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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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21. November 2011

Update 2011 – Magenkarzinom und Adenokarzinom des ösophago-gastralen Übergangs

Florian Lordick1, Guido Schumacher2, 1Medizinische Klinik III (Hämatologie und Onkologie), Klinikum Braunschweig und Medizinische Hochschule Hannover, 2Chirurgische Klinik, Klinikum Braunschweig und Universitäts

Magenkarzinome einschließlich der Adenokarzinome im Bereich des ösophago-gastralen Übergangs sind die vierthäufigste Tumorerkankung weltweit und stehen an zweiter Stelle der tumorbedingten Todesursachen. Die Mehrzahl der Patienten in der westlichen Welt wird in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien diagnostiziert. Zum Staging zählen eine hochauflösende Computertomographie von Thorax, Abdomen und Becken sowie eine videodokumentierte Endoskopie und Endosonographie. Beim auf die Mukosa beschränkten Karzinom kann unter bestimmten Voraussetzungen eine endoskopische Mukosaresektion die chirurgische Resektion ersetzen. In den lokal fortgeschrittenen Tumorstadien II und III ist eine perioperative Chemotherapie als Standard etabliert. In der metastasierten Situation sind die Behandlungsziele palliativ. Eine Chemotherapie kann zur Verlängerung des Überlebens, zur besseren Symptomkontrolle und zu einer verbesserten Lebensqualität beitragen. Kombinationen auf der Basis eines Platinsalzes und Fluoropyrimidins sind etabliert. Etwa jedes 5. Magenkarzinom weist eine Überexpression des Wachstumsfaktorrezeptors HER2 auf. Bei diesen Tumoren führt in fortgeschrittenem Stadium der gegen HER2 gerichtete monoklonale Antikörper Trastuzumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil oder Cisplatin zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens.
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Primärdiagnose

Bei Magenkarzinomen besteht in besonderem Maße die Gefahr der Verschleppung der Diagnose [1]. Deshalb ist zu fordern, dass Patienten mit typischen Symptomen einer frühzeitigen Endoskopie zugewiesen werden. Dies ist vor allem der Fall bei Vorliegen von

• Dysphagie
• Rezidivierendem Erbrechen
• Inappetenz
• Gewichtsverlust
• Gastrointestinaler Blutung

Die vollständige endoskopische Untersuchung von Ösophagus und Magen stellt das Verfahren der ersten Wahl zur Detektion von Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts dar.

Der Einsatz neuer endoskopischer Verfahren, die über eine Videoendoskopie hinausgehen, ist in der Primärdia-gnostik von Ösophagus- und Magenkarzinom zunächst nicht notwendig. Aus allen makroskopisch auffälligen Arealen sind multiple (6-8) Biopsien zu entnehmen [2].

Nicht selten besteht klinisch bei endoskopisch auffälligen Schleimhautarealen der Verdacht auf das Vorliegen eines Karzinoms, der zunächst histologisch nicht verifiziert werden kann. Dies ist vor allem beim Bild einer Linitis plastica ein vertrautes Problem. Es sollten kurzfristig erneut tiefe Biopsien aus dem Rand und dem Zentrum der Läsion entnommen werden. Alternativ kann eine diagnostische endosonographische Punktion oder eine endoskopische Mukosaresektion durchgeführt werden. Auch eine Laparoskopie kann bei fortbestehendem klinischen Verdacht auf ein Karzinom trotz negativer Biopsien sinnvoll sein. Dies stellt aber den ultimativen Schritt in der Erzwingung der Diagnose dar und sollte Einzelfällen vorbehalten bleiben.

Staging

Das Staging dient der klinischen Stadienzuordnung entsprechend der gültigen UICC-Klassifikation [3]. Damit ist das Staging ein wesentlicher und unverzichtbarer Teil der Planung einer an der individuellen Prognose orientierten Therapie.

Schnittbilddiagnostik

Aufgrund des geringen Aufwandes, der praktisch universellen Verfügbarkeit und der hohen Sensitivität der Untersuchung, wird die B-Bild-Sonographie als erstes bildgebendes Verfahren zum Ausschluss von Lebermetastasen eingesetzt. Die B-Bild-Sonographie des Halses kann bei klinischem Verdacht ergänzend im Staging eingesetzt werden.

Bei kurativem Therapieansatz soll eine CT des Thorax und Abdomens und Beckens mit intravenösem Kontrastmittel und Distension des Magens mit oralem Kontrastmittel oder Wasser durchgeführt werden [2].

Für die Abdomendiagnostik soll eine portalvenöse Phase durchgeführt werden. Eine Nativ-CT ist nicht ausreichend. Die Kernspindiagnostik wird für jene wenigen Patienten eingesetzt, bei denen keine CT durchgeführt werden kann. Sie kann auch für zusätzliche Untersuchungen nach Vorliegen von CT- und endoskopischen Ultraschall-Befunden genutzt werden.

