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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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21. November 2011

Update EAU-Guidelines 2011 beim muskelinvasiven und metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase

J. Bründl, S. Denzinger, W.F. Wieland, W. Otto. Klinik für Urologie der Universität Regensburg.

Das Urothelkarzinom der Harnblase steht weltweit mit etwa 330.000 Neuerkrankungen und über 130.000 Todesfällen pro Jahr auf Platz 9 der meistgestellten Krebsdiagnosen. Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen (3,8:1,0) [1]. Grundsätzlich werden nicht-muskelinvasive von muskelinvasiven Formen abgegrenzt. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegen in etwa 70% der Fälle nicht-muskelinvasive Urothelkarzinome vor, wohingegen histopathologisch bei ungefähr 30% der Patienten primär bereits eine Infiltration der Harnblasenmuskulatur festgestellt werden kann [2]. Der folgende Artikel soll einen Überblick über die aktuellen Leitlinien der European Association of Urology (EAU) zum muskelinvasiven und metastasierten Urothelkarzinom vermitteln [3].
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Risikofaktoren

Aktiver sowie passiver Tabakkonsum stellt den Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines Urothelkarzinoms dar. Tabakrauch wird als Ursache für insgesamt etwa 50-65% der männlichen bzw. 20-30% der weiblichen Harnblasenkarzinome gesehen. In Studien konnte eine direkte Korrelation mit der Dauer sowie dem Ausmaß des Tabakkonsums festgestellt werden [4]. Einen weiteren Risikofaktor stellt die berufsbedingte Exposition zu bestimmten kanzerogenen Sub-stanzen wie beispielsweise Benzolderivaten und aromatischen Aminen dar, die in der Textil-, Leder- und chemischen Industrie (Farben, Lacke, usw.) Verwendung finden. Aufgrund von strengeren Arbeitsschutzvorschriften ist die Rate an berufsbedingten Harnblasenkarzinomen in den letzten Jahrzehnten gesunken, jedoch lassen sich noch immer ca. 20-25% der Malignome der ableitenden Harnwege auf eine derartige Schadstoffexposition zurückführen [5]. In der Literatur werden zudem chronische Entzündungen des Urogenitaltrakts, die Bilharziose, die Radiotherapie sowie die Chemotherapie als weitere Risikofaktoren für die Entwicklung eines Harnblasenkarzinoms angegeben. Hierbei handelt es sich dann aber in den meisten Fällen um Plattenepithelkarzinome [3].

Diagnose und Staging

In der Mehrzahl der Fälle tritt als primäres Symptom eine schmerzlose Makrohämaturie auf. Zudem klagen einige Patienten über dysurische Beschwerden sowie eine erhöhte Miktionsfrequenz. In fortgeschritteneren Stadien werden zudem teils Schmerzen im Bereich des Beckens sowie obstruktive Miktionsbeschwerden geäußert. Neben einer gründlichen körperlichen Untersuchung sollte eine sonographische Abklärung der ableitenden Harnwege erfolgen. Den höchsten Stellenwert für die Verdachtsdiagnose bzw. den Ausschluss eines Harnblasenkarzinoms stellt jedoch die diagnostische Zystoskopie dar. Ergänzend kann im Einzelfall die Entnahme einer Spülzytologie zum Ausschluss maligner Zellen durchgeführt werden. Darüber hinaus stehen mit dem intravenösen Ausscheidungsurogramm, der Computertomographie (CT) und der Magnetresonanztomographie (MRT) verschiedene radiologische Methoden zur Verfügung.

Zur endgültigen Diagnosesicherung eines Urothelkarzinoms der Harnblase ist eine Histologiegewinnung mittels transurethraler Resektion der Harnblase (TURB) unabdingbar. Sollte sich im Rahmen der bildgebenden Diagnostik bereits der Verdacht auf eine Raumforderung im Bereich der Harnblase ergeben haben, kann unter Umständen auf eine diagnostische Zystoskopie verzichtet und direkt eine TURB zur histologischen Befundsicherung und gleichzeitigen Therapie durchgeführt werden. Hierbei muss v.a. auf eine muskeltiefe Resektion der tumorverdächtigen Areale geachtet werden, um eine adäquate pathologische Begutachtung zu ermöglichen. Mittels fluoreszenzgesteuerter Biopsien kann die Sensitivität insbesondere beim Carcinoma in situ (CIS) des Urothels weiter erhöht werden [6]. In Abhängigkeit vom initialen Tumorstadium (inkomplette primäre Resektion, pTa high grade, pT1, CIS) sollte nach einem Intervall von 2-6 Wochen aufgrund des Risikos eines Residualtumors eine TURB-Nachresektion erfolgen [7].

