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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Oktober 2015

Expertengespräch

Update 2014 zur Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms – Thesen

Im Rahmen des Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH, Dezember 2014) traf sich die Expertenrunde erneut, um die 2012 formulierten Empfehlungen zu aktualisieren. Das Ziel des interdisziplinären Expertengespräches war es, auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben und Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

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Teilnehmer der Videodiskussion: PD Dr. Igor Wolfgang Blau (Berlin), Prof. Dr. Hermann Einsele (Würzburg), Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt (Heidelberg), Prof. Dr. Christof Scheid (Köln).
Verabschiedung der Thesen: PD Dr. Igor Wolfgang Blau (Berlin), Prof. Dr. Monika Engelhardt (Freiburg), Prof. Dr. Hermann Einsele (Würzburg), Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt (Heidelberg), Prof. Dr. Wolfgang Knauf (Frankfurt/Main), Prof. Dr. Nicolaus Kröger (Hamburg), Prof. Dr. Christof Scheid (Köln)
Teilnehmer der Videodiskussion

 

Im Vordergrund der ASH-Diskussionsrunde 2014 standen die neuen, 2014 in Lancet Oncology von Rajkumar veröffentlichten Diagnosekriterien der International Myeloma Working Group (IMWG). Die neuen diagnostischen Kriterien der IMWG ändern das Vorgehen beim Multiplen Myelom (MM) nachhaltig, da aufgrund zusätzlich zu den CRAB-Kriterien eingeführter diagnostischer Indikatoren ein früherer Behandlungsbeginn als bisher angezeigt sein kann.

Zudem wurden Therapiefortschritte diskutiert, die durch neue Behandlungsprotokolle und Wirkstoffe erzielt werden konnten. Bereits in den vergangenen Jahren wurden durch Wirkstoffe neuer Substanzgruppen, wie den Proteasom-Inhibitor Bortezomib und den immunmodulatorischen Substanzen (IMiDs) Lenalidomid und Thalidomid erhebliche Fortschritte in der Therapie des MMs erzielt. Zwischenzeitlich wurden in beiden Substanzklassen neue Wirkstoffe entwickelt: Carfilzomib und Pomalidomid. Zu beiden Substanzen wurden im Rahmen des ASH 2014 relevante Daten zur Wirksamkeit vorgestellt. Aber auch die Daten zu Substanzen mit anderen Wirkmechanismen zeigen gute Ergebnisse, z.B. Daratumumab, ein CD-38-Antikörper oder Panobinostat, ein Pan-Deacetylase-Inhibitor. Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand gilt die Hochdosistherapie, gefolgt von der autologen Stammzelltransplantation (ASZT), unverändert als Standardtherapie. Bortezomib und/oder Lenalidomid sind feste Bestandteile der Erstlinien-Therapie, unabhängig davon, ob eine Stammzelltransplantation geplant ist oder nicht.


1. Was gehört zum State-of-the-Art bei der Primärdiagnostik?

Die Primärdiagnostik sollte dazu geeignet sein, die unterschiedlichen Entitäten der plasmazellulären Erkrankungen zu trennen und das therapeutische Vorgehen festzulegen.

Diese sind:
- Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS),
- Plasmozytom als solitärer Plasmazelltumor,
- Asymptomatisches Multiples Myelom („smoldering multiple myeloma“; SMM),
- Symptomatisches Multiples Myelom („symptomatic MM“) Folgende Maßnahmen (1.1-1.4) gehören zur Primärdiagnostik:


1.1. Labordiagnostik

Beim MM spielt die genaue Charakterisierung und Quantifizierung des Paraproteins eine entscheidende Rolle (Eiweißelektrophorese, Immunglobuline quantitativ, Immunfixation, Freie-Leichtketten-Test), sowohl für die Diagnosestellung als auch für die Kontrolle des Therapieverlaufs. Ferner sind weitere Laborparameter wie Serum-Kreatinin, Kalzium, β2-Mikroglobulin (β2-MG), Albumin, Gesamteiweiß und Hämoglobin wichtig zur Festlegung der Therapie-Indikation – optional/in Studien: Hevylite®-Test (Tab. 1 und 2) (1).

Die Messung der freien Leichtketten ist ein bedeutender ergänzender Parameter, der durch die Veröffentlichung der neuen Diagnosekriterien der IMWG 2014 weiteres Gewicht erhält (2) (s.u.). Die Konzentration der freien Leichtketten korreliert mit der Krankheitsaktivität. Die Messung muss im Serum erfolgen. Der Test im Urin sollte nicht eingesetzt werden.

Zusätzlich zur Messung des Gesamt-IgG, IgA oder IgM erlaubt der Hevylite®-Test eine separate Identifizierung des kappa- und lambda-Anteils und damit die Berechnung der kappa/lambda-Ratio für das betroffene Immunglobulin. Damit kann das Verhältnis der monoklonalen zur nicht-involvierten Ig-Konzentration berechnet werden.

Im Rahmen der Diagnosestellung ist zudem die einmalige Bestimmung von Gesamteiweiß, Leichtketten- und Albumin-Anteil im Urin essentiell, um Vergleichswerte für den Therapieverlauf zu erhalten.


1.2. Skelettdiagnostik

In Deutschland ist heute eine Osteo-CT zur Skelettbeurteilung (Multi-Slice-CT) Standard, sie ermöglicht einen schnellen Überblick über die gesamte Knochenstruktur. Traditionell wird noch eine konventionelle Skelettradiologie nach dem Pariser Schema durchgeführt. Diese Methode ist jedoch von geringer Sensitivität (Cave: auch auf Weichteilraumforderungen achten).