Endosonographie

Die Endosonographie (EUS) ist anderen Schnittbildverfahren in der Darstellung der Wandschichten des ösophago-gastralen Überganges und des Magens zumindest ebenbürtig [4-6]. Damit trägt neben der hochauflösenden Computertomographie die EUS zur Beurteilung der Infiltrationstiefe bei, was gerade bei der Indikationsstellung zur neoadjuvanten Therapie wichtig ist.

Die CT und die EUS bilden damit die Grundlage der Entscheidung für oder gegen eine präoperative Therapie. Aufgrund ihres sich gegenseitig ergänzenden Charakters werden in der Regel beide Untersuchungsverfahren im Staging kombiniert eingesetzt.

Einschränkungen der Treffsicherheit der EUS ergeben sich vor allem bei der Beurteilung der Serosabeteiligung bei Tumoren des proximalen Magens, bei nicht passierbaren Stenosen, bei ulzerierenden Tumoren, bei undifferenzierten Karzinomen und mit zunehmendem Tumordurchmesser. Die EUS wird eingesetzt zum Nachweis von lokoregionären Lymphknotenmetastasen und ist dabei den radiologischen Schnittbildverfahren in Sensitivität und Spezifität gleichwertig. Die EUS ist jedoch wie andere Schnittbildverfahren nicht ausreichend sicher zum Ausschluss von Lymphknotenmetastasen und hat für die Diagnose von Fernmetastasen einen geringen Stellenwert.

Funktionelle Bildgebung

Bei Patienten mit Karzinomen des ösophago-gastralen Übergangs und kurativer Therapieoption kann eine PET-CT für die Ergänzung des Lymphknotenstagings und den Nachweis bzw. Ausschluss von Fernmetastasen in Betracht gezogen werden [7]. Bei distalem Magenkarzinom und Linitis plastica ist die Sensitivität des PET eingeschränkt. Es ist darüber hinaus darauf hinzuweisen, dass für eine routinemäßige Anwendung des PET-CT im Rahmen des Stagings in Deutschland aktuell keine Zulassung besteht. Eine Rückvergütung durch die gesetzlichen Krankenkassen kann deshalb in der Regel nicht erfolgen.

Laparoskopie

Der Stellenwert einer Staging-Laparoskopie ist nach wie vor umstritten. Sie trägt zweifellos zur Verbesserung der Genauigkeit des Stagings, insbesondere zum Ausschluss von Lebermetastasen und zum Ausschluss einer Peritonealkarzinose in den fortgeschrittenen Stadien (vor allem cT3, cT4) bei [8]. Da eine Verbesserung der Prognose mittels Durchführung einer Laparoskopie nicht sicher erreicht wird, ist diese invasive Diagnostik in vielen Zentren jedoch kein fester Bestandteil des diagnostischen Flussdiagramms. Eine Peritoneallavage und Zytologie kann zur Ergänzung des Stagings durchgeführt werden.

Histopathologie

Die histopathologische Klassifikation der Karzinome erfolgt nach WHO. Die Stadieneinteilung der Karzinome erfolgt nach der jeweils aktuell gültigen TNM-Klassifikation der UICC (seit dem 01.01.2010 gilt die 7. Auflage) [3]. Für die Festlegung von pN0 sollen mindestens 16 Lymphknoten untersucht werden. Der pathologisch-anatomische Begutachtungsbericht soll außerdem die Anzahl der befallenen Lymphknoten im Verhältnis zur Anzahl der untersuchten Lymphknoten ausweisen. Der Stellenwert der histologischen Bestimmung des Tumorregressionsgrades nach neoadjuvanter Chemotherapie ist bislang nicht eindeutig standardisiert und validiert und birgt Untersucher-abhängige Unschärfen.

Molekulare Prognosemarker sind außerhalb klinischer Studien nicht etabliert. Hingegen ist die Behandlung des metastasierten Magenkarzinoms mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab gemäß Europäischer Arzneimittelagentur an die Bestimmung des HER2-Status als prädiktivem Marker gekoppelt. Bei der Bestimmung des HER2-Status muss die Zuverlässigkeit der eingesetzten Nachweisverfahren sichergestellt sein. Dies beinhaltet die interne Testvalidierung, die Verwendung standardisierter Protokolle und interner Kontrollen sowie die regelmäßige erfolgreiche Teilnahme an externen Qualitätssicherungsmaßnahmen. Die Teilnahme an Ringversuchen der Qualitätssicherungsintiative der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (‚QuIP‘) wird empfohlen.

Eine Bestimmung des HER2-Expressionsstatus, zunächst immunhistochemisch, in Grenzfällen (Score 2+) auch auf Genebene mittels in-situ-Hybridisierung wird ausdrücklich empfohlen.

