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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Oktober 2015

Umgang mit chronischer Toxizität aktueller molekularer Therapien

V. Grünwald, Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation.

Mit dem Einzug der molekularen Behandlung hat sich die Therapielandschaft in den letzten Jahren deutlich gewandelt. Mit der kontinuierlichen Therapie haben wir uns von dem Konzept der zyklischen Toxizität verabschiedet und begleiten unsere Patienten auf dem Therapiepfad der kontinuierlichen Exposition. Damit verbunden ist die tägliche Auseinandersetzung mit chronischen Toxizitäten. Im Gegensatz zur chemotherapeutischen Behandlung bieten molekulare Therapien mit ihrer häufig oralen und kontinuierlichen Verabreichung zwar weniger Grad-3/4-Toxizitäten, dafür jedoch niederschwellige, andauernde unerwünschte Ereignisse (AE), die die Lebensqualität der Patienten deutlich beeinträchtigen können. Ein gutes Beispiel ist der Einsatz der Inhibitoren des Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptors (EGFR). Diese Substanzen wurden als gut verträglich eingestuft. Das häufige Auftreten von kutanen AEs war jedoch in der breiten klinischen Anwendung prohibitiv. Erst mit der Implementierung von Strategien zur Prävention und präemptiven Therapie zeigte sich eine Verbesserung des Therapiemanagements und damit auch der Tolerabilität bei den Patienten (1). Insbesondere die immer wieder zu beobachtenden Langzeitremissionen unter einer molekularen Therapie bedingen eine Langzeitexposition, die im besonderen Maße das Therapiemanagement fordert. Dieser Übersichtsartikel stellt eine Auswahl von klinisch relevanten AEs molekularer Substanzen zusammen. Er soll Anregungen zum Umgang mit den Problemen bieten.

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Kardiovaskuläre Toxizität

Mit dem Einzug der anti-angiogenetischen Therapien zur Behandlung von Tumorerkrankungen zeigte sich der Zusammenhang mit kardiovaskulären Ereignissen. Mittlerweile stehen für Bevacizumab Daten aus verschiedenen Tumorentitäten zur Verfügung und zeigen die Heterogenität dieser AEs in den verschiedenen Tumorentitäten (2). Während wir bei nicht-kleinzelligen-Lungen- (Hazard Ratio (HR)=1,88 (95%-KI 1,15-3,07); p=0,01), Pankreas- (HR=1,83 (95%-KI 1,07-3,14); p=0,03), Prostata- (HR=3,34 (95%-KI 1,35-8,25); p=0,009) und Ovarialkarzinomen (HR=2,35 (95%-KI 1,03-5,33); p=0,04) eine Zunahme der fatalen AEs durch die Hinzunahme von Bevacizumab finden, ist dieser Effekt beim Mammakarzinom (HR=0,61 (95%-KI 0,39-0,95); p=0,01) nicht vorhanden (3). Insbesondere der Zusammenhang mit Taxanen (HR=1,60 (95%-KI 1,14-2,25); p=0,007), Platinderivaten (HR=1,54 (95%-KI 1,11-2,13); p=0,009) oder beiden Substanzklassen (HR=3,57 (95%-KI 1,83-7,00); p=0,0002) ist besonders ausgeprägt (3).

Eine weitere Meta-Analyse konnte die geringere AE-Rate für spezifische Ereignisse beim Mammakarzinom bestätigen (4). So trat unter Bevacizumab keine erhöhte Inzidenz für Thromboembolien, gastrointestinale Perforationen oder fatale AEs auf. Allerdings fand sich eine deutliche Erhöhung für spezifische kardiovaskuläre AEs: Einschränkungen der Herzmuskelfunktion (HR=2,25 (95%-KI 1,16-4,37)), Blutungen (HR=4,07 (95%-KI 1,49-11,13)), Hypertension (HR=12,76 (95%-KI 2,93-55,53)) und Proteinurie (HR=27,68 (95%-KI 5,09-150,59)) (4).