Bei der Klärung der Frage, ab wann ein Hochrisiko-SMM behandelt werden soll, spielt die Kernspintomografie (MRT) in den neuen Vorgaben zur Diagnose der IMWG eine zentrale Rolle (2) (s.u.). Darüber hinaus ist das MRT zur Abklärung einer neurologischen Symptomatik oder von Rückenschmerzen wichtig, da paravertebrale und intraspinale Weichteilmanifestationen nur so festzustellen sind. Diese können zu rückenmarksnahen Läsionen mit resultierendem Querschnittsyndrom führen.

Die PET-CT gehört in Deutschland nicht zur Routinediagnostik, auch wenn es für bestimmte Patientengruppen (z.B. Patienten mit extramedullärer Myelom-Manifestation) nützliche Informationen zur Qualität des Ansprechens liefern kann.
Die Skelettszintigraphie ist beim MM obsolet.


1.3. Organdiagnostik

Eine funktionelle Prüfung der Organsysteme (z.B. Nierenfunktion oder Echokardiographie zur Beurteilung der Links- bzw. Rechtsherzfunktion vor Chemotherapie) und ggf. eine weitere bildgebende Diagnostik sind Standard.

Die Nierenfunktion sollte nicht mehr alleine auf Basis des Serum-Kreatinin-Wertes bewertet werden; zuverlässiger sind die berechnete glomeruläre Filtrationsrate GFR (MDRD- oder Cockcroft Gault-Formel) und die Proteinurie-Diagnostik. Nach den neuen IMWG-Empfehlungen stellt ein Abfall der GFR < 40 ml/min ebenfalls ein CRAB-Kriterium und damit eine Behandlungsindikation dar.

Tab. 1: Übersicht nach International Myeloma Working Group, Leukemia, 2006 und (1).
Tab. 1: Ãœbersicht nach International Myeloma Working Group, Leukemia, 2006 und (1).
Tab. 2: Übersicht über die spezifische Labordiagnostik bei Multiplem Myelom (nach (1)).
Tab. 2: Übersicht über die spezifische Labordiagnostik bei Multiplem Myelom (nach (1)).



1.4. Molekularzytogenetische Analyse (FISH-Analyse)

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung einer FISH-basierten zytogenetischen Untersuchung zugeführt werden. Die FISH-Analyse (idealerweise an angereicherten Myelomzellen aus dem Knochenmark) hat einen hohen prognostischen Stellenwert. Insbesondere können Patienten mit einer Translokation t(4;14), t(14;16), t(14;20) oder einer Deletion del(17p) einer Hochrisikogruppe (ca. 25% aller neudiagnostizierten Patienten mit MM) zugeordnet werden (3, 4). Der Krankheitsverlauf dieser Patienten ist gekennzeichnet durch kurze Remissionszeiten und ein verkürztes Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten, die diese zytogenetischen Aberrationen nicht aufweisen (Standardrisiko). Die prognostische Aussagekraft von zytogenetischen Aberrationen kann durch eine Kombination mit dem ISS-Stadium verbessert werden (5, 6).

Während die beiden Aberrationen t(4;14) und del(17p) als Hochrisiko-Veränderungen etabliert sind und bei allen Patienten bei Diagnosestellung untersucht werden sollten (1, 2, 7, 8), wird der Stellenwert von +1q21 noch in klinischen Studien evaluiert.

Aktuelle Studien zeigen, dass Patienten mit einer zytogenetischen Hochrisiko-Konstellation vom frühen Einsatz von Substanzen wie Bortezomib, Lenalidomid oder auch Carfilzomib und Daratumumab profitieren. Für Patienten mit einer 17p-Deletion sollte eine allogene Stammzelltransplantation erwogen werden, evtl. in Kombination mit Bortezomib. Auch scheint eine Langzeit-/Dauer-Therapie mit Bortezomib-haltigen Regimen die Prognose für diese Patienten (del(17p)) zu verbessern. Seit der Verfügbarkeit der neuen Substanzen ist auch bei älteren Patienten eine molekularzytogenetische Analyse sinnvoll (1, 7, 8).


2. Klassifikation des Multiplen Myeloms und Prognosefaktoren

Die Klassifikation der IMWG bietet eine gute Differenzierung zwischen MGUS, SMM (asymptomatischem) und symptomatischem bzw. behandlungsbedürftigem MM. Während bei asymptomatischem MM keine erkennbaren Organschäden (definiert entsprechend der CRAB-Kriterien Hyperkalzämie, myelombedingte Einschränkung der Nierenfunktion, Anämie, Knochenveränderungen) vorliegen, ist das symptomatische MM durch die Manifestation mindestens eines CRAB-Kriteriums definiert (Tab. 3). Neben den CRAB-Kriterien wurden durch die IMWG weitere „Myelom-definierende Ereignisse“ (freie Leichtketten k/l-Ratio > 100, KM-Infiltration > 60% oder > 1 fokale Läsion im MRT) definiert.

Der Nachweis einer Organ-AL-Amyloidose, Immundefizienz (z.B. > 2 Infektepisoden) und eine erhöhte Plasmaviskosität stellen ebenfalls Behandlungsindikationen dar.
Die ISS-Klassifikation wurde für das symptomatische MM 2005 von Greipp evaluiert. Es basiert auf sehr einfach zu bestimmenden Parametern (β2-MG und Albumin) und erlaubt eine Einteilung in 3 Prognosegruppen. Ein erhöhtes β2-MG alleine stellt keine Behandlungsindikation dar. Es kann aber bei einem ansonsten asymptomatischen Patienten mit monoklonalem Paraprotein ein früher Hinweis auf eine gestörte Nierenfunktion sein, was Anlass für engmaschigere Beobachtung geben sollte. Eine Albuminurie kann ein Zeichen für eine Amyloidose sein; diese Diagnose sollte umgehend gesichert und frühzeitig behandelt werden.