Ein Staging mittels Bildgebung (CT, MRT) sollte nur dann durchgeführt werden, wenn sich daraus auch eine klinische Konsequenz ergibt. Sowohl die möglichen Therapieoptionen als auch die Prognose sind eng mit dem Tumorstadium sowie dessen Differenzierungsgrad verbunden [8]. Bei Verdacht auf ein lokal fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Harnblasenkarzinom sollte vor einer radikalen operativen Therapie eine weiterführende bildgebende Diagnostik zum Ausschluss von Metastasen durchgeführt werden.

Therapie

Neoadjuvante Chemotherapie

Die radikale Zystektomie stellt den Gold-Standard der Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms dar. Dennoch zeigten verschiedene Studien, dass die 5-Jahres-Überlebensraten nur etwa 50% betragen [9, 10]. Aus diesem Grund wurde bereits in den letzten Jahrzehnten der Nutzen einer neoadjuvanten Chemotherapie intensiv untersucht. Die Rationale hinter diesem Ansatz besteht in der Applikation der Chemotherapeutika zu einem frühen Zeitpunkt, an dem das Ausmaß der Mikrometastasierung als gering eingeschätzt wird bzw. vorhandene Mikrometastasen beseitigt werden können. Darüber hinaus wird von einer besseren Tolerabilität der zytotoxischen Substanzen vor dem ausgedehnten operativen Eingriff einer Zystektomie ausgegangen als hinterher. Innerhalb der letzten Jahre konnten mehrere Metaanalysen eine Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate von 5-7% durch eine Cisplatin-haltige neoadjuvante Chemotherapie zeigen [11]. Allerdings bleibt zu bedenken, dass als negative Konsequenz in vielen Fällen eine Übertherapie durchgeführt wird, einhergehend mit dem Risiko einer Verzögerung der radikalen Zystektomie. Insgesamt sollte die neoadjuvante Chemotherapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms bei einem ausgewählten Patientenkollektiv unabhängig vom weiteren Vorgehen als eine Therapieoption in Betracht gezogen werden [12].

Eine ganz andere Überlegung steckt hinter der präoperativen Gabe von Chemotherapeutika bei lokal stark fortgeschrittenen Tumoren. Hier dient die medikamentöse Therapie einem Downstaging des Befundes, der eine Resektion in sano oft erst möglich macht.

Operative Therapie

Grundsätzlich sollte beim muskelinvasiven Urothelkarzinom im Stadium T2-4 N0 M0 eine zeitnahe radikale Zystektomie erfolgen. Diverse Studien konnten zeigen, dass eine verspätete operative Therapie (mehr als 90 Tage nach Primärdiagnose) mit einer signifikant höheren Tumorprogressionsrate (81% vs. 52%) sowie tumorspezifischen Mortalität einhergeht [13, 14]. Im Rahmen der radikalen Zystektomie werden neben der Harnblase auch die angrenzenden Organe entfernt (Prostata und Samenblasen bzw. Uterus und Adnexe). Autopsiestudien offenbarten in 23-54% der Zystoprostatektomiepräparate ein begleitendes Prostatakarzinom. Die Dissektion der lokoregionären Lymphknoten sollte standardmäßig erfolgen, jedoch wird das Ausmaß der Lymphadenektomie bzgl. ihrer klinischen Relevanz in der Literatur weiterhin kontrovers diskutiert. Um eine suffiziente Aussage bezüglich des Lymphknotenstatus zu tätigen, sollten mindestens 15 Lymphknoten entfernt werden [15, 16]. Intraoperativ sollten die Absetzungsränder an den Ureteren sowie der Harnröhre auf Tumorfreiheit überprüft werden. Für den Fall eines negativen intraoperativen Absetzungsrandes zur Harnröhre ist ein Erhalt derselben möglich.