Das Toxizitätsprofil der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), die den Vaskulären Wachstumsfaktor Rezeptor (VEGFR) hemmen, stellt sich ähnlich dar. So treten unter Sorafenib und Sunitinib ebenfalls vermehrt Blutungen auf (HR=2,0 (95%-KI 1,14-3,49); p=0,015) (5) und die Entwicklung eines Hypertonus ist als Klasseneffekt zu verzeichnen (6). Die Verschlechterung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) ging in Studien zum Nierenzellkarzinom (RCC) unter Sunitinib mit einem erhöhten Risiko der Abnahme der LVEF einher (HR=3,4 (95%-KI 1,0-10,0)), während es beim Gastrointestinalen Stromatumor (GIST) keinen Unterschied zur Placebogruppe (HR=0,9 (95%-KI 0,2-4,4)) gab (7). In der prospektiven E2805-Studie zur adjuvanten Therapie des RCCs, zeigte sich kein signifikanter Anstieg der kardialen Toxizität unter Sorafenib oder Sunitinib im Vergleich zu Placebo (8). Unter welchen Umständen es damit zu einem Funktionsverlust während der Behandlung mit VEGFR-TKI kommt, bleibt damit unklar.

Sowohl symptomatische als auch asymptomatische kardiovaskuläre AEs waren in der Mehrzahl der Fälle reversibel, es zeigte sich auch keine Erhöhung der kardiovaskulären Todesfälle, was auf die Notwendigkeit unterstützender Maßnahmen und die Identifizierung von Risikopatienten hinweist. Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK), Herzinsuffizienz und vorbestehender Hypertension stellen ein Risikokollektiv für kardiovaskuläre AEs dar (7, 9) und sollten besonders gründlich überwacht werden.

Die Überwachung der Therapie und die Behandlung des Hypertonus sind wesentliche Elemente des Therapiemanagements unter VEGF(R)-Inhibitoren. Dazu zählt vor allem in den ersten 4 Wochen der Therapie eine engmaschige (tägliche) Kontrolle des Blutdruckes und dessen Einstellung auf normotensive Werte (10). Dabei ist das Ziel der Therapie nicht die Vermeidung von Langzeitkomplikationen, sondern die Minimierung der akuten Komplikationen und der damit verbundenen Einbußen an Lebensqualität, wie z.B. der reversiblen posterioren Leukenzephalopathie (11).

Erste Daten zur medikamentösen Therapie unter VEGFR-Inhibitoren deuten auf eine mögliche prognostische Relevanz von Hemmern des Angiotensinsystems hin (12). Insofern sollte eine Behandlung vorzugsweise mit ACE- oder AT-II-Inhibitoren erfolgen. Moderne Kalziumantagonisten und direkte Vasodilatatoren zeigen darüberhinaus gute Effekte und sind potenzielle Kombinationspartner zur Blutdruckregulation.

Neben des direkten Effektes auf den VEGFR und den daraus erwachsenden AEs findet sich auch bei dem Einsatz von TKI mit einem anderen Inhibitorprofil kardiovaskuläre Toxizität. Ein solches Beispiel ist der Einsatz von Nilotinib, einem BCR-ABL-Inhibitor, bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Im Gegensatz zu Imatinib zeigt sich in der Langzeitbeobachtung der ENEST-Studie eine gesteigerte Inzidenz für Nilotinib (10% für 600 mg/Tag; 16% für 800 mg/Tag) im Gegensatz zu Imatinib (2,5% für 400 mg/Tag) (Tab. 1) (13). Die Zunahme der kardiovaskulären AEs besteht in allen Subgruppen (ischämische Herzerkrankung, zerebrale Ischämie, periphere arterielle Verschlusserkrankung) und vor allem in den ersten 3 Jahren der Therapie. 85% der Patienten mit einem kardiovaskulären AE hatten mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor und waren nicht optimal eingestellt (z.B. Hyperglykämie, Hypercholesterinämie) (14).
 

Tab. 1: Kardiovaskuläre Ereignisse sind unter 2. Generations-TKI bei der CML erhöht.
Tab. 1: Kardiovaskuläre Ereignisse sind unter 2. Generations-TKI bei der CML erhöht.

 

Ein ähnliches Problem gibt es auch unter Dasatinib bei CML. So finden sich in 8% kardiovaskuläre AEs im Vergleich zu 3% unter Imatinib (15). Die Mehrzahl der Patienten mit kardiovaskulären AEs in dieser Studie wiesen mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor auf.