Therapie von Frühkarzinomen

Da die Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung beim mukosalen Magenkarzinom (T1a) sehr gering ist, wird hier die endoskopische Resektion (ER) als ausreichend angesehen. Eine endgültige Empfehlung ist jedoch derzeit noch nicht vorhanden [9]. Falls jedoch die histopathologische Aufarbeitung nach ER ergibt, dass die Submukosa durch Tumor infiltriert ist (T1b), muss eine chirurgische Resektion mit systematischer Lymphadenektomie erfolgen, da dann in bis zu 20% bereits Lymphknotenmetastasen vorliegen.

pT1acN0cM0 klassifizierte Magenkarzinome können unter Berücksichtigung folgender Kriterien mit einer ER behandelt werden [2] (Evidenzklassse III, Empfehlungsgrad C):

• Läsionen von < 2 cm Größe in erhabenen Typen
• Läsionen von < 1 cm Größe in flachen Typen
• Histologischer Differenzierungsgrad: gut oder mäßig (low grade bzw. G1/G2)
• Keine makroskopische Ulzeration
• Invasion begrenzt auf die Mukosa
• Keine restliche invasive Erkrankung nach ER

Erweiterungen dieser Kriterien können derzeit nur im Rahmen von Studien empfohlen werden.

Die endoskopische Resektion von Magenfrühkarzinomen erfolgt als komplette en-bloc Resektion, die eine vollständige histologische Beurteilung der lateralen und basalen Ränder erlaubt. Wenn ein Tumor endoskopisch behandelt wurde, sollte eine endoskopische Überwachung stattfinden. Die empfohlenen Intervalle sind 3 Monate im ersten Jahr, danach alle 6 Monate im zweiten Jahr und dann jährlich. Lokalrezidive nach ER eines Magenfrühkarzinoms können endoskopisch behandelt werden, wenn erneut ein rein mukosaler Befall (rT1aN0M0) vorliegt. Ein chirurgisches Vorgehen stellt eine Alternative dar.

Chirurgische Therapie

Jeder Patient mit neu diagnostiziertem Magenkarzinom soll interdisziplinär unter Beteiligung der Chirurgie, der Onkologie, der Gastroenterologie, der Radioonkologie, der Radiologie und der Pathologie diskutiert werden. Nach Indikationsstellung zur Operation unter kurativer Zielsetzung gilt Folgendes:

Die komplette (R0) Tumorentfernung mit den notwendigen Sicherheitsabständen ist unbedingte Voraussetzung, da eine R1- und eine R2-Resektion eine signifikant schlechtere Prognose zur Folge haben. Bei postoperativ festgestellter R1-Situation ist die Möglichkeit einer Nachresektion zu prüfen. Das Ausmaß der Resektion richtet sich nach dem Tumorstadium.

Für T1a Befunde kann eine endoskopische Resektion erwogen werden. Ab T1b erfolgt eine Magenresektion oder eine Gastrektomie, die bei Lokalisation im Antrum eventuell als subtotale Gastrektomie erfolgen kann. Hierbei gilt, dass ein Abstand zwischen Tumor und Resektionsrand beim intestinalen Typ von mindestens 5 cm und beim diffusen Typ nach Lauren von mindestens 8 cm eingehalten werden soll. Die subtotale Magenresektion ist den frühen Tumorstadien, meist T1b, vorbehalten. Bei höheren Stadien ist diese Operation nur dann sinnvoll, wenn ausgeprägte Begleiterkrankungen oder ein hohes Alter vorliegen, denn die Morbidität nach subtotaler Gastrektomie ist deutlich geringer als die nach Gastrektomie.

Da es sich am häufigsten um eine T2-T4-Kategorie handelt, ist die radikale Gastrektomie mit en-bloc D2-Lymphadenektomie und Resektion des großen und kleinen Netzes die bevorzugte Operation. In Zentren mit Erfahrung in der Magenchirurgie hat sich die D2-Lymphadenektomie als risikoarm und der D1-Lymphadenektomie überlegen gezeigt [10, 11]. Bei der D2-Lymphadenektomie werden die Lymphknotenkompartimente I und II entfernt. Diese umfassen neben den magennahen Lymphknoten (=Kompartiment I) alle Lymphknoten linksseitig am Ligamentum hepatoduodenale, am Truncus coeliacus, am Pankreasoberrand und am Milzhilus (=Kompartiment II) (Abb. 1).

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Abb. 1: Lymphabflussgebiet des Magens: Kompartiment 1 (D1) und Kompartiment 2 (D2).

Eine Splenektomie im Rahmen der Gastrektomie wird nur erforderlich, wenn der Milzhilus mit tumorösen Lymphknoten befallen ist, oder wenn es sich um einen großkurvaturseitigen Tumor mit Kontakt zur Milz handelt. Eine Impfung gegen Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Meningokokken ist dann zur Vermeidung schwerwiegender Infektionen notwendig. Sie kann während des stationären Aufenthaltes postoperativ appliziert werden.