Da viele Prognoseparameter vor der Verfügbarkeit neuer Substanzen entwickelt wurden (1, 7, 8), werden neue Prognoseparameter und die Überprüfung der Wertigkeit bekannter bzw. Integration dieser mit neuen Risikofaktoren intensiv untersucht.


3. Wann sollte ein Myelompatient behandelt werden?

Nach bisherigem Kenntnisstand sollten die Vorstufen MGUS (Progressionsrate zum MM 1%/Jahr) und SMM (Transformationsrate in MM 10%/Jahr) keiner spezifischen Therapie zugeführt werden.

Die Indikation zur Therapie des MM wird mit Hilfe der CRAB-Kriterien gestellt; sie ist an das Vorliegen von Krankheitssymptomen (Hyperkalzämie, Anämie, Nierenversagen, Knochenläsionen), sogenannten „Endorganschäden“ geknüpft.

Die Beurteilung allein nach Vorliegen der CRAB-Kriterien kann dazu führen, dass die Therapie erst beginnt, wenn faktisch bereits Organschäden vorliegen, die, wie bei einer Niereninsuffizienz, oft irreversibel sind, mindestens aber die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigen können. Die IMWG hat deshalb 2014 in Ergänzung zu den CRAB-Kriterien zusätzliche Kriterien publiziert (2), die bei Hochrisiko-SMM-Patienten einen früheren Therapiebeginn empfehlen, auch wenn die CRAB-Kriterien noch nicht erfüllt sind. Ein Abwarten ist dann angebracht, wenn das SMM eine geringe Malignität, d.h. keine Hochrisikokriterien aufweist. Beim Vorliegen von Biomarkern, die auf ein MM mit hohem Progressionsrisiko hinweisen und ein baldiges Erreichen (> 80% in 2 Jahren) der CRAB-Kriterien wahrscheinlich machen, ist ein Therapiebeginn indiziert. Drei neue IMWG-Kriterien („myeloma defining events” (MDEs)) induzieren dabei die Diagnose eines MM (2):

- Knochenmarksinfiltration durch klonale Plasmazellen > 60%.
- Involv./Uninvolv. Leichtketten-Ratio > 100.
- MRT: Nachweis von > 1 Läsion von mindestens > 5 mm Durchmesser.

Bei Vorhandensein von mindestens einem dieser 3 Indikatoren ist unabhängig von vorhandenen Symptomen nach den CRAB-Kriterien eine Behandlung indiziert. Diese neuen Kriterien werden zur Durchführung von mehr Kernspintomografien führen und die Diagnostik der Patienten verteuern. Allerdings sind die vorliegenden Daten hierzu solide und zeigen, dass man mit Hilfe des MRT Hochrisikopatienten eher identifizieren kann, die von einer früheren Therapie profitieren können. Zur Befundung der Kernspintomografien ist große Expertise nötig, da in der Myelomdiagnostik mittels MRT Läsionen gesucht werden, deren Definition eher unscharf ist. Sichtbar im MRT sind diffuse Ansammlungen von Zellen, keine lytischen Veränderungen am Knochen. Ergänzend sollte eine CT durchgeführt werden, um Frühformen der Knochendestruktion zu erkennen.

Tab. 3: Festlegung einer Behandlungsindikation bei Patienten mit einem Multiplen Myelom nach den CRAB-Kriterien der IMWG (2).
Tab. 3: Festlegung einer Behandlungsindikation bei Patienten mit einem Multiplen Myelom nach den CRAB-Kriterien der IMWG (2).

 

Die Therapie orientiert sich am Allgemeinzustand des Patienten, Organfunktion, Komorbidität und biologischem Alter – mehr als am numerischem Alter der Patienten (9, 10). In der Regel erhalten Patienten bis zu einem Lebensalter von 65-75 Jahren und gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1) eine intensive Therapie. Diese beginnt mit einer Induktionstherapie, gefolgt von einer Hochdosistherapie mit ASZT. Bei Patienten von > 70 Jahren und gutem Allgemeinzustand sollten die Therapieoptionen individuell geklärt werden.

Bezüglich der Frage, ob ein Patient für eine Transplantation in Frage kommt oder nicht, ist eine sorgfältige Abstimmung zwischen niedergelassenen Onkologen und Klinikärzten erforderlich. Sind erst Melphalan-haltige Schemata gestartet (MPT oder MPV), ist aufgrund der Stammzelltoxizität des Melphalans die Mobilisierung von Stammzellen nicht mehr möglich, und so kann eine Transplantation nicht mehr in Betracht kommen.


4. Was ist State-of-the-Art bei der Therapie?


4.1. Induktionstherapie

In der Regel kommt eine Bortezomib-basierte Therapie (eine Dreierkombination/3-4 Zyklen z.B. VTD, VCD oder PAd) in Frage, da hiermit eine sehr gute und schnelle Reduktion der Tumormasse ohne Beeinträchtigung der Stammzellmobilisation erreicht werden kann. Melphalan sollte nicht Bestandteil der Induktionstherapie sein, da die Stammzellmobilisierung beeinträchtigt werden kann.

