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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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11. Dezember 2014

Update Kolorektalkarzinom 2014

Interview mit PD Dr. Sebastian Stintzing, Medizinische Klinik III, Klinikum der Universität Großhadern.

Das kolorektale Karzinom ist eine sehr heterogene Erkrankung. Die zunehmende Kenntnis der genetische Subtypen eröffnet neue Therapieansätze und ermöglicht es, Medikamente zielgenauer einzusetzen, so dass die Patienten mehr von einer Therapie profitieren. Das Thema bleibt spannend und PD Dr. Sebastian Stintzing gibt einen Überblick zu den Studien, die der Therapie des Kolorektalkarzinoms neuen Input gegeben haben.

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JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Dr. Stintzing, was waren aus Ihrer Sicht dieses Jahr die Highlights das Kolorektalkarzinom betreffend?

Stintzing:
Aus meiner Sicht waren die Highlights die Daten zu den Studien FIRE-3 (AIO KRK-0306) (1) und der AIO-Maintenance-Studie (AIO KRK-0207) (2), an der viele deutsche Zentren teilgenommen haben. In der Gesamtschau ist sicher auch der Vergleich der Studien FIRE-3 (AIO KRK-306) und CALGB 80405 (3) zu nennen. Außerdem gibt es eine neue Substanz, TAS-102, die im Rahmen der Lastline-Therapie Wirksamkeit gezeigt hat (4). Die Daten zu TAS-102 wurden am WCGIC in Barcelona zum ersten Mal vorgestellt und TAS-102 hat inzwischen den Fast-Track-Status von der FDA erhalten.

JOURNAL ONKOLOGIE: Zur FIRE-3-Studie wurde auf dem ESMO ein Update vorgestellt und nun wird ein Späteffekt der anti-EGFR-Antikörper diskutiert. Kann man davon ausgehen?

Stintzing:
Es fehlen wissenschaftliche Daten, die einen Späteffekt unterstützen würden. Doch auch wenn in FIRE-3 der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde und die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben (PFS) im Cetuximab- und Bevacizumab-Arm vergleichbar waren, so sehen wir doch signifikante Unterschiede bei der Tiefe des Ansprechens in der Erstlinie, die das längere Gesamtüberleben im Cetuximab-Arm erklären können. So konnten wir signifikante Zusammenhänge zwischen der Tiefe des Ansprechens und dem Gesamtüberleben nachweisen. In der erweiterten RAS-Analyse, in der weitere RAS-Mutationen entdeckt wurden, war der Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Therapiearmen noch ausgeprägter.

Man erreicht eine größere Ansprechtiefe bei den RAS-Wildtyp-Patienten mit der EGFR-Inhibition. Diese Effekte werden durch das klassische progressionsfreie Überleben nicht dargestellt. Hierzu gibt es auch eine kürzlich erschienene Publikation im Journal of Clinical Oncology von Tabernero und Venook, die das PFS als Endpunkt in Frage stellen oder zumindest diskutieren (5).

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie sind nun die Ergebnisse der amerikanischen CALGB 80405-Studie zu interpretieren?

Stintzing:
Die Daten der Phase-III-CALGB 80405-Studie wurden auf dem diesjährigen ASCO präsentiert. Sie zeigten bei KRAS-Wildtyp-Patienten keinen Unterschied im progressionsfreien und - im Gegensatz zu FIRE-3 - auch keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen einer Erstlinientherapie mit FOLFOX oder FOLFIRI plus Cetuximab oder Bevacizumab.

Die bisher präsentierten Daten zur erweiterten RAS-Wildtyp Population (aktuell 54% der Gesamtpopulation getestet) zeigen keine signifikanten Unterschiede bzgl. PFS oder OS zwischen den beiden Armen. Mit einer HR von 0,9 für das Gesamtüberleben ist eventuell ein kleiner Vorteil für den Beginn mit einer anti-EGFR-Therapie zu diskutieren. Somit zeigen die PEAK-Studie (6), die CALGB 80405- und die FIRE-3-Studie alle in dieselbe Richtung: Beim erweiterten RAS-Wildtypsegment gibt es einen Vorteil für die Erstlinientherapie mit einem Anti-EGFR-Antikörper.

