Erwärmung von tief liegenden Tumoren. Es können Sarkome z.B. im Abdomen, Becken, Retroperitoneum oder der Extremitäten mit Hilfe von elektromagnetischen Wellen im Frequenzbereich von 60 MHz bis 100 MHz mit Temperaturen von bis zu 44 °C behandelt werden. Der Durchmesser des erreichbaren Hyperthermiegebietes liegt hierbei zwischen etwa 5 cm bis hin zum gesamten Abdomen im Sinne einer Teilkörperhyperthermie. Bei einer korrekten Durchführung und Beachtung der potenziellen Gefahr von äußeren oder inneren Verbrennungen, handelt es sich bei der RHT trotz ihrer Komplexität um eine sichere, gut verträgliche und nebenwirkungsarme Therapieform. Zur Überwachung der Therapie kann je nach Zielregionen die temporäre Anlage eines Blasen-, Rektum- oder Vaginalkatheters oder sogar einer invasiven Sonde im Tumor zur Temperaturmessung nötig sein. Eine Möglichkeit der nicht-invasiven Echtzeittemperaturmessung parallel zur Behandlung bietet die Magnetresonanztomographie (MRT) mit Hilfe temperaturempfindlicher Sequenzen. Die Kombination einer 1,5-Tesla-MRT mit einem RHT-Applikator zu einem sog. RHT/MRT-Hybridsystem hat bereits die kommerzielle Umsetzung in den Routinebetrieb erfahren.

Wirkungen


Durch Temperaturerhöhungen über 40 °C im Rahmen der RHT werden die zytostatischen und zytotoxischen Eigenschaften vieler Chemotherapeutika wie z.B. Oxazaphosphorinen und Platinderivaten gesteigert (19). Neben diesem direkten Effekt der Chemosensitivisierung führt die Temperaturerhöhung auch zu einer vermehrten Perfusion mit einer gesteigerten Aufnahme der Zytostatika in das erwärmte Gewebe (20). Neben diesen Effekten kommt es auch direkt durch die Einwirkung der erhöhten Temperatur zu einer direkten Zellschädigung. Insbesondere in vivo sind Tumorzellen aufgrund des Tumormilieus mit gestörter Vaskularisierung und Hypoxie gegenüber einer Hyperthermiebehandlung sensibler als Zellen im gesunden Gewebe (21).

Strahlentherapie beim lokalisierten Hochrisiko-Weichteilsarkom

Im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts hat die Strahlentherapie beim lokalisierten Weichteilsarkom einen wesentlichen Stellenwert. Der Unterschied zwischen prä- und postoperativer Strahlentherapie besteht hauptsächlich in den zu erwartenden Nebenwirkungen. So ist aufgrund der präoperativ verringerten Strahlendosis die Rate von Spätkomplikationen wie z.B. Fibrosebildung vermindert. Es kommt jedoch zu einem erhöhten Risiko für Wundheilungsstörungen (22). Bei retroperitonealen STS kann vielfach die Strahlentherapie nur präoperativ durchgeführt werden, da postoperativ strahlenempfindliche Strukturen wie z.B. der Dünndarm im Strahlenfeld liegen. Der Stellenwert der präoperativen Radiotherapie bei retroperitonealen STS wird derzeit prospektiv im Rahmen einer randomisierten Studie (Kontrolle: Alleinige Strahlentherapie) untersucht (STRASS-trial of the EORTC, NCT01344018). Eine Indikation zur postoperativen Radiatio besteht unter anderem bei Tumoren nach marginaler oder intraläsionaler Resektion ohne Möglichkeit einer Nachresektion (7, 23). Bei high-grade Tumoren sollte nach Möglichkeit auch bei einer zu erwartenden/erfolgten Resektion im Gesunden die Radiatio im Therapiekonzept enthalten sein (7). Ausnahmen könnten hier kleine Tumore oder sehr weite Resektionsränder wie z.B. bei einer Kompartmentresektion sein (7).