Die Rekonstruktion nach subtotaler Gastrektomie und nach Gastrektomie erfolgt mit einer nach Roux-Y ausgeschalteten Jejunumschlinge. Hierzu wird eine Jejunumschlinge ca. 20 cm distal der Flexura duodenojejunalis (Treitz’sches Band) durchtrennt und retrokolisch an den Ösophagus nach Gastrektomie oder an den Magen nach subtotaler Magenresektion gebracht und dort anastomosiert. Der proximale Jejunalstumpf wird schließlich 40 cm distal der angelegten Anastomose an die hochgezogene Schlinge als sogenannte Fußpunktanastomose angeschlossen.

Falls eine Organüberschreitung vorliegt (T4-Kategorie), kann unter kurativem Ansatz eine partielle Mitresektion der Nachbarorgane erfolgen. Insbesondere kommen hier das Kolon transversum oder die linke Kolonflexur, der Pankreasschwanz oder -kopf oder der linke Leberlappen in Betracht. Die multiviszerale Resektion muss das Prinzip der „no touch technique“ respektieren, da das Resektat bei der angestrebten R0-Situation stets en-bloc entfernt werden muss.

Eine palliative Magenresektion oder Gastrektomie kann sinnvoll zu sein, wenn eine Passagestörung, eine Blutung oder eine Perforation vorliegt. Auf eine Lymphadenektomie wird hierbei verzichtet. Ein Verzicht auf eine D2-Lymphadenektomie erfolgt auch bei potentiell kurabel resezierbaren, jedoch symptomatischen Magenkarzinomen, wenn ein hohes Alter oder eine schwere Komorbidität vorliegt.

Perioperative Therapie

Neoadjuvante Therapie

Die aktuellen Behandlungsempfehlungen in Deutschland [2, 12] und in Europa werden vor allem durch die Ergebnisse dreier randomisierter Studien zur perioperativen Chemotherapie geprägt [13-15].

In der britischen MAGIC-Studie erhielten 253 Patienten eine alleinige Resektion. 250 Patienten wurden mit 3 Zyklen prä- und 3 Zyklen postoperativer Chemotherapie (ECF: Epirubicin, Cisplatin, Fluorouracil; Dauer eines Zyklus: 3 Wochen) behandelt. Postoperative Komplikationen waren in beiden Gruppen gleich häufig (46%). Die postoperative Letalität war ebenfalls in den beiden Gruppen gleich hoch (6% innerhalb 30 Tage nach Resektion). Die Tumoren waren nach Chemotherapie signifikant kleiner (3 cm versus 5 cm, p<0,001) und wiesen signifikant niedrigere T- und N-Kategorien als Tumoren der chirurgischen Vergleichsgruppe auf. Nach 4 Jahren Nachbeobachtung waren in der Chemotherapie-Gruppe 149 Patienten, in der alleinigen Chirurgie-Gruppe 170 Patienten verstorben. Die perioperative Chemotherapie führte somit verglichen mit der alleinigen Chirurgie zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (Hazard ratio [HR] 0,75; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,60-0,93; p=0,009; 5-Jahres-Überlebensrate 36% versus 23%) und zu einem signifikant besseren progressionsfreien Überleben (p<0,001) [13].

Kritiker der MAGIC-Studie weisen auf methodische Schwächen der Studie hin. Trotz berechtigter Einwände bleibt ein nicht nur statistisch signifikanter, sondern auch klinisch relevanter Überlebensunterschied zugunsten der perioperativen Chemotherapie.

Die Ergebnisse der britischen MAGIC-Studie wurden mittlerweile durch eine in Frankreich durchgeführte Multicenterstudie bestätigt [15]. Auch die Ergebnisse einer vorzeitig beendeten und überwiegend in Deutschland rekrutierten europäischen Multicenterstudie sprechen für eine Verbesserung der R0-Resektionsrate nach neoadjuvanter Chemotherapie, einer Verbesserung des rezidivfreien Überlebens und – zumindest im Trend – einer Verbesserung des Gesamtüberlebens [14].

In Zusammenschau der Ergebnisse dreier Multicenterstudien besteht somit eine hohe Evidenz für die Einleitung einer bereits präoperativ zu beginnenden Chemotherapie auf der Basis von Cisplatin und 5-Fluorouracil bei Magenkarzinomen der klinischen Stadien II und III [2].

Capecitabin und Oxaliplatin sind vermutlich auch in der perioperativen Situation bei entsprechender Indikationsstellung adäquate Alternativmedikamente. Phase-II-Studienergebnisse deuten auf eine hohe antitumorale Wirksamkeit einer präoperativen Chemotherapie mit Docetaxel plus Cisplatin und 5-Fluorouracil hin [16], so dass die Wahl der präoperativen Chemotherapie mit der Zeit Änderungen unterworfen sein dürfte. Der Stellenwert von Trastuzumab bei HER2-überexprimierenden Karzinomen für die neoadjuvante Therapie ist derzeit noch nicht abschätzbar. Trastuzumab soll in dieser Indikation außerhalb klinischer Studien nicht eingesetzt werden.