Die amerikanische CALGB 80405- Studie war bzgl. ihres primären Endpunkts nicht signifikant. Um die bisher präsentierten Daten besser zu verstehen, werden zusätzliche Daten zur Therapiedauer, zur Therapieintensität, zum Ansprechen und zu Second- und weiteren Therapielinien benötigt. So liegen bisher nur Ansprechdaten von rund zwei Drittel der Patienten vor.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Biomarker könnten neben der RAS-Mutation in Zukunft noch klinisch relevant sein?

Stintzing:
Klinisch relevant könnte in Zukunft der Nachweis einer BRAF-Mutation sein. Das zeigen die Daten der TRIBE-Studie (7), die kürzlich im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden. Die Phase-III-TRIBE-Studie demonstrierte, dass die Erstlinientherapie FOLFOXIRI plus Bevacizumab das PFS und Ansprechen nach RECIST verbessert. Etwa die Hälfte der Patienten wies eine KRAS-, NRAS- oder BRAF-Mutation auf. Tendenziell hatte die Gruppe der Patienten mit BRAF-Mutation einen größeren klinischen Vorteil von der doch sehr intensiven Erstlinientherapie mit FOLFOXIRI. Aufgrund dessen würden wir die BRAF-Mutationsanalyse bei Patienten durchführen, für die eine Dreifachkombination vorstellbar ist.

JOURNAL ONKOLOGIE: Sind BRAF-Inhibitoren für die Patientengruppe mit BRAF-Mutation eine Option?

Stintzing:
Zu BRAF-Inhibitoren beim kolorektalen Karzinom wurden dieses Jahr auf dem ASCO zwei Phase-I-Studien als Poster vorgestellt (8, 9). Sie haben gezeigt, dass die Kombination aus anti-EGFR-Antikörpern plus einem BRAF-Inhibitor verträglich ist, sodass man nun in die Phase II geht.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was ist die Rationale für die Kombination eines anti-EGFR-Antikörpers mit einem BRAF-Inhibitor?

Stintzing:
Präklinische Experimente konnten zeigen, dass eine alleinige BRAF-Inhibition bei kolorektalen Karzinomzelllinien keinen Effekt hat. Es kommt zu einer kompensatorischen Hochregulierung der EGFR-Achse und anderer EGFR-abhängiger Signalwege. Deshalb muss eine zweifache Hemmung durchgeführt werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche neuen Erkenntnisse gibt es zur Erhaltungstherapie?

Stintzing:
Die AIO KRK-0207 Studie (2) untersuchte nach einer Induktionsphase mit 12 Zyklen FOLFOX + Bevacizumab den randomisierten Vergleich zwischen Therapiepause, Bevacizumab-Monotherapie oder 5-FU + Bevacizumab. Es handelte sich um eine Nichtunterlegenheitsstudie, die zeigen konnte, dass keine Nichtunterlegenheit von Bevacizumab vs. 5-FU/Bevacizumab besteht. Allerdings war der therapiefreie Arm bzgl. des progressionsfreien Überlebens unterlegen. Für die Praxis bedeutet dies, dass wenn möglich eine Erhaltungstherapie mit einem Fluoro-pyrimidin und Bevacizumab erfolgen sollte. Die gleiche Frage zur Erhaltungstherapie mit einem anti-EGFR-Antikörper stellt die Phase-III-PanaMa-Studie (AIO KRK-0112) (10), die eine Maintenance mit Panitumumab + 5-FU/FA versus 5-FU/FA alleine prüft. Diese Studie hat mit der Rekrutierung begonnen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie etabliert ist inzwischen die RAS-Testung beim kolorektalen Karzinom?

Stintzing:
In Deutschland gibt es 93 zertifizierte Institute, die eine erweiterte RAS-Testung nach den Qualitätsstandards der deutschen Gesellschaft für Pathologie bzw. dem Bundesverband der deutschen Pathologen durchführen können. Innerhalb des letzten Jahres wurde die erweiterte RAS-Testung etabliert und zertifiziert. Im metastasierten Stadium wird die überwiegende Anzahl der Patienten für RAS getestet. Das Ergebnis liegt in der Regel nach 3 bis 5 Werktagen vor.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was können wir von TAS-102 in der Lastline erwarten?