Folgende Schemata sind in Deutschland üblich:
- Bortezomib/Cyclophosphamid/Dexamethason (VCD)
- Bortezomib/Adriamycin/Dexamethason (PAd)
- Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason (VTD)

Das VCD-Protokoll bringt eine gute Ansprechrate und zeigt bei 3-4 vor der Stammzelltherapie durchgeführten Zyklen ein akzeptables Nebenwirkungsprofil, insbesondere wenn Bortezomib subkutan verabreicht wird.

Bei Patienten, die für eine Dreierkombination nicht in Frage kommen, kann eine Kombination aus Bortezomib und Dexamethason indiziert sein. In den USA wird die Induktionstherapie überwiegend mit der Kombination Lenalidomid/Dexamethason durchgeführt. Da in Europa Lenalidomid seit kurzem für die Erstbehandlung von Patienten, die „nicht transplantierbar“ sind, zugelassen ist, kommt diese Therapie für Patienten in Frage, bei denen die Transplantationseignung noch unklar ist.

International diskutiert wird die Zahl der Behandlungszyklen bei Bortezomib-basierten Therapien. In Spanien sind 6 Zyklen üblich, während in Deutschland bisher nur 3-4 Zyklen durchgeführt werden. Das Hauptargument für die in Deutschland niedrigere Zyklenzahl war bisher die unter i.v.-Applikation von Bortezomib aufgetretene, z.T. erhebliche Polyneuropathie. Die mittlerweile in Deutschland konsequent eingehaltene s.c.-Applikation des Bortezomib hat dazu geführt, dass die Rate an schweren Polyneuropathien deutlich reduziert wurde. Dies könnte möglicherweise dazu führen, dass hierzulande zukünftig bis zu 4 Induktionszyklen leichter vertreten werden können.

Die Zyklenzahl sowie das einhergehende Nebenwirkungsprofil sollte mit dem Patienten besprochen werden. Hier sollte auch erwähnt werden, dass es bisher keine validen Daten gibt, die belegen, dass eine höhere Zyklenzahl (> 4) das progressionsfreie Überleben (PFS) oder das Gesamtüberleben (OS) verlängern.

Mit der Zulassung der neuen Substanzen (v.a. Carfilzomib) wird die Diskussion um die Zyklenzahl ggf. neu belebt. Die Kombination Carfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason könnte dabei eine hochwirksame und nebenwirkungsarme Induktionstherapie darstellen, die auch über 8-12 Behandlungszyklen gut vertragen wird (s.u.).

Zurzeit wird der Einsatz von Lenalidomid (RD/Rd oder RAD) im Rahmen der Induktionstherapie geprüft. Die derzeit vorliegenden Studienergebnisse zeigen eine gute Tolerabilität und Wirksamkeit der Substanz, die durchaus mit der Kombination Bortezomib-Dexamethason-Cyclophosphamid oder Bortezomib-Adriamycin-Dexamethason vergleichbar ist.


4.2. Hochdosistherapie und ASZT

In Europa ist die Hochdosistherapie mit ASZT für „fitte Patienten“ Standard. Hiermit wurden die besten Ergebnisse hinsichtlich der Remissionsrate, der Remissionsdauer und des Gesamtüberlebens erzielt (11). Für die Eignung zur Stammzelltransplantation lassen sich keine festen Altersgrenzen belegen. Entscheidend ist nicht das numerische Alter, sondern die biologische Verfassung des Patienten. Zur Transplantationsfähigkeit eines Patienten gibt es in Europa gleichwohl unterschiedliche Sichtweisen. In Südeuropa zieht man bei 65 Jahren eine eher starre Altersgrenze, während in Deutschland Patienten bis 75 Jahre transplantiert werden, wenn die biologische Verfassung entsprechend ist.

In der Regel werden die Patienten mit Melphalan (200 mg/m2), gefolgt von einer ASZT behandelt. Ziel ist es, möglichst eine komplette Remission (CR) durch die Hochdosistherapie zu erreichen, da eine CR oder sehr gute partielle (VGPR) Remission mit einer besseren Prognose verbunden ist. Mit einer Bortezomib-haltigen Induktionstherapie, gefolgt von einer Melphalan-Hochdosistherapie kann heute bei etwa 50% der Patienten eine CR erreicht werden. Dies übersetzt sich auch in ein verlängertes PFS und OS.

Neue Ergebnisse einer italienischen Studiengruppe unterstreichen den Stellenwert der Hochdosistherapie mit Melphalan im Vergleich zur Therapie mit neuen Substanzen wie Lenalidomid (11, 12). Das PFS nach Hochdosis-Melphalan war bei höherer Hämatotoxizität im Vergleich zu einer Therapie mit MPR (Melphalan/Prednison/Lenalidomid) signifikant verlängert.


Patienten mit Niereninsuffizienz

Auch Patienten mit einer reduzierten Nierenfunktion können eine intensive Therapie erhalten. Mit einer modernen und konsequenten Induktionstherapie (z.B. Bortezomib/Dexamethason ± Cyclophosphamid) kann oft eine Erholung der Nierenfunktion erreicht werden. Die Zahl der Zyklen muss hierbei nicht strikt auf 3-4 Zyklen begrenzt sein. Man kann die Induktionstherapie auch weiterführen, bis ein optimales Ansprechen der Nierenfunktion erreicht ist, und dann die Hochdosistherapie anschließen.