Postoperative adjuvante Chemotherapie

Es liegen eine Vielzahl von Einzelstudien und mehrere Metaanalysen zur adjuvanten Chemotherapie des Magenkarzinoms vor. In über 15 bzw. 21 Studien zeigte sich ein grenzwertig signifikanter Überlebensvorteil für postoperative adjuvant chemotherapierte Patienten [17, 18]. Eine jüngst publizierte Metaanalyse zeigte einen Überlebensvorteil durch adjuvante Chemotherapie von ca. 5% [19].

Es ist deshalb zu folgern, dass in der westlichen Hemisphäre eine rein postoperative adjuvante Chemotherapie nicht als Standard anzusehen ist. Sie sollte jedoch erwogen werden, wenn eine präoperative Therapie nicht durchgeführt wurde, aber in der postoperativen Tumorformel Riskofaktoren vorliegen, insbesondere ein positiver Lymphknotenstatus.

Denn der Effekt einer adjuvanten Chemotherapie scheint für nodal metastasierte Tumoren stärker [19]. Ob die Ergebnisse einer adjuvanten 5-Fluorouracil-Monotherapie durch zusätzliche Gabe weiterer Zytostatika verbessert werden können, ist ungewiss: Cisplatin, Epirubicin und 5-Fluorouracil führten zu keinem verbesserten Gesamtüberleben gegenüber 5-Fluorouracil adjuvant für jeweils 6 Monate [20].

Kürzlich wurde die bislang größte randomisierte Studie zur adjuvanten Therapie des Magenkarzinoms in den Stadien II und III publiziert [21]. Im Rahmen dieser in Japan durchgeführten Studie erhielten 529 Patienten eine adjuvante Chemotherapie mit dem oral verfügbaren Fluoropyrimidin S-1 (Hauptinhaltsstoff: Tegafur), eingenommen über ein Jahr; 530 Patienten erhielten eine alleinige chirurgische Resektion. In beiden Gruppen erfolgte eine Magenresektion mit D2-Lymphadenektomie. Das 3-Jahres-Überleben war mit 80% vs. 70% signifikant zugunsten der adjuvanten 5-Fluorouracil-Therapie verbessert (HR 0,68; 95% KI 0,52-0,87; p=0,003). S-1 senkte vor allem das Risiko lymphonodaler und peritonealer Rezidive. Ob die Ergebnisse der adjuvanten oralen Fluoropyrimdin-Therapie auf ein nicht-japanisches Patientenkollektiv übertragen werden können, ist bisher unklar.

Adjuvante Radiotherapie

Patienten der SWOG/Intergroup-Studie 0116, die eine adjuvante Radiochemotherapie erhielten, hatten ein signifikant besseres Gesamtüberleben als Patienten nach alleiniger Resektion [22]. Es stellt sich daher die Frage, wie diese Ergebnisse in Relation zu den positiven Ergebnissen der MAGIC-Studie (perioperative Chemotherapie ohne Strahlentherapie) zu bewerten sind. In Abwägung der beiden Optionen muss betont werden, dass die präoperative Chemotherapie praktisch allen Patienten ohne wesentliche Einschränkung in Dosis und Zeitplan gegeben werden kann. Einzige Ausnahmen stellen die endoskopisch nicht stillbare Magenblutung oder die symptomatische Magenausgangsstenose mit rezidivierendem Erbrechen dar. Eine postoperative Radiochemotherapie hingegen geht in mehr als der Hälfte der Patienten mit schwerer hämatologischer und bei jedem dritten Patienten mit schwerer gastrointestinaler Toxizität einher [22]. Darüber hinaus kann eine adjuvante Therapie aufgrund postoperativer Komplikationen, Verminderung des Allgemeinbefindens oder intestinaler Anpassungsstörungen mit ausgeprägtem Gewichtsverlust bei etwa der Hälfte der Patienten nicht plangemäß oder überhaupt nicht gegeben werden. In einer jüngst vorgelegten Metaanalyse erwiesen sich die Effekte einer adjuvanten Radiochemotherapie zwar als statistisch signifikant, insgesamt jedoch als dennoch gering ausgeprägt [23].

Eine Übertragung der Ergebnisse aus der SWOG/INT 0116-Studie auf die aktuelle Situation im deutschsprachigen Raum ist auch deshalb nicht angemessen, da die Studienpatienten nach heutigem Kenntnisstand unzureichend chirurgisch therapiert worden waren: 54% erhielten weniger als eine standardisierte D1-Lymphadenektomie. Die deutlich unter Standard erfolgte chirurgische Therapie der Patienten aus der SWOG/INT0116-Studie führt wahrscheinlich zu einer Überbewertung der Effekte einer Strahlentherapie als weitere lokale Therapiemodalität.