Neue Therapiestudie zum lokalisierten Hochrisiko-Weichteilsarkom

Trotz des Einsatzes des oben geschilderten multimodalen Therapiekonzeptes ist die Prognose insbesondere der intraabdominellen und retroperitonealen STS noch immer schlecht. Bei den nicht-Extremitäten-STS belief sich z.B. in der Studie zum Stellenwert der RHT das OS nach 2 Jahren auf 70% und nach 4 Jahren auf 53% für die Kombinationstherapie. Nach Abschluss der multimodalen Therapie führten entweder lokale oder systemische Rezidive zu einer relevanten tumorbedingten Mortalität. Das Bestreben, die Prognose des retroperitonealen und intraabdominellen Hochrisiko-STS durch die Applikation einer Erhaltungstherapie zu verbessern, gab den Anstoß zur Planung der NEOPAMAIN-Studie. Hierbei handelt es sich um eine multizentrische randomisierte, doppel-verblindete Phase-II-Studie zum Vergleich von Placebo und Pazopanib als 2-jährige Erhaltungstherapie bei Pa-tienten mit retroperitonealem oder viszeralem Hochrisiko-STS im Anschluss an eine Doxorubicin- und Ifosfamid-haltige Chemotherapie kombiniert mit RHT. Pazopanib ist derzeit auf Basis der Ergebnisse der PALETTE-Studie beim fortgeschrittenen STS, das Liposarkom ausgenommen, als Zweitlinientherapie nach einer stattgehabten Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie zugelassen. Im Rahmen dieser Phase-III-Studie zeigte sich im Vergleich zu Placebo ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben (4,6 Monate vs. 1,6 Monate) ohne einen Vorteil im OS (24). Im Rahmen von NEOPAMAIN soll nun erstmals die Anwendung von Pazopanib als Erhaltungstherapie beim STS erprobt werden, wobei hier auch der Einschluss von Patienten mit Liposarkomen erlaubt sein wird. Im Anschluss an eine abgeschlossene multimodale Therapie, erfolgt im Rahmen der NEOPAMAIN-Studie eine Randomisierung entweder in einen Pazopanib- oder einen Placebo-Arm (Abb. 2). Als primärer Endpunkt wurde das progressionsfreie Überleben, als sekundäre Endpunkte unter anderem das Gesamtüberleben und die Nebenwirkungen einer kontinuierlichen Pazopanibtherapie gewählt. Insgesamt ist der Einschluss von 150 Patienten geplant (75 Patienten pro Arm). Das Nebenwirkungsprofil von Pazopanib, welches unter anderem Fatigue, Diarrhoen, Übelkeit, Gewichtsverlust und arterielle Hypertonie, zumeist in den weniger schwerwiegenden Graden 1 und 2 nach CTC (common toxicity criteria) beinhaltet, legt die Vermutung nahe, dass dieses Medikament eine sichere und gut verträgliche Option zur Erhaltungstherapie beim Hochrisiko-STS sein könnte. Die Rekrutierung für die NEOPAMAIN-Studie begann im Januar geplant.

 

 
Abb. 2: NEOPAMAIN (pazopanib maintenance phase II). CHT=Chemo-Hyperthermie-Therapie. AI 60/9 + RHT: Doxorubicin 60 mg/m2 Tag 1; Ifosfamid 3 g/m2 Tag 1- 3; Regionale Tiefenhyperthermie Tag 1 + 3; AI 60/6 Dosisreduktion für Patienten > 60 Jahre und bei Organfunktionseinschränkungen, sowie immer bei den Zyklen 5-8 + RHT und in der Adjuvanz: Doxorubicin 60 mg/m2 Tag 1; Ifosfamid 1,5 g/m2 Tag 1-4; Regionale Tiefenhyperthermie Tag 1+3 oder 2+4. Patienten nach vorausgegangener Tumorresektion mit Sicherheitsabstand ≤ 1 cm, intraoperativer Tumoreröffnung können ebenfalls eingeschlossen werden; die Strahlentherapie kann sowohl prä- als auch postoperativ durchgeführt werden; nach Abschluss der Therapie erfolgt eine Randomisierung in den Pazopanib- oder den Placebo-Arm (2 Jahre). Kontakt: PD Dr. L.H. Lindner, Dr. V. Bücklein, B. Ismann; Klinikum der Universität München, Sarkomzentrum München SarKUM Kontakt: Sekretariat Fr. M. Lahm: 089-4400-74768, sarkum@med.uni-muenchen.de.