Doppel-Hochdosistherapie (Tandem-Hochdosistherapie)

In Studien konnte gezeigt werden, dass eine Doppel-Hochdosistherapie mit Melphalan 200 mg/m2, im Abstand von 3-6 Monaten appliziert, jeweils gefolgt von einer ASZT bessere Ergebnisse hinsichtlich des Ansprechens erzielt als eine einmalige Hochdosistherapie mit ASZT. Durch die Tandem-Hochdosistherapie mit Melphalan 200 mg/m2 konnte die Rate der CR von 22-28% auf etwa 50% gesteigert werden. Besonders Patienten, die nach der ersten Hochdosistherapie mit ASZT ein schlechteres Ansprechen als CR oder VGPR erreichen, profitieren von einer Tandem-Hochdosistherapie (13-15).

Die Kriterien für die Durchführung einer Doppel-Hochdosistherapie sind in Diskussion.

Die französische Studiengruppe zieht die Grenze bei einer Reduktion der Tumormasse um 90% – bei einer Reduktion der Tumormasse um > 90% sollte keine 2. Transplantation erfolgen. Internationale Studien haben jedoch gezeigt, dass eine CR das stringentere Kriterium ist, und empfehlen eine 2. Transplantation, wenn keine CR erreicht wurde. Derzeit laufen weitere internationale Studien zur Doppel-Transplantation (DSMM XIV, CALGB-Studie).


Stammzellmobilisierung

Standard für die Mobilisierung von peripheren Stammzellen bleibt die Chemotherapie und Wachstumsfaktorsupport mit G-CSF. Es werden verschiedene Kombinationen (mit Cyclophosphamid (z.B. CAD) oder mit Etoposid (z.B. CE, IVE) oder auch Cyclophosphamid 1-4 g/m2 eingesetzt, ohne dass ein klarer Vorteil für die einzelnen Optionen erkennbar wäre (16-18). Auch eine Mobilisierung mit G-CSF-Monotherapie ist eine verträgliche Möglichkeit. Mit der Etablierung des CXCR4-Antagonisten Plerixafor hat sich die Stammzellgewinnung bei nicht ausreichender Mobilisierung deutlich gebessert (17, 18). Die angestrebte Zielzellzahl in der Apherese bei den aktuell laufenden Studien liegt bei > 5-6x106 CD34+ Zellen/kg KG, die dann für 1-2 Transplantationen plus Back-up eingesetzt werden (16-18).


Rolle der allogenen Stammzelltransplantation (allo-SZT)

In der Primärtherapie des fortgeschrittenen MM ist die ASZT Standard. Auch wenn die allo-SZT u.U. eine kurative Option für Patienten mit fortgeschrittenem MM darstellt, kann auf Basis der derzeitigen Studienergebnisse keine generelle Empfehlung für die allo-SZT in der Primärtherapie des MM gegeben werden.

Aufgrund aktueller Studienergebnisse sollte die allo-SZT bei Hochrisiko-Patienten (extramedullärer Befall, 17p-Deletion, hoher LDH und Plasmazell-Leukämie) sowie bei frühem Rezidiv nach ASZT als potentiell kurative Behandlung mit dem Betroffenen diskutiert werden. Aktuell auf dem ASH 2014 veröffentlichte Daten (19) haben zumindest für bestimmte zytogenetische Hochrisikogruppen, wie z.B. Patienten mit 17p-Deletion den Vorteil der primär durchgeführten allo-SZT gezeigt.

Derzeit wird v.a. die Kombination der allo-SZT mit neuen Substanzen (z.B. Bortezomib in der EMN03-Studie von Jose Antonio und Simon Perez) geprüft.


4.3. Erhaltungstherapie

Da die Mehrheit der Patienten auch nach einem intensiven Therapiekonzept ein Rezidiv erfährt, wird seit mehreren Jahren der Nutzen einer Erhaltungstherapie diskutiert (20).

Ein häufiges Vorgehen in der Praxis zielt auf eine weitere Reduktion der Tumorlast nach einer Hochdosistherapie. Dies kann im Sinne einer Konsolidierungstherapie bei suboptimalem Ansprechen erfolgen.

Derzeit stehen mehrere Optionen zur Verfügung (Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid, seit September 2013 auch Pomalidomid):

- Thalidomid konnte eine Verlängerung des PFS zeigen, ist aber hinsichtlich der Verträglichkeit in höheren Dosen bzw. über längere Dauer appliziert bei einigen Patienten problematisch. Die heute deutlich geringer applizierten Dosen von 50-100 mg/Tag werden aber in der Regel gut toleriert, so dass die Thalidomidgabe eine Möglichkeit der Konsolidierung bei schlechterem Ansprechen als VGPR nach ASZT darstellt. Patienten mit zytogenetischen Hochrisikoaberrationen (z.B. t(4;14)-Translokation oder einer 17p-Deletion) profitieren nicht von einer Thalidomid-Erhaltungstherapie (21).

- Für Bortezomib und Lenalidomid konnte in Studien eine Verlängerung des PFS und des OS gezeigt werden: Für Bortezomib liegen Studienergebnisse vor, die ein verbessertes PFS und OS im Vergleich zu Thalidomid zeigen (Hovon 64/GMMG HD4, Eudract Number 2004-000944-26). Es scheinen vor allem Subgruppen (z.B. t(4;14)-Translokation, 17p-Deletion oder Niereninsuffizienz) zu profitieren.