Zum Zwecke der Harnableitung steht eine Vielzahl von Möglichkeiten zur Verfügung. Die einfachste Form stellt die Ureterokutaneostomie dar, bei der die Ureteren direkt in die Haut eingepflanzt werden. Diese Methode sollte bei älteren Hochrisikopatienten aufgrund der geringeren Komplikationsraten (innerhalb der ersten 16 Monate) mit in Betracht gezogen werden, allerdings wurde wegen des geringeren Durchmessers im Vergleich zu anderen Harnableitungen im Spätverlauf eine erhöhte Frequenz von Stomastenosen beschrieben [17, 18]. Mit dem Ileum-Conduit steht eine weitere etablierte Form der inkontinenten Harnableitung zur Verfügung. Es wurden aber auch hierfür im zeitlichen Verlauf ansteigende Komplikationsraten (Harnwegsinfektionen, Pyelonephritiden, Anastomosenleckage und -stenose sowie Stomakomplikationen) beschrieben [19]. In der Langzeitbeobachtung kam es bei einer Harnableitung mittels Ileum-Conduit im Vergleich zu den kontinenten Formen (Pouches, Neoblase) jedoch deutlich seltener zu Spätkomplikationen [20].

Neben den bereits erwähnten inkontinenten Varianten der Harnableitung nach radikaler Zystektomie wurden zudem verschiedene kontinente Urinableitungen etabliert. Historisch gesehen stellt die Ureterosigmoidostomie die älteste und früher am weitesten verbreitete kontinente Form der Harnableitung dar (suffizienter Analsphinkter vorausgesetzt). Heutzutage hat sich diese Variante aufgrund der damit einhergehenden erhöhten Inzidenz von Infektionen des oberen Harntrakts sowie dem erheblichen Langzeitrisiko für die Entwicklung einer kolorektalen Neoplasie in den meisten Fällen als obsolet herausgestellt [21]. Darüber hinaus kann eine kontinente Urinableitung mit Hilfe von detubularisierten Niedrigdruckreservoirs intestinalen Ursprungs (Pouches) erzielt werden. Eine Entleerung derselben wird von den Patienten mittels intermittierendem Selbstkatheterismus bewerkstelligt. Stomastenosen (bis zu 23,5% der Fälle) sowie Konkrementbildung innerhalb des Reservoirs (bis zu 10% der Fälle) werden in der Literatur als typische Langzeitkomplikationen beschrieben [22]. Die operativ anspruchsvollste und auch komplikationsträchtigste Form der Harnableitung stellt heute die Ileumneoblase dar, die wegen anatomischer Voraussetzungen bei Frauen sehr zurückhaltend angewandt wird. Große Multicenterstudien konnten jedoch zeigen, dass diese operative Variante aufgrund ihrer dem Normalzustand am nächsten kommenden Funktion von einem Großteil der Zystektomie-Patienten als Harnableitungsmethode gewünscht wird [23]. Meist wird das terminale Ileum zum Aufbau der Neoblase verwendet. Als Langzeitkomplikationen werden neben Inkontinenzbeschwerden auch Ureterimplantationsstenosen, Restharnbildung, metabolische Störungen sowie Vitamin-B12-Mangelerscheinungen beschrieben [24]. Bezüglich des karzinomspezifischen Überlebens konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Neoblase und Patienten mit Ileum-Conduit festgestellt werden [25].

Zum aktuellen Zeitpunkt ist es nicht möglich, eine bestimmte Form der Harnableitung nach Zystektomie als Goldstandard zu empfehlen, so dass die Entscheidung individuell im Konsens mit dem Patienten unter Berücksichtigung der jeweiligen Vor- und Nachteile getroffen werden muss. Hierbei sollten das Alter des Patienten und seine haptischen Fähigkeiten, insbesondere vor Anlage eines Pouches, berücksichtigt werden. Allgemein gilt, dass mit Zunahme der Fallzahl pro Klinik eine Reduktion der Morbidität sowie Mortalität einhergeht [3].

Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen inoperablen Tumoren (T4b) stellt die radikale Zystektomie keine kurative Therapieoption dar, allerdings kann mit ihrer Hilfe zum Teil eine Verbesserung der Beschwerden (lokale Obstruktion, Blutung, Schmerz, usw.) erreicht werden. In diesem Fall muss der Nutzen des Eingriffs in Relation zu der damit einhergehenden operativen Morbidität gründlich abgewogen werden.

Blasenerhaltende Therapieoptionen bei lokal begrenztem muskelinvasiven Urothelkarzinom

Entsprechend der aktuellen Literatur kann eine alleinige trans-urethrale Tumorresektion nicht als kurative Therapieoption angesehen werden [26]. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass auch eine alleinige Radiotherapie des lokalisierten muskelinvasiven Urothelkarzinoms im Vergleich zu einer radikalen Zystektomie mit kurativem Ansatz deutlich weniger effektiv ist. Gemäß den aktuellen Leitlinien wird auch eine solitäre Chemotherapie beim lokal begrenzten muskelinvasiven Harnblasenkarzinom nicht als Primärtherapie empfohlen, da hiermit nur in seltenen Fällen dauerhaft eine komplette Remission erreicht werden kann. Für den Fall, dass eine Zystektomie aus medizinischen oder persönlichen Gründen nicht durchführbar ist, kann dem Patienten im individuellen Fall alternativ ggf. eine multimodale Therapie bestehend aus TURB mit nachfolgender kombinierter Radiochemotherapie angeboten werden [3].

Adjuvante Chemotherapie

Eine adjuvante Chemotherapie wird in Expertenkreisen weiterhin diskutiert. Bislang gibt es jedoch keine randomisierten Studien oder Metaanalysen, die eine routinemäßige Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie rechtfertigen würden [3]. Gerade jüngere Patienten mit lokal fortgeschrittenem Harnblasenkarzinom oder nachgewiesener Lymphknotenmetastasierung zeigten in Einzelstudien ein sehr gutes Ansprechen. Daher sollte diesen Patienten eine adjuvante Chemotherapie bei Fehlen von Kontraindikationen nicht vorenthalten werden [27].

Metastasiertes Stadium

Zum Zeitpunkt der Primärdiagnose liegt bei ca. 10-15% der Patienten bereits ein metastasiertes Tumorstadium vor. Darüber hinaus kommt es bei etwa der Hälfte der Patienten nach radikaler Zystektomie zu einem Rezidiv. In ungefähr 30% der Fälle tritt dieses in Form eines Lokalrezidivs in Erscheinung, wohingegen Fernmetastasen den Großteil der Rezidive darstellen. Vor der Entwicklung effektiver Chemotherapien betrug die mittlere Überlebenszeit im metastasierten Stadium eines Urothelkarzinoms lediglich 3-6 Monate [3, 28]. Die Auswahl der Patienten stellt einen Schlüsselfaktor für die erfolgreiche Durchführung einer Chemotherapie beim metastasierten Urothelkarzinom dar. Gemäß der EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) sollten die Patienten im Hinblick auf eine Cisplatin-basierte Chemotherapie in Abhängigkeit ihres Allgemeinzustandes in zwei Kollektive unterteilt werden: „fit“ (Performance Status 0-1; GFR > 60 ml/min) und „unfit“ (Performance Status 2; GFR < 60 ml/min). Verschiedene Studien konnten für die Single-agent-Chemotherapie lediglich niedrige Ansprechraten mit kurzer Ansprechdauer zeigen. Bereits seit den Achtzigerjahren werden Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapien als Standard eingesetzt. Die besten Ergebnisse konnten hierbei mit den Kombinationen MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin) sowie GC (Gemcitabin, Cisplatin) erzielt werden (14,8 vs. 13,8 Monate Überlebensvorteil). Die Ansprechraten für beide Schemata werden mit 46% (MVAC) bzw. 49% (GC) angegeben [29]. Im Laufe der letzten Jahre hat sich die Kombinationstherapie aus Gemcitabin/Cisplatin wegen der niedrigeren Toxizität mehr und mehr als neue Standard-Firstline-Chemotherapie des Harnblasenkarzinoms herauskristallisiert [30]. Der Austausch von Cisplatin durch Carboplatin zeigte eine geringere Effektivität der Chemotherapie bezüglich des Gesamtüberlebens. Gemäß den aktuellen EAU-Leitlinien sollten Patienten aus der Gruppe „fit“ mit einer Kombinationstherapie aus GC, MVAC (ggf. mit G-CSF) oder hochdosierter MVAC in Kombination mit G-CSF behandelt werden. Carboplatin-haltige oder Nichtplatin-haltige Regime werden zum aktuellen Zeitpunkt nicht als Firstline-Therapie empfohlen. Aufgrund dessen, dass sich etwa die Hälfte der Patienten nicht für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie eignen, sollte dieser Gruppe („unfit“) eine Carboplatin-haltige Chemotherapie (vorzugsweise eine Kombination aus Carboplatin/Gemcitabin) als Firstline-Therapie angeboten werden. Sollte es im Rahmen eines Platin-haltige Therapieregimes zu einem weiteren Progress kommen, wird seit kurzem wegen der höchsten Ansprechraten ein Therapieversuch mit Vinflunin als Secondline-Therapie empfohlen [3]. Im Falle von Knochenmetastasen sollte zudem eine supportive Therapie mit Bisphosphonaten zur Frakturprophylaxe mit dem Patienten diskutiert werden.

Follow-up

Bei Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom ist durch das hohe Progressionsrisiko im Anschluss an eine radikale Zystektomie eine engmaschige Nachsorge erforderlich. Laut aktuellen Studien treten bei 5-15% der Patienten Rezidive im Bereich des Beckens auf. Meist werden diese innerhalb der ersten 24 Monate nach der Operation symptomatisch, allerdings wurden auch lokale Spätrezidive nach bis zu 5 Jahren beschrieben. Neben den erwähnten Lokalrezidiven kommt es bei bis zu 50% der Patienten zum Auftreten von Fernmetastasen. Diese manifestieren sich meist innerhalb der ersten beiden Jahre nach radikaler Zystektomie, jedoch kann es auch nach mehr als 10 Jahren zur Organmetastasierung kommen. Bevorzugte Metastasierungsorte sind die Lunge, die Leber sowie die Knochen [31]. Darüber hinaus kommt es in etwa 2-7% zu einem Urothelkarzinomrezidiv im Bereich des oberen Harntraktes, so dass in einigen Fällen eine Nephroureterektomie mit dem Ziel einer Überlebensverlängerung erfolgen muss [32]. Grundsätzlich sollte bei Verdacht auf ein Tumorrezidiv eine weitere, dem individuellen Fall entsprechende diagnostische Abklärung initiiert werden. Die routinemäßige Durchführung von Ausscheidungs-urogrammen gilt heute als Überdiagnostik.

Ausblick

Im Laufe der letzten Jahrzehnte konnte die Therapie des muskelinvasiven sowie des metastasierten Urothelkarzinoms entscheidend verbessert, vor allem aber ihre Komorbidität reduziert werden. Dies war einerseits durch eine kontinuierliche Weiterentwicklung der operativen Techniken (sowohl der radikalen Zystektomie, als auch der sich daran anschließenden Harnableitung), andererseits aber auch durch die Gewinnung neuer Erkenntnisse auf dem Gebiet der systemischen Kombinationschemotherapieregime möglich. Die nächsten Jahre dürften weitere Verbesserungen bringen, insbesondere die Übertragung von Erkenntnissen zur Platinresistenz von Patienten in die Praxis und damit das Einläuten der individuellen Therapie auch beim Harnblasenkarzinom, haben revolutionäres Potential.

0 Johannes Bründl

Assistenzarzt
Caritas-Krankenhaus St. Josef, Klinik für Urologie der Universität Regensburg
Landshuterstraße 65
93053 Regensburg

Tel.: 0049-941-7823531
Fax: 0049-941-7823545

Email: johannes.bruendl@klinik.uni-regensburg.de


Abstract

J. Bründl, S. Denzinger, W.F. Wieland, W. Otto. Klinik für Urologie der Universität Regensburg.

This article intends to provide a short overview of the current EAU-Guidelines 2011 on muscle-invasive and metastatic bladder cancer.

Keywords: bladder cancer, muscle-invasive, metastatic, treatment


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