Therapie des fortgeschrittenen Weichteilsarkoms

In der metastasierten Situation ist beim Weichteilsarkom bei fehlenden chirurgischen Optionen die Monotherapie mittels Anthrazyklinen (Standard: Doxorubicin 75 mg/m2) die Therapie der Wahl (7, 25). Ebenfalls angewendet wird in der Erstlinie Ifosfamid (7, 18). In der Mehrzahl der Fälle ist der Therapieansatz beim metastasierten Weichteilsarkom palliativer Natur. Lediglich im oligo-metastasierten Stadium kann durch chirurgische Maßnahmen noch eine Kuration angestrebt werden. Das mediane Überleben liegt jedoch in der metastasierten Situation bei etwa 12 bis 15 Monaten (25). In der Zweitlinie finden, auch in Abhängigkeit von der bestehenden Subentität, sequenziell Trabectedin, Pazopanib, Gemcitabin, Docetaxel, Dacarbazin oder Ifosfamid Anwendung, wobei eine Zulassung nach Empfehlung der Europäischen Arzneimittelkommission (EMA) nur für Trabectedin, Pazopanib (Ausnahme lipomatöse STS) und Dacarbazin besteht. Als weitere nebenwirkungsarme Therapieoptionen speziell für multimorbide und alte Patienten stehen metronomisch verabreichtes Trofosfamid (26) oder metronomisch verabreichtes Cyclophosphamid mit Prednisolon zur Verfügung (27). Beim Angiosarkom spielt nach Anthrazyklinversagen Paclitaxel als Monotherapeutikum eine Rolle. Im Rahmen der Angiotaxstudie zeigten sich durch die Paclitaxelanwendung bei guter Verträglichkeit progressionsfreie Überlebensraten von 74% bzw. 45% nach 2 bzw. 4 Monaten (28).

 

 
Abb. 3: Hyper-TET (Hyper-Thermia enduced anti-tumor efficacy of Trabectedin): Studiendesign. Kontakt: Prof. Dr. R.D. Issels, Dr. E. Kampmann, PD Dr. L.H. Lindner, Klinikum der Universität München, Sarkomzentrum München SarKUM Kontakt: Sekretariat Fr. M. Lahm: 089-4400-74768, sarkum@med.uni-muenchen.de.
 

Zweitlinientherapie mittels Trabectedin

Nach Versagen einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie und Ifosfamid stellt das seit 2007 zugelassene Trabectedin (Yondelis®) eine Option für eine Zweitlinientherapie dar. Das Zytostatikum hat einen neuartigen Wirkmechanismus. Unter anderem bindet es an die DNA, beeinflusst die Transkription bestimmter Gene und hat günstige Einflüsse auf das Tumormicroenvironment (29). Im Rahmen einer prospektiven randomisierten Phase-II-Studie mit 270 eingeschlossenen Patienten, welche hauptsächlich an Lipo- und Leiomyosarkomen litten, wurde eine dreiwöchentliche Applikation von 1,5 mg/m2 Trabectedin über 24 Stunden mit einer wöchentlichen Applikation von 0,58 mg/m2 Trabectedin über drei Stunden für drei Wochen mit einer anschließenden Pausenwoche verglichen. Die alle drei Wochen stattfindende Gabe zeigte hierbei Vorteile bezüglich des primären Endpunktes Zeit bis zur Progression (3,7 vs. 2,3 Monate; p=0,0302) und im OS (13,9 vs. 11,8 Monate) (30).