- Für Lenalidomid konnte in 2 großen Studien aus Frankreich (IFM 2005-02) und den USA (CALGB 100104) eine signifikante Verbesserung des PFS und in der amerikanischen Studie auch eine Verbesserung des OS bei sehr guter Verträglichkeit gezeigt werden (22, 23). In der GMMG-MM5-Studie wird der Stellenwert der Dauer der Erhaltungstherapie prospektiv geprüft. Allerdings wurde eine erhöhte Rate an Zweitneoplasien in den publizierten Studien beobachtet, die noch weiter verfolgt werden muss. Die Lenalidomid-Erhaltungstherapie war auch von Vorteil für ältere Patienten, die eine solche in der MM015-Studie (MPR-R vs. MPR vs. MP) erhalten hatten (24). Allerdings wurde auch hier in der MPR-R-Gruppe eine höhere Anzahl insbesondere hämatologischer Neoplasien als in der MP-Gruppe beobachtet, was allerdings den Benefit der Verlängerung des PFS nicht aufzuheben scheint. Die Inzidenz, potentielle Risikofaktoren und die kausalen Zusammenhänge von beobachteten Sekundärneoplasien werden in aktuell durchgeführten Studien weltweit untersucht. Wenn sich in dieser Studie ebenfalls ein OS-Vorteil für die Lenalidomid-Erhaltungstherapie bestätigt, könnte dies dazu führen, dass zukünftig die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid favorisiert würde. Ungeklärt bleibt die Frage nach der Dauer der Lenalidomid-Erhaltungstherapie, die aktuell 1 Jahr in Frankreich, 2 Jahre wie in Deutschland in klinischen Studien oder bis zum Progress in den USA durchgeführt wird.

Eine generelle Empfehlung zur Erhaltungstherapie mit Bortezomib oder Lenalidomid kann derzeit nicht abgegeben werden.


4.4. Konventionelle Behandlung

Patienten, die für eine Hochdosistherapie mit ASZT nicht in Frage kommen, erhalten eine individuelle, an ihre Risikofaktoren angepasste Therapie, die historisch bedingt als „konventionelle Therapie“ bezeichnet wird (25). Auch hier gilt, dass eine Therapie erst bei Vorliegen eines oder mehrerer Symptome im Sinne der CRAB-Kriterien bzw. eines Myelom-definierenden Ereignisses indiziert ist. Derzeit kommt die Kombination von Melphalan-Prednison mit einem neuen Medikament – Bortezomib (MPV) oder Thalidomid (MPT) – in Betracht. Für diese Kombination mit Bortezomib ist eine Verlängerung des PFS und des OS im Vergleich zu MP allein in der VISTA-Studie nachgewiesen (26).

Abb. 1: Behandlungsoptionen bei älteren Menschen mit MM (mod. nach (30)). MPT=Melphalan/Prednison/Thalidomid; Len/Dex=Lenalidomid/niedrig dosiertes Dexamethason; VMP=Velcade®/Melphalan/Prednison; VD=Velcade®/Dexamethason; Cyc/Pred=Cyclophosphamid/Prednison; IMiD=Immunmodulatorische Substanzen (Lenalidomid/Thalidomid); CTD=Cyclophosphamid/Thalidomid/Dexamethason; MPR=Melphalan/Prednison/Revlimid®; VMPT=Velcade®/Melphalan/Prednison/Thalidomid; MP=Melphalan/Prednison; Velcade®=Bortezomib; Revlimid®=Lenalidomid
Abb. 1: Behandlungsoptionen bei älteren Menschen mit MM (mod. nach (30)).

 

Auch die Kombination mit Melphalan/Prednison/Thalidomid ist Melphalan/Prednison hinsichtlich des PFS überlegen. In Meta-Analysen (27) konnte auch ein Vorteil hinsichtlich des OS gezeigt werden. Allerdings beginnt sich die Bewertung Melphalan-haltiger Therapieregime zu wandeln, seit die 2014 publizierten Daten der FIRST-Studie an nicht-transplantationsfähigen Patienten gezeigt haben, dass die nebenwirkungsarme Kombination Lenalidomid plus Dexamethason (Rd) bei kontinuierlicher Gabe der MPT-Behandlung (Melphalan/Prednison/Thalidomid) in Bezug auf das PFS überlegen ist (28). MPT kann seit Veröffentlichung der Daten der FIRST-Studie nicht mehr uneingeschränkt als Standardtherapie angesehen werden.

Tab. 4: Dosismodifikationen.
Tab. 4: Dosismodifikationen.

 

Unabhängig davon gibt es die Tendenz Melphalan durch das weniger toxische Cyclophosphamid zu ersetzen (VCD-Protokoll). Melphalan weist eine hohe Knochenmarkstoxizität auf; zudem hat es den Nachteil, dass durch den Einsatz von Melphalan die Entscheidung zwischen einer Hochdosistherapie und einer konventionellen Therapie vorweggenommen wird.

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand sollte zur langfristigen Durchführbarkeit der Therapie eine individuelle Dosisanpassung erfolgen (z.B. Bortezomib 1x statt 2x wöchentlich), um therapiebedingte Komplikationen (z.B. Infektionen) zu vermeiden, die zu einem Therapieabbruch führen könnten. Aufgrund der besseren Verträglichkeit können Patienten länger therapiert werden und kommen so auf eine vergleichbare Gesamtdosis wie unter der Standarddosierung. Die subkutane Applikation von Bortezomib reduziert zudem gegenüber der intravenösen Gabe bei vergleichbarer Wirksamkeit die dosislimitierende Nebenwirkung, die Polyneuropathie (29). Sie sollte daher heute als Standard gelten. Bei Patienten mit vorausgegangenen thromboembolischen Komplikationen oder schwerer Niereninsuffizienz ist eine Bortezomib-basierte Therapie zu bevorzugen.