Stintzing:
Bei TAS-102 handelt sich um ein orales Medikament der Firma Taiho, welches zwei Wirkstoffe (Trifluridin und Tipiracil) kombiniert. Es greift als Thymidinphosphorylase-Inhibitor in den Metabolisums der Nukleinsäuren ein. In einer großen Phase-III-Studie (RECOURSE) wurde TAS-102 gegenüber Placebo getestet und hat einen Überlebensvorteil von 1,4 Monaten in der Letztlinientherapie bei stark vorbehandelten Patienten erreicht. Das Nebenwirkungsspektrum war sehr gering ausgeprägt, sodass von einer guten Verträglichkeit ausgegangen werden kann. Als klinisch wichtigste Nebenwirkungen sind Neutropenie und Diarrhö zu nennen. Aufgrund der vorgestellten Daten hat TAS-102 den Fast-Track-Status von der FDA bekommen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie setzt sich die Patientenpopulation in dieser Studie zusammen?

Stintzing:
Es handelt sich um eine weltweite Studie mit 530 kaukasischen und 366 asiatischen Patienten, und im Gegensatz zu S1 haben kaukasische Patienten sogar etwas mehr von TAS-102 profitiert als asiatische Patienten.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was gibt es Neues beim Rektumkarzinom?

Stintzing:
Auf der Jahrestagung der ASCO 2014 wurden drei Studien vorgestellt, die den Stellenwert von Oxaliplatin in der perioperativen Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms untersucht haben: Die Studie CAO/ARO/AIO-04 von Rödel et al. (11), die PETACC-6-Studie von Schmoll et al. (12) und die koreanische ADORE-Studie von Hong et al. (13).

Die CAO/ARO/AIO-04-Studie prüfte die Addition von Oxaliplatin zur neoadjuvanten Radiochemotherapie und zur adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU. Die koreanische Studie untersuchte, ob bei Patienten, die nach einer neoadjuvanten 5-FU-basierten Radiochemotherapie eine "Hochrisiko-Pathologie" aufwiesen (ypT3-4 und/oder ypN1-2), die postoperative zusätzliche Gabe von Oxaliplatin das krankheitsfreie Überleben verbessern kann. In der CAO/ARO/AIO-04 Studie zeigte sich, dass die histologische Ansprechrate und auch das 3-Jahres-DFS im Oxaliplatin-Arm höher waren. Für Betrachtung der Gesamtüberlebenszeit ist die Nachbeobachtungsphase noch zu kurz.

In der PETACC-6 Studie fanden sich keine Verbesserung der pCR-Raten und die R0-Resektionsraten waren identisch, ebenso waren die Lokal- und Fernmetastasierungsraten nach drei Jahren nicht unterschiedlich. Durch die erhöhte Toxizität während der neoadjuvanten Radiochemotherapie war die Compliance im Oxaliplatin-Arm von PETACC-6 schlechter, und nur etwa zwei Drittel der Patienten im Oxaliplatin-Arm erhielten postoperativ tatsächlich Oxaliplatin. In keiner Subgruppenanalyse zeigte sich ein Vorteil für Oxaliplatin.

Insgesamt gesehen, war die Toxizität mit Oxaliplatin deutlich höher, und es zeigen sich keine deutlichen Unterschiede in der R0-Resektionsrate und bisher auch nicht im Gesamtüberleben, sodass der Einsatz von Oxaliplatin in der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms bisher nicht empfohlen wird.

In der koreanischen Phase-II-Studie ADORE wurde nach einer 5-FU-haltigen neoadjuvanten Radiochemotherapie adjuvant BOLUS-5-FU mit FOLFOX verglichen. Das 3-Jahres-krankheitsfreie Überleben in der ITT-Population lag im Oxaliplatin-haltigen Arm höher, wobei ein Vorteil im yp III-Stadium vorlag, im yp-Stadium II jedoch keine Verbesserung durch die intensivere adjuvante Therapie nachweisbar war. Zu berücksichtigen ist, dass in der ADORE-Studie Bolus-5-FU eingesetzt wurde und wir wissen, dass eine optimierte 5-FU Gabe perioperativ dem Bolus 5-FU überlegen ist. Das legt die deutsche randomisierte Phase-III-Studie von Hofheinz et al. nahe (Lancet Oncol 2012). In dieser Studie war das 3-Jahres DFS durch Capecitabin im Vergleich zu Bolus 5-FU ebenfalls signifikant verbessert. In der adjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms sollten deshalb keine Bolusprotokolle mehr eingesetzt werden und stattdessen optimierte 5-FU-Schemata wie orales Capecitabin verwendet werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welchen Ausblick können Sie uns auf das nächste Jahr geben?