Dennoch ist zu bedenken, dass auch nach neoadjuvanter Chemotherapie und nach erweiterter (D2-)Lymphadenektomie lokoregionale Rezidive weiterhin ein Prognose-bestimmendes Problem beim Magenkarzinom darstellen. 20-25% der operierten Patienten erleiden ein lokoregionales, in der Regel extraluminal gelegenes Rezidiv [24]. Deshalb verdient die adjuvante Radiochemotherapie in einem multimodalen Gesamtkonzept bestehend aus neoadjuvanter Chemotherapie und qualitätsgesicherter chirurgischer Resektion eine erneute Überprüfung. Dies erfolgt in dem internationalen Konzept der CRITICS-Studie, das in Deutschland allerdings aufgrund einer fehlender Finanzierung nicht initiiert werden konnte.

Bis weitere Studiendaten vorliegen, gilt der Stellenwert einer adjuvanten Radiochemotherapie nach D2-Lymphadenektomie als nicht belegt.

Im Bereich der Karzinome des ösophago-gastralen Übergangs erlangt die präoperative Radiochemotherapie zunehmend an Bedeutung. Eine vorzeitig beendete deutsche Studie (POET-Studie) zeigte einen Trend zu einem besseren Gesamtüberleben im Vergleich zu präoperativer Chemotherapie [25]. Allerdings waren in der genannten Studie nach Radiochemotherapie auch die postoperative Komplikationsrate und Sterblichkeit erhöht und die Gesamtüberlebensraten in beiden Armen im internationalen Vergleich sehr niedrig. Nach neoadjuvanter Radiochemotherapie betrug die postoperative Sterblichkeit über 10%, was sicher ein inakzeptabel hoher Wert ist. Letztlich reichen die vorläufigen Ergebnisse der POET-Studie nicht aus, um bei Adenokarzinomen des ösophago-gastralen Übergangs einen präoperativen Behandlungsstandard zu definieren. Weitere Studien werden durchgeführt, insbesondere die internationale TopGear-Studie unter der Federführung der australischen Studiengruppe, die eine perioperative Chemotherapie gegen eine präoperative Radiochemotherapie bei Adenokarzinomen des ösophago-gastralen Übergangs randomisiert.

Additive Therapie nach R1/2-Resektion

Lokal fortgeschrittene Magenkarzinome (T3/4-Kategorie) können nach den Daten der deutschen Magenkarzinomstudie nur in 40-60% der Fälle residualtumorfrei (R0) reseziert werden [26]. Die Frage der bestmöglichen Vorgehensweise nach R1-Resektion ist in Ermangelung systematisch erhobener Daten derzeit nicht klar zu beantworten [27]. Daten aus mittlerweile historischen Studien legen allerdings nahe, dass bei residuellen oder lokal irresektablen Tumoren in 12-20% längerfristiges Überleben nach Radiochemotherapie zu beobachten ist. Im klinischen Alltag machen wir die Entscheidung zur additiven Radiochemotherapie deshalb vom postoperativen Allgemein- und Ernährungszustand des Patienten, der Lokalisation des Residualtumors und weiterer begleitender Risikofaktoren für systemische und lokale Tumorprogression abhängig. Harte Entscheidungskriterien für oder gegen eine additive Radiochemotherapie können derzeit auf der Basis der bestehenden Daten nicht formuliert werden.

Intraperitoneale Therapie

Das Problem eines peritonealen Tumorrezidivs betrifft 15-25% der Patienten mit reseziertem Magenkarzinom [24]. Intraperitoneale adjuvante Chemotherapie erwies sich in randomisierten Studien der westlichen Hemisphäre als weitgehend unwirksam [28]. In einer jüngst publizierten Metaanalyse zeigte sich nun doch ein positiver Effekt auf das Gesamtüberleben bei Anwendung hyperthermer intra- und früh postoperativer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) [29]. Die positiven Studienergebnisse stammen allerdings fast ausnahmslos aus dem ostasiatischen Raum. Zudem führt HIPEC zu einer Erhöhung postoperativer Komplikationen, insbesondere intraabdominaler Abszesse.

Es besteht daher außerhalb klinischer Studien derzeit keine Indikation zur Anwendung von adjuvanter intraperitonealer Chemotherapie mit oder ohne Hyperthermie.

Therapie in metastasierter Situation

Da in den metastasierten Stadien die Wirksamkeit einer antineoplastischen Therapie begrenzt ist, stehen außerhalb von Studien nicht alleine die Ansprechrate und die Remissionsdauer eines spezifischen Behandlungsregimes, sondern vor allem ein Erhalt der Lebensqualität im Vordergrund. Allerdings konnte jüngst gezeigt werden, dass eine Erhöhung der Ansprechrate und eine Verlängerung der Zeit bis zur Progression mit einem besseren Erhalt an Lebensqualität bei besserer Tumorkontrolle einhergeht [30].