Eine Dosismodifikation bei fragilen, komorbiden und häufig älteren Myelompatienten kann für eine bessere Verträglichkeit der Myelomtherapie und zur effektiven Vermeidung von myelomtherapiebedingten Komplikationen sehr sinnvoll sein. Auf diese Weise können Therapieabbrüche verhindert und die angestrebten Zyklen (z.B. 6-9) besser erreicht werden. Die Dosismodifikationstabelle hilft bei der Reduktion der jeweiligen Anti-Myelom-Substanzen (Tab. 4). Einen Überblick über die Behandlungsmöglichkeiten bei älteren Patienten gibt Abbildung 1.


4.5. Rezidivtherapie

Für die Therapieentscheidung im Rezidiv sind folgende Faktoren wichtig (7):

- Zeitpunkt und Kinetik des Rezidivs (aggressives vs. „indolentes“ Rezidiv)
- Effektivität und Toxizität der vorangegangenen Behandlung
- Lebensalter und Allgemeinzustand
- Art der initialen Therapie (Alkylanzien-basiert, inklusive Hochdosis-Chemotherapie und nachfolgender Stammzelltransplantation)
Effektivität der initialen Therapie (Grad und Dauer des Ansprechens (31)).

Tab. 5: Rezidivtherapie bei erneuter Krankheitsaktivität.
Tab. 5: Rezidivtherapie bei erneuter Krankheitsaktivität.

 

Wann sollte eine Rezidivtherapie eingeleitet werden?

Ziel ist es, einerseits die therapiefreie Zeit nicht unnötig zu verkürzen und andererseits Organschädigungen zu vermeiden. Dabei unterscheidet man zwischen einem laborchemischen Rezidiv (Anstieg der Paraproteinwerte) und einem klinischen Rezidiv (z.B. einer neuen Osteolyse). Bei laborchemisch sich ankündigendem Rezidiv muss auf das Wiederauftreten der CRAB-Kriterien nicht zwingend gewartet werden. Andererseits ist bei einem Anstieg der Paraproteinwerte – ohne Entwicklung von Symptomen – nicht immer die sofortige Einleitung einer Rezidivtherapie erforderlich. Wichtig ist neben der Prüfung auf Organschäden auch die Kinetik des Paraprotein-Anstiegs, um abzuschätzen, wann aus einem „schwelenden Rezidiv“ ein rasch progredientes Rezidiv wird – hier steht die Definition exakter Schwellenwerte aus.

Bei fehlender klinischer Symptomatik und steigenden serologischen Verlaufsparametern kann anhand der angegeben Kriterien (Tab. 5) abgeschätzt werden, ob eine Rezidivtherapie unmittelbar begonnen werde sollte oder ob ein abwartendes Vorgehen gerechtfertigt ist.


Auswahl der geeigneten Therapie

Zum Einsatz kommen vor allem Kombinationen der neuen Substanzen (Bortezomib, Lenalidomid, Thalidomid, Pomalidomid) mit Dexamethason oder Zytostatika (liposomales Adriamycin, Adriamycin, Bendamustin, Cyclophosphamid). Sie erzielen im Rezidiv ein schnelleres und qualitativ besseres Therapieansprechen als Monotherapien – was sich meist auch in einer längeren Krankheitskontrolle widerspiegelt.

Wichtig ist die Beurteilung der vorangegangenen Therapie: Wurde die vorherige Therapie gut vertragen, so kann diese erneut eingesetzt werden. Hier gibt es sowohl Daten zu Bortezomib als auch zu Lenalidomid.

Gab es hingegen schwere Nebenwirkungen, sollte die Therapie gewechselt werden. Bei Patienten mit Polyneuropathie unter Bortezomib ist eine Lenalidomid-basierte Therapie, bei Patienten mit thromboembolischen Komplikationen eine Bortezomib-basierte Therapie empfehlenswert.

Die Rezidivtherapie wird in Studien in der Regel bis zur Progression durchgeführt. Bei Erreichen des bestmöglichen Ansprechens kann zur Minderung von Nebenwirkungen eine Reduktion auf weniger Substanzen bzw. niedrigere Dosierung erwogen werden. Eine völlige Beendigung der Therapie ohne relevante Toxizität ist unüblich, da die Erkrankung häufig rasch wieder progredient wird.

In den nächsten 1-2 Jahren kann mit der Zulassung von 3 neuen Substanzen in Europa gerechnet werden, die auch in der Rezidivtherapie zur Verfügung stehen werden: Carfilzomib, ein Proteasom-Inhibitor der 2. Generation, Ixazomib, ein oraler Proteasom-Inhibitor, sowie die Antikörper Elotuzumab (32) und Daratumumab (33).

Patienten mit langer Remission nach erster Hochdosistherapie (>18 Monate) können beim Rezidiv erneut mit einer Hochdosistherapie gefolgt von ASZT behandelt werden. Die ReLApsE-Studie der GMMG prüft den Stellenwert der frühen Hochdosistherapie im 1. bis 3. Rezidiv des Myeloms.