Stintzing:
Wir werden Daten zur Phase-III-Studie mit Ramucirumab präsentiert bekommen. Aufgrund einer Pressemitteilung der Firma Lilly wissen wir, dass der primäre Endpunkt dieser Zweitlinien-Studie erreicht wurde. Die Frage wird sein, wie gut die Ergebnisse im Vergleich zu anderen Zweitlinien-Therapien wie mit Bevacizumab oder Aflibercept sind. Dann, denke ich, können wir mit noch mehr Daten aus der CALGB-Studie und der RECOURSE- Studie (TAS-102) rechnen. Aus der CALGB- und der FIRE-3-Studie werden Ergebnisse zum "next generation sequencing" erwartet. Dadurch wird die Einteilung des kolorektalen Karzinoms in Subtypen möglich sein. Neben der Einteilung nach der Karzinogenese, wie sie letztes Jahr auf dem ASCO vorgeschlagen wurde, wird dann eventuell auch eine Einteilung nach der therapeutischen Effektivität möglich sein. Der Zeitpunkt der Präsentation solcher Daten liegt aber noch nicht fest, da das biometrische Aufarbeiten der Daten komplizierter ist als das Sequenzieren. Das Sequenzieren geht immer schneller und wird auch immer billiger. Aktuell ist die biometrische Aufarbeitung und die Interpretation der Sequenzierungsdaten zeitlimitierend.

Insgesamt bleibt es spannend, wir werden neue Medikamente in die Praxis bekommen und neue Daten zu Studien.

Vielen Dank für das Gespräch!


Literaturhinweise:
(1) Stintzing S et al. FIRE-3 (AIO KRK-0306). ESMO 2014: Abstract LBA11.
(2) Arnold et al. A Phase III Trial of Fluoropyrimidines (FP) Plus Bevacizumab (BEV) or no Treatment as Maintenance Strategy Following a Standard Combination of FP, Oxaliplatin (OXO), and BEV as First-line Treatment for Patients With Metastatic Colorectal Cancer (mCRC). Presented at: the ESMO 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer 2014; Barcelona, Spain. Abstract AIO KRK 0207.
(3) Lenz H et al. CALGB/SWOG 80405. ESMO 2014: Abstract 501O.
(4) Yoshino T, Mayer R, Falcone A et al: Results of a multicenter, randomized, double-blind, phase III study of TAS-102 vs placebo, with best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies. Ann Oncol. 2014; 25(suppl 2):114.
(5) Venook AP, Tabernero J. Progression-Free Survival: Helpful Biomarker or Clinically Meaningless End Point? J Clin Oncol. 2014; 3. pii: JCO.2014.57.9557.
(6) Schwartzberg LS et al. PEAK: A Randomized, Multicenter Phase II Study of Panitumumab Plus Modified Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (mFOLFOX6) or Bevacizumab Plus mFOLFOX6 in Patients With Previously Untreated, Unresectable, Wild-Type KRAS Exon 2 Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-2247.
(7) Loupakis F et al. Subgroup analyses in RAS mutant, BRAF mutant and all-wt mCRC pts treated with FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) or FOLFIRI plus bev in the TRIBE study. J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr 3519).
(8) Hong DS et al. Phase 1B study of vemurafenib in combination with irinotecan and cetuximab in patients with BRAF-mutated advanced cancers and metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr 3516).
(9) Bendell JC et al. Efficacy and tolerability in an open-label phase I/II study of MEK inhibitor trametinib (T), BRAF inhibitor dabrafenib (D), and anti-EGFR antibody panitumumab (P) in combination in patients (pts) with BRAF V600E mutated colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr 3515.
(10) Maintenance Therapy With 5-FU/FA Plus Panitumumab vs. 5-FU/FA Alone After Prior Induction and Re-induction After Progress for 1st-line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer (PanaMa). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01991873.
(11) Rödel C et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with 5-fluorouracil and oxaliplatin versus 5-fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: Results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr 3500).
(12) Schmoll H-J et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with capecitabine and oxaliplatin versus capecitabine alone in locally advanced rectal cancer: Disease-free survival results at interim analysis. J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr 3501).
(13) Hong JS et al. Adjuvant chemotherapy with oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOX) versus 5-fluorouracil/leucovorin (FL) for rectal cancer patients whose postoperative yp stage 2 or 3 after preoperative chemoradiotherapy: Updated results of 3-year disease-free survival from a randomized phase II study (The ADORE). J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr 3502).

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