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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. April 2015

Update ASH: Neue Langzeitdaten mit Dasatinib

Was können wir in der CML-Therapie erreichen?

Hämatologen haben in den letzten Dekaden immer wieder eine Pionierfunktion eingenommen und das Überleben von Tumorpatienten nicht nur bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) deutlich verbessern können. Die CML gilt nach wie vor als klassische Modellerkrankung für die Diagnostik und Therapie von malignen Tumorerkrankungen, wobei sich die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der zweiten Generation als moderner Therapiestandard durchgesetzt haben. Bei der ASH-Jahrestagung 2014 wurden neue Langzeitdaten zur TKI-Therapie mit Dasatinib vorgestellt - darunter auch die derzeit längsten verfügbaren Follow-up-Daten zu einem Zweitgenerations-TKI überhaupt.

Wie die Ergebnisse der finalen Langzeitanalyse der Phase-III-Studie DASISION zeigen (DASatinib versus Imatinib In treatment-Naive CML patients), sprachen therapienaive Patienten mit einer neu diagnostizierten CML in chronischer Phase (CP-CML, n = 519) auf den Zweitgenerations-TKI Dasatinib (Sprycel®) schneller und tiefer an als auf den Erstgenerations-TKI Imatinib (1): Über einen Follow-up-Zeitraum von mindestens 5 Jahren ab Randomisierung erreichten die Patienten unter der Erstlinientherapie mit Dasatinib 100 mg einmal täglich signifikant höhere kumulative Raten an guten molekularen Remissionen (MMR = "major molecular response", BCR-ABLIS ≤ 0,1%) als mit Imatinib 400 mg einmal täglich (p = 0,0022). Dabei konnten Dasatinib-behandelte Patienten mit einem Anteil von 76% vs. 64% eine weitere Verbesserung gegenüber den Vorjahren erreichen, wobei das Sicherheitsprofil konsistent mit den zuvor dokumentierten Vorjahresdaten geblieben war [1, 2].

5-Jahres-Update: Mit Dasatinib schneller und tiefer in die Remission

Zudem wurden unter Dasatinib signifikant häufiger tiefe molekulare Remissionen wie die Reduktion der BCR-ABLIS-Last um 4,5 Log-Stufen (MR4,5) beobachtet als unter Imatinib (p = 0,0251) (Abb. 1). Ein frühes und tiefes molekulares Ansprechen auf die Therapie gilt nicht nur als prognose-relevant für den weiteren Verlauf der CML-Erkrankung (3), sondern wird auch als eine der Voraussetzungen für künftige Absetzstrategien und eine mögliche TKI-freie Langzeitremission diskutiert (s. auch Kasten, Abb. 2). Sowohl unter Dasatinib als auch unter Imatinib erreichten die Patienten höhere progressionsfreie Überlebens- und Gesamtüberlebensraten, wenn sie zuvor bereits nach 3 Monaten den BCR-ABLIS-Meilenstein von ≤ 10% erreicht hatten. Diesen Meilenstein konnten allerdings signifikant mehr Patienten erreichen, die mit Dasatinib behandelt wurden (84 vs. 64%; p = 0,0001) (Tab. 1).
 

Abb. 1: Finale DASISON-Daten: MR4,5-Raten unter Dasatinib weiter zunehmend und signifikant höher vs. Imatinib (nach (1, 2)).
 

Zur Transformationsrate unter der TKI-Behandlung: Zwischen dem Jahr 3 und 5 kam es bei keinem der Patienten unter Dasatinib (n = 0) zu einer Transformation in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise (versus n = 1 unter Imatinib, nicht signifikant, post hoc-Analyse) (2).
 

Tab. 1: Finale DASISON-Daten: 5-Jahres-Outcome korreliert mit dem BCR-ABLIS-Wert zum Zeitpunkt von 3 Monaten (nach (1, 2)). TFS=transformation-free survival
 

7-Jahres-Daten der Studie CA180-034

Weitere Langzeitdaten mit Dasatinib lieferte die finale Analyse der Phase-III-Studie CA180-034, die ebenfalls während der ASH-Jahrestagung 2014 vorgestellt wurden (4). Die Studie war ursprünglich als Dosisoptimierungsstudie für Dasatinib bei Patienten mit CP-CML (n = 670) konzipiert worden, die auf Imatinib nicht mehr ansprachen oder die Therapie nicht vertrugen (5). Die Patienten waren für vier verschiedene Therapieregime randomisiert worden und konnten bei unzureichendem Therapieansprechen oder unerwünschten Nebenwirkungen eine Dosisanpassung in Anspruch nehmen bzw. eine Dosis auslassen oder reduzieren. Wie die Nachverfolgung über den Zeitraum von 7 Jahren ergab, erreichten die Patienten über alle Dosis- und Therapieregime hinweg vergleichbar gute progressionsfreie Überlebens- und Gesamtüberlebensraten sowie MMR-Ansprechraten (4).

Mathematisches Modell für patientenindividuelle Absetzstrategien?