Die von Samuels et al. vorgestellte "world wide access" Studie zeigte für alle analog der dreiwöchentlichen Applikationsform mit Trabectedin behandelten Patienten unabhängig von der Subgruppe des Sarkoms ein Gesamtüberleben von 11,9 Monaten. Bei der Subgruppe der L-Sarkome (Leiomyosarkome und Liposarkome) zeigte sich das Gesamtüberleben mit 16,2 Monaten (18,1 Monate für Liposarkome, 16,2 Monate für Leiomyosarkome) signifikant besser als bei den nicht-L-Sarkomen (8,4 Monate). Auch das Therapieansprechen und der klinische Benefit waren mit 7% bzw. 48% bei den L-Sarkomen stärker ausgeprägt als bei den anderen Subentitäten (4% bzw. 38%). Hauptnebenwirkungen waren neben Emesis eine relevante Hepato- (vor allem Grad 1 und 2) und Myelotoxizität (vor allem Grad 2 und 3), therapieassoziierte Nebenwirkungen traten jedoch nur mit geringer Häufigkeit auf (31).

Neue Therapiestudie zu Trabectedin und Hyperthermie

Im Rahmen einer neuen prospektiven randomisierten Phase-II-Studie soll nun bei bekannter klinischer Wirksamkeit von Trabectedin die Kombination mit Hyperthermie erstmals klinisch evaluiert werden. Grundlage für diesen Ansatz sind vielversprechende in vitro erhobene Daten, die eine Chemosensitivisierung des Pharmakons durch eine Hyperthermie-induzierte Inhibition wichtiger DNA-Reparaturvorgänge nahelegen (32).

Im Rahmen der Hyper-TET-Untersuchung (Hyper-Thermia Enhanced anti-tumor efficacy of Trabectedin) sollen Patienten mit einem progredienten Sarkom oder Rezidiv nach Anthrazyklin-basierter Erstlinientherapie entsprechend der Zulassung mit Trabectedin als Standardtherapieoption in dieser Situation behandelt werden. Es wird zwischen zwei Armen randomisiert. In beiden Armen erfolgt die Applikation von Trabectedin entsprechend der Zulassung. Im experimentellen Arm erfolgt zusätzlich die Anwendung der RHT am Ende der insgesamt 24-stündigen Infusion von Trabectedin. Zugelassen in der Studie sind auch oligo-metastasierte (≤ 5 Metastasen) STS und lokale, nicht operable STS. Die Hyperthermiebehandlungen werden unter Beachtung der Leitlinien der European Society for Hyperthermic Oncology (ESHO) durchgeführt. Die Behandlung soll bis zum Progress der Erkrankung oder bis zur Unverträglichkeit fortgesetzt werden. Als primärer Endpunkt wurde das progressionsfreie Überleben gewählt, als sekundäre Endpunkte das radiologische Ansprechen nach RECIST, das Gesamtüberleben und die Therapieverträglichkeit. Die Rekrutierung für Hyper-TET begann im Dezember 2014, geplant ist die Randomisierung von 120 Patienten (60 Patienten pro Arm).


 

 
 

Bernhard Ismann
Assistenzarzt

Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München
Marchioninistr. 15
81377 München

Tel.: 089 4400 747 68
Fax: 089 4400 747 76
E-Mail: bernhard.ismann@med.uni-muenchen.de



Abstract

B. Ismann, E. Kampmann, D. Di Gioia, V. Bücklein, F. Roeder, R. D. Issels, L. H. Lindner, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München

Prognosis of high risk soft tissue sarcoma (STS) (FNCLCC G2/3, size > 5 cm, deep to fascia) remains limited despite interdisciplinary therapy. 5-year survival rates vary between 70-75% for extremity and 50% for retroperitoneal location. Even after neoadjuvant and adjuvant chemotherapy, radiation therapy and adequate surgery, there is a high risk of local or systemic recurrence. The application of regional hyperthermia, the controlled heating of the tumor region to temperatures from 40-44°C combined with chemotherapy in neoadjuvance and adjuvance has been established as standard treatment option due to the results of a large prospective, randomized phase III trial. To investigate new treatment strategies for high risk (STS) in combination with regional hyperthermia further, new therapeutic strategies will be evaluated in the new NEOPAMAIN and Hyper-TET trials.

Keywords: high risk soft tissue sarcoma, regional hyperthermia




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