In 3 voll publizierten randomisierten Studien, in denen der Einfluss verschiedener Zytostatika-Kombinationen auf die progressionsfreie Zeit und die Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zur „besten supportiven Therapie“ geprüft wurden, ergaben sich signifikante Vorteile für die Chemotherapie. Das betraf sowohl die Zeit bis zur Progression als auch das Gesamtüberleben. In zwei Untersuchungen, in denen zusätzlich die Lebensqualität gemessen wurde, zeigte sich eine signifikante Besserung der Lebensqualität trotz chemotherapiebedingter Nebenwirkungen [31-33].

Da das Magenkarzinom nach eingetretener Metastasierung einen rasch progredienten Verlauf zeigt, führt ein frühzeitiger Therapiebeginn zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit. Eine Standardchemotherapie kann derzeit nicht definiert werden. Die Wahl der Chemotherapie richtet sich in erster Linie nach individuellen Faktoren und Patientenwünschen. Außerhalb von Studien sind Kombinationstherapien auf der Basis eines Platinsalzes und eines Fluoropyrimidins (5-FU oder Capecitabin) Standard [34]. Das etablierte Standardplatinderivat in der Therapie des Magenkarzinoms ist Cisplatin. Bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen den Einsatz von Cisplatin sollte aber, trotz fehlender Zulassung durch die europäische Zulassungsbehörde, bei nachweislich gleicher Effektivität auf eine Oxaliplatin-haltige Therapie ausgewichen werden. Dies dürfte im Alltag circa 15-20% der Patienten betreffen. Als weitere Substanz erhielt Docetaxel im Jahr 2006 mit dem DCF-Regime (Docetaxel + Cisplatin + 5-Fluorouracil) aufgrund der signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens die Zulassung für die Therapie des metastasierten Magenkarzinoms [35]. Die Frage, ob eine Zwei- oder Drei-Zytostatika-Kombination gewählt werden sollte, ist noch nicht abschließend geklärt. Bei belastbarem Allgemeinzustand (Karnofsky-Index > 80%, weitgehend intakten Organfunktionen und bei Einwilligung des Patienten, ein stärkeres Ausmaß an Nebenwirkungen zu tolerieren, kann eine Dreierkombination zu einer nachhaltigeren Prognoseverbesserung führen. Bei vielen Patienten ist aber aufgrund von Einschränkungen des Allgemein- und Ernährungszustandes, des Alters und damit einhergehender geringerer Organreserven eine Zweierkombination zu bevorzugen (Tab. 1).

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Tab. 1: Aktuell gebräuchliche Chemotherapie-Regime für das fortgeschrittene Magenkarzinom, die in Phase-III-Studien untersucht wurden.

Jüngste Ergebnisse einer multinationalen Studie zeigen, dass etwa bei jedem fünften Magenkarzinom eine HER2-Überexpression vorliegt. Patienten, die mit HER2-positiven Magenkarzinomen behandelt werden, profitieren von einer Therapie mit Trastuzumab in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- plus Cisplatin-Chemotherapie im Sinne einer signifikant erhöhten Tumoransprechrate, einer Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens [39]. Daraus ergibt sich nun ein neuer Diagnostik- und Therapiealgorithmus für Patienten mit fortgeschrittenen Magenkarzinomen (Abb. 2).

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Abb. 2: Diagnostischer Algorithmus für die HER2-Expressionsanalyse vor Einleitung einer Chemotherapie in fortgeschrittenen Stadien.

Da bei zahlreichen Patienten ein weiteres Ansprechen oder zumindest eine Stabilisierung der Erkrankung beobachtet werden, gelten nun auch Zweit- und Drittlinientherapien bei ausgewählten Patienten als indiziert. Hier wurden in Studien und in der Praxis vor allem Chemotherapien auf der Basis von Docetaxel oder Irinotecan etabliert [40].

Patienten mit einem malignen Aszites auf der Basis eines metastasierten Magenkarzinoms steht nun als palliative Maßnahme zur Verlängerung des punktionsfreien Intervalls und Verbesserung der Symptomkontrolle der gegen Epithelial Cancer Adhesion Molecule (EpCAM) und gegen das T-Zell-Oberflächenantigen CD3 gerichtete bispezifische monoklonale Antikörper Catumaxumab zur Verfügung. Dieser Antikörper wird viermalig innerhalb von 2-3 Wochen intraperitoneal verabreicht [41, 42].

Zusammenfassung

Die Epidemiologie der Magenkarzinome und Adenokarzinome des ösophago-gastralen Übergangs machte in den vergangenen Jahrzehnten eine dramatische Änderung durch. Während die distalen Karzinome weiter abnahmen, stieg die Zahl der proximalen Magenkarzinome und der Karzinome des gastroösophagealen Übergangs deutlich an.