4.6. Supportiv-Therapie

Bei Patienten mit behandlungsbedürftigem Myelom und Knochenbeteiligung (ca. 90% aller Patienten) ist eine Bisphosphonat-Therapie Standard. Sie sollte parallel zur Chemotherapie eingeleitet werden. Hierdurch können die mit der Erkrankung assoziierten Komplikationen wie Frakturen, Querschnittssymptomatik und Hyperkalzämie verhindert bzw. reduziert werden. Aufgrund der derzeitigen Datenlage ist Zoledronat bei der Myelomerkrankung Mittel der Wahl, da es Clodronat hinsichtlich der Effektivität überlegen ist (Myeloma IX-Studie). Die Langzeittherapie mit Bisphosphonaten (z.B. Pamidronat 30-90 mg monatlich i.v., Zoledronat 4 mg monatlich i.v.) ist bei Knochenbeteiligung indiziert und führt zu einer Reduktion von Wirbelkörperfrakturen und Schmerzen. In der MRC-Myeloma IX-Studie konnte für Zoledronat über den supportiven Effekt hinaus eine Lebensverlängerung von 5,5 Monaten gezeigt werden.

Die intravenöse Gabe von Aminobisphosphonaten ist momentan die etablierte Applikationsform, wobei die Infusionsdauer je nach Bisphosphonat deutlich unterschiedlich ist (25, 34-38).

Obwohl Bisphosphonate als gut verträglich gelten, können Kieferosteonekrosen als Nebenwirkungen entstehen. Da Kieferosteonekrosen vor allem auch im Zusammenhang mit zahnärztlichen Eingriffen auftreten können, sollte vor Beginn der Therapie ein Zahnstatus erfolgen und erforderliche Eingriffe möglichst primär durchgeführt werden. Auch im Bereich der Knochenprotektion werden neue Substanzen geprüft, z.B. Inhibitoren des Rank-Liganden (z.B. Denosumab). Die derzeit verfügbaren Substanzen zielen auf die Hemmung der Osteoklasten. Ideal wären zukünftig Wirkstoffe, die Osteoklasteninhibition und Osteoblastenstimulation kombinieren.


4.7. Neue Wirkstoffe

Derzeit ist eine große Zahl von neuen Substanzen zur Induktions-, Erhaltungs- und Rezidivtherapie in Entwicklung – z.B. irreversible Proteasominhibitoren wie Carfilzomib (dessen Zulassung durch die EMA wohl 2015/2016 zu erwarten ist) und weitere Vertreter dieser Wirkstoffklasse (Oprozomib, Marizomib, Ixazomib und Delanzomib), die anders als Bortezomib und Carfilzomib oral gegeben werden können.

Abb. 2: Signalkaskaden und mögliche Targets (nach (42)).
Abb. 2: Signalkaskaden und mögliche Targets (nach (42)).

 

Ixazomib befindet sich bereits in der Phase III und wird derzeit in den Tourmaline-MM2- und -MM3-Studien in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu der Kombination Placebo/Lenalidomid/Dexamethason geprüft. Bei neu diagnostizierten, bisher unbehandelten Myelompatienten führt die orale Tripeltherapie mit Ixazomib (2x wöchentlich, je 3 mg), Lenalidomid und Dexamethason zu einer Ansprechrate von 94%; 76% der Patienten zeigen eine „complete response“ bzw. „very good partial response“ (39). Ixazomib könnte 2016 verfügbar sein.

Auf dem ASH 2014 wurden Daten der PANORAMA-1-Studie (Phase III) zu Panobinostat einem Pan-Deacetylasehemmer vorgestellt. Die PANORAMA-1-Studie prüft die Kombination von Panobinostat/Bortezomib/Dexamethason im Vergleich zu Placebo/Bortezomib/Dexamethason (40). Die Zugabe von Panobinostat zu Bortezomib und Dexamethason verbesserte das PFS um 3,9 Monate, was in den USA bereits zur Zulassung von Panobinostat führte. Des Weiteren wurde eine Phase-I-Studie vorgestellt, welche die Kombination von Panobinostat mit Carfilzomib (41) untersucht.

Insbesondere die Gruppe der Antikörper wird die Therapieoptionen beim MM weiter verbessern. Eine Übersicht der Zielstrukturen gibt Abbildung 2 (42). In der klinischen Entwicklung am weitesten fortgeschritten ist der Antikörper Elotuzumab (31). In Kombination mit Lenalidomid zeigt dieser Antikörper eine hohe Aktivität im 1. bis 3. Rezidiv des MM. Der CD-38-Antikörper Daratumumab zeigte bereits als Monotherapie eine gute Wirksamkeit (32). Derzeit vergleicht nun eine Phase-III-Studie die Tripelkombination Daratumumab/Lenalidomid/Dexamethason mit Lenalidomid/Dexamethason. Diese Kombinationstherapie zeigte auch beim weit fortgeschrittenen Myelom eine Ansprechrate von 75% (43). Lässt sich diese gute Wirksamkeit auch im PFS oder OS zeigen, könnte das die Behandlung von Rezidivpatienten nachhaltig verändern. In einer weiteren Phase-III-Studie wird bei Patienten, die für eine Stammzelltransplantation vorgesehen sind, Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason verglichen mit der Kombination Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason allein. Die Studie soll voraussichtlich im zweiten Quartal 2015 starten (44).

Bei den CD-38-Antikörpern gibt es auch eine deutsche Entwicklung (MOR202), die sich noch in Phase I befindet, aber ein ähnliches Potential hat wie Daratumumab.
Neue Therapieoptionen ergeben sich auch aus neuen Kombinationen bekannter Wirkstoffe. Ein Beispiel ist die Kombination Pomalidomid mit dem lange bekannten Alkylanz Bendamustin.

I. W. Blau, M. Engelhardt, H. Einsele, M. Goldschmidt, W. Knauf, C. Scheid
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