Mit Ponatinib gibt es eine weitere Substanz, die bei der CML getestet wurde und die kardiovaskuläre AEs (7,1%), zerebrovaskuläre AEs (3,6%) und periphere vaskuläre AEs (4,9%) verursacht (16). Insbesondere arterielle thromboembolische AEs wurden unter der Behandlung mit Ponatinib beschrieben. Unter diesen arteriellen Thromboembolien waren 2,2% kardiovaskulär, 0,7% zerebrovaskulär und 1,6% peripher (16).

Damit zeigt sich, dass TKI mit einem ähnlichen Wirk- und Toxizitätsspektrum durchaus Unterschiede in der Verträglichkeit aufweisen können. Was heißt das für den Alltag? Durch den für die CML notwendigen jahrelangen Einsatz der TKI ergibt sich die Notwendigkeit zur kompletten Evaluation der Risikofaktoren vor Beginn der Behandlung mit TKI der 2. Generation. Die Aufklärung sollte etwaige Symptome und Anweisungen zu Verhaltensmaßnahmen zur Primärprävention beinhalten. Eine regelmäßige klinische Kontrolle sollte während der Therapie erfolgen und die Risikofaktoren langfristig behandelt werden. Unter Ponatinib muss ein besonders Augenmerk auf arterielle Thromboembolien erfolgen.


Hepatische Toxizität

Orale TKI sind typischerweise mit dem Auftreten von hepatischer Toxizität assoziiert (17, 18). Dabei reicht das Spektrum von KIT-TKI wie Imatinib, über VEGFR-TKI wie Pazopanib zu EGFR-TKI wie Erlotinib. Vorwiegend findet sich in solchen Fällen eine Nekrose der Hepatozyten (18, 19). Aber auch Inhibitoren des mammalian Target of Rapamycin (mTOR) gehen mit Lebertoxizität einher. So kommt es unter Everolimus beim RCC in 21-25% zur Leberwerterhöhung und in 3% zur Hyperbilirubinämie (20). Auch unter Idelalisib, einem Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) δ, wurde in 35% eine Erhöhung der Leberwerte beobachtet (vs. 19% zur Placebo-Kontrolle) (21). Ibrutinib hingegen wird zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) eingesetzt und ist besonders selten mit einem Anstieg der Transaminasen assoziiert (3%) (22).

Eine Meta-Analyse der VEGFR-TKI in verschiedenen Indikationen konnte die Relevanz dieser Toxizität bei dieser Substanzklasse zeigen (23). Das Relative Risiko (RR) einer ALT-Erhöhung betrug 1,85 (95%-KI 1,21-2,82; p<0,001) und einer Hyperbilirubinämie 1,79 (95%-KI 1,50-2,13; p=0,002). Die Genese der hepatischen Toxizität bleibt weiterhin unklar. Lediglich für Pazopanib konnte ein Zusammenhang mit UGT1A1-Polymorphismus aufgezeigt werden (24). Zur besseren Charakterisierung dieser Patienten sollte eine fraktionierte Bilirubinanalyse oder eine Darstellung des UGT1A1-Phenotyps bei Pazopanib erfolgen.

Insbesondere unter Pazopanib kommt es zu schwerwiegender hepatischer Toxizität, die häufiger zu Therapieabbrüchen führt als unter Sunitinib (25). Die Überwachung der Leberfunktion ist damit integraler Bestandteil der Therapie mit TKI. Unter Pazopanib soll nach 3 Wochen und dann weiter in 2-wöchigen Abständen bis zur 9. Woche kontrolliert werden. Danach soll eine Kontrolle im 3. und 4. Monat erfolgen (Tab. 2). Die weiteren Kontrollen werden dann regelmäßig individuell durchgeführt.
 

Tab. 2: Empfohlene Laborkontrollen unter der Einnahme von VEGFR-TKI.
Tab. 2: Empfohlene Laborkontrollen unter der Einnahme von VEGFR-TKI.

Ist innerhalb der Kontrollen ein isolierter Anstieg der Transaminasen zu verzeichnen, so richtet sich das weitere Vorgehen nach der Höhe des Anstieges. Ab mehr als 8-fach erhöhten Transaminasen ist eine Therapiepause obligatorisch. Bei klinischer Symptomatik (Exanthem, Fieber) oder Hyperbilirubinämie (mind. 2-fach erhöht) sollte die Therapie beendet werden (Tab. 3). Eine Re-Exposition ist nur nach sorgfältiger Abwägung der Risiken und Nutzen im Einzelfall nach Dosisreduktion möglich.


ZNS-Toxizität

Das Auftreten einer zentralen neurologischen Symptomatik ist ein seltenes Ereignis unter der molekularen Behandlung und kann sich mittels Kopfschmerz, Schwindel oder Krampfanfällen manifestieren. Unter dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib sind sowohl Schwindel (15%) als auch Kopfschmerz (12%) beschrieben worden, deren Inzidenz sich während der Nachbeobachtung über 3 Jahre nicht änderte (26). Andere JAK-Inhibitoren wie Fedratinib waren mit Enzephalopathie assoziiert. Ähnliches gilt für Enzalutamid, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann und damit in der Zulassungsstudie bei 5 Patienten (< 1%) einen Krampfanfall auslösen konnte (27). Allerdings fand sich hier bei den meisten Patienten ein morphologisches Korrelat, das prinzipiell zur Krampfneigung prädisponiert. In der Nachfolgestudie in früherer Therapielinie ist das Problem nicht mehr aufgetreten. Kommt es unter der Behandlung mit molekularen Therapien zu einer schweren ZNS-Symptomatik, sollte die Therapie abgebrochen werden.
 

Mukokutane Toxizität

Veränderungen der Haut- und Schleimhäute sind ein häufiges Phänomen unter der molekularen Therapie, die die Lebensqualität der Patienten nachhaltig beeinflusst (28). Die klinische Manifestation unterscheidet sich jedoch substantiell zwischen den verschiedenen Medikamenten. Während EGFR-Inhibitoren hauptsächlich mit makulopustulösen Hautveränderungen einhergehen, kommt es unter VEGFR-TKI zu einem Hand-Fuß-Syndrom und einer funktionellen Mukositis (1, 10). Die mTOR-Inhibitoren hingegen gehen vor allem mit einer schmerzhaften oralen Mukositis einher (29). Allen Therapien gemeinsam ist die mögliche Entwicklung eines Exanthems unter der Behandlung mit einem der molekularen Medikamente.

Tab. 3: Empfehlung zur Interpretation von Leberwerten unter VEGFR-TKI.
Tab. 3: Empfehlung zur Interpretation von Leberwerten unter VEGFR-TKI.

 

In einer aktuellen Meta-Analyse zu mTOR-Inhibitoren wurde der Zusammenhang von Behandlung und schwerem Exanthem (RR=4,25 (95%-KI 1,63-11,10); p=0,003) gezeigt (30). Insgesamt konnte bei einem gemischten Patientenkollektiv bei 27% ein Exanthem nachgewiesen werden, das mit einem RR von 3,55 (95%-KI 3,0-4,20; p<0,001) einherging (30). Ein Unterschied für das Auftreten eines Exanthems konnte zwischen den verschiedenen Tumorentitäten nicht gefunden werden (p=0,91).

Auch unter VEGFR-TKI kann ein transientes Erythem oder makulopapulöses Exanthem beobachtet werden. In einer systematischen Übersichtsarbeit zum RCC konnte die Inzidenz des Exanthems in 19-40% der mit Sorafenib oder Sunitinib behandelten Patienten angegeben werden (31). Mit neueren VEGFR-TKI wie Pazopanib oder Axitinib konnte das Exanthem in 10% bzw. 18% nachgewiesen werden (25, 32), und zeigt die unterschiedliche Ausprägung eines AEs unter Medikamenten der gleichen Substanzklasse. Der Ausschlag ist häufig transient und benötigt selten eine medikamentöse Therapie. Vordringlich sollte eine intensivierte Hautpflege mit Feuchtigkeitscremes zum Einsatz kommen. In Einzelfällen ist eine zusätzliche medikamentöse Therapie angezeigt, die dann in Form eines Steroids topisch oder systemisch erfolgen kann.