Die Zeit, in der die Diagnose Magenkarzinom gleichbedeutend mit der primären Resektion war, ist vorbei. Heutzutage ermöglicht die moderne Diagnostik eine genauere Erfassung der individuellen Tumorausbreitung. Nach Endoskopie und Biopsie dient die CT des Thorax und Abdomens der Ausbreitungsdiagnostik. Die Endosonographie ergänzt die Einschätzung der Magenwandinfiltration durch den Tumor und der lokoregionalen Lymphknotenausbreitung. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren kann eine diagnostische Laparoskopie zum Ausschluss einer Peritonealkarzinose durchgeführt werden. Eine zutreffende Einschätzung der Ausbreitung der Erkrankung wird bei etwa 80% der Patienten erreicht. Dadurch wird eine stadienadaptierte Therapie möglich, die für einzelne Subgruppen die Prognose deutlich verbessern kann.

Magenfrühkarzinome vom Mukosatyp können lokal, entweder per endoskopischer Mukosaresektion oder chirurgisch therapiert werden. Karzinome im UICC-Stadium IB, II und IIIA müssen reseziert und lymphadenektomiert werden. Dabei sollen die Pankreaslinksresektion und die Splenektomie, wenn möglich, vermieden werden. Die erweiterte Lymphadenektomie (D2) ist ansonsten der empfohlene Standard. Mittlerweile liegen belastbare Daten vor, dass ab dem Stadium II die Prognose der Patienten durch eine perioperative, also bereits präoperativ (neoadjuvant) begonnene Chemotherapie signifikant verbessert wird. Der Stellenwert der postoperativen (adjuvanten) Radiochemotherapie gilt derzeit nur nach R0-Resektion und nicht kompletter Lymphadenektomie (< D2) als gesichert.

In der palliativen Situation ist eine radikale Chirurgie nicht gerechtfertigt. Indikationen zum operativen Eingreifen sind die Magenausgangsstenose und anderweitig nicht kontrollierbare Tumorblutungen; endoskopisch-interventionelle Techniken (Laser, Stent) sind generell zu bevorzugen. Die Chemotherapie erweist sich in der palliativen Situation wirksamer als die alleinige symptomorientierte Therapie zur Beherrschung von Symptomen und Komplikationen der Erkrankung. Sie verlängert darüber hinaus das Überleben der Patienten. Patienten mit HER2-überexprimierenden Tumoren sollen zusätzlich zur Chemotherapie mit dem gegen HER2-gerichteten Antikörper Trastuzumab behandelt werden.

Die umfassende und komplexe Behandlung des Magenkarzinoms entwickelt sich immer mehr zu einer individuellen Therapie in spezialisierten Zentren.

Es wird in Zukunft entscheidend sein, ein tiefgreifenderes Verständnis für die Biologie des Magenkarzinoms zu erarbeiten und neue zielgerichtete Medikamente in die Therapie zu integrieren. Dies wird gegenwärtig in nationalen und internationalen Studien untersucht.

3 Prof. Dr. med. Florian Lordick

Chefarzt Medizinische Klinik III (Hämatologie und Onkologie)
Celler Straße 13
38114 Braunschweig

Tel.: +49(0)531-595-3224
Fax: +49(0)531-595-3757

Email: medklinik3@klinikum-braunschweig.de


Abstract

Florian Lordick1, Guido Schumacher2, 1Medizinische Klinik III (Hämatologie und Onkologie), Klinikum Braunschweig und Medizinische Hochschule Hannover, 2Chirurgische Klinik, Klinikum Braunschweig und Universitätsmedizin Charité Berlin.

Gastric cancer including cancer of the esophago-gastric junction is the fourth most common malignant tumor and the second-most common cause of cancer-related death. Most gastric cancers are diagnosed in advanced stages. Staging should include high-resolution computed tomography of the thorax, abdomen and pelvis and video-documented endoscopy and endoscopic ultrasound. In mucosal gastric cancer, endoscopic resection can replace surgical resection if specific criteria are present. In the stages II and III perioperative chemotherapy has been established as a standard of care. In the metastatic setting, the treatment goals are palliative. Chemotherapy can prolong survival, improve symptoms and can help to maintain a better quality of life. Combination chemotherapy including a platinum compound and a fluoropyrimidine are regarded as standard. Every fifth gastric cancer exhibits overexpression of HER2. Trastuzumab is a monoclonal antibody directed against HER2 and has shown to prolong survival when combined with cisplatin and 5-fluorouracil or capecitabine.

Keywords: gastric cancer, esophago-gastric junction, staging, endoscopic resection, chemotherapy


Literatur:
1. Witzig R, Schönberger B, Fink U, et al. Delays in diagnosis and therapy of gastric cancer and esophageal adenocarcinoma. Endoscopy 2006; 38: 1122-6
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