Angesichts der unter moderner TKI-Therapie realisierbaren, langanhaltenden und tiefen molekularen Remissionen denken CML-Experten verstärkt über patientenindividuelle Absetzstrategien für eine TKI-freie Zeit nach. Eine deutsche Arbeitsgruppe vom Institut für Medizinische Informatik und Biometrie, TU Dresden, hat ein sogenanntes einzelzellbasiertes mathematisches Modell entwickelt, das möglicherweise dazu dienen könnte, einen geeigneten Absetzzeitpunkt für eine TKI-basierte CML-Therapie zu bestimmen (8) (Abb. 2): Wurde das Modell auf die Erstlinientherapie mit Dasatinib bei DASISION-Patienten angewendet, resultierte eine mediane Verlaufsdynamik der BCR-ABLIS-Reduktion, die im Vergleich zu Imatinib signifikant steiler ausfiel und ihrerseits in einer frühzeitigeren und tiefen molekularen Remission resultierte.

 

Abb. 2: Mathematisches Modell zur Beschreibung individueller BCR-ABL-Kinetiken bei CML-Patienten (nach (8)).
 

Maximaler Benefit bei minimalen Nebenwirkungen

Bei Patienten, die zum Zeitpunkt von drei Monaten einen BCR-ABLIS-Wert von ≤ 10% erreicht hatten, zeichnete sich nach 7 Jahren ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben (56 vs. 21%) sowie Gesamtüberleben ab (72 vs. 56%) gegenüber Patienten mit einem BCR-ABLIS-Wert von >10% nach 3 Monaten (4). Die Langzeitdaten der CA180-034-Studie untermauern somit den anhaltenden Langzeitbenefit, von dem die Patienten mit Imatinib-Resis-tenz oder -Unverträglichkeit unter einer Behandlung mit Dasatinib profitieren und bieten die gleichzeitig bislang längste, verfügbare Follow-up-Analyse zum Sicherheitsprofil der Substanz (4). Wie Dr. Neil P. Shah, San Francisco, berichtete, wurde die Behandlung mit Dasatinib in der Dosis von 100 mg einmal täglich allgemein gut vertragen, wobei die Mehrheit der unerwünschten, nicht-hämatologischen Ereignisse (mit Ausnahme der Pleuraergüsse) bereits in den ersten 2 Jahren auftrat (4).

Die Verträglichkeit einer Langzeit-TKI-Therapie mit Dasatinib wurde auch in weiteren Analysen behandelt: In einer gepoolten Analyse einer großen, Dasatinib-behandelten Patientenpopulation fanden Saglio et al. heraus, dass nahezu die Hälfte der CML-Patienten (47%) vorbekannte Risikofaktoren für eine Arteriosklerose aufwies, wobei die Rate der kardiovaskulären Ereignisse mit der Anzahl der bekannten Risikofaktoren zunahm. Nur wenige der Dasatinib-behandelten Patienten erlitten ein kardio-vaskulär assoziiertes, ischämisches Ereignis (2-4%) (6). Im Unterschied zu den Erfahrungen mit anderen TKI blieben die kardiovaskulären Ereignisse mehrheitlich auf das erste Jahr der Therapie beschränkt (6). In der bislang größten prospektiven randomisierten und offenen Phase-III-Studie SPIRIT 2 (STI571 Prospective International Randomised Trial) zum Vergleich von Dasatinib vs. Imatinib beim CP-CML-Patienten (n = 814) gingen die Therapieabbrüche im Imatinib-Arm in 10,3% (n = 42) auf eine unzureichende Wirksamkeit zurück, im Dasatinib-Arm dagegen nur in 0,7% der Fälle (n = 3). Interessanterweise erreichten Patienten, die einen Pleuraerguss (PE) unter Dasatinib entwickelten, häufiger eine MMR nach 12 Monaten als Patienten unter Imatinib mit einem PE bzw. ohne PE unter Dasatinib (Unterschiede nicht signifikant) (7).

Fazit

Die aktuellen Langzeitdaten unterstreichen den Stellenwert von Dasatinib für eine anhaltende und effektive Tumorkontrolle im CML-Management - sowohl in Erst- als auch in Zweitlinie, bei einem akzeptablen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Unter Dasatinib können CML-Patienten dabei schneller und tiefer ansprechen als unter Imatinib und somit prognoserelevante, molekulare Meilensteine häufiger erreichen.

Dr. med. Yuri Sankawa

Mit freundlicher Unterstützung der Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Literaturhinweis:
(1) Cortes J et al. Blood 2014; 124: Abstract 152.
(2) Cortes J et al. ASH 2014, Oral Session 632.
(3) Hanfstein B et al. Leukemia 2012; 26: 2096-102.
(4) Shah NP et al. ASH 2014, Oral Session 520.
(5) Shah NP et al. J Clin Oncol 2010;28:15s (Suppl; Abstract 6512).
(6) Saglio G et al. Blood 2014; 124: Abstract 4534.
(7) O’Brien SG et al. ASH 2014, Oral Session 517.
(8) Glauche I et al. ASH 2014, Poster 4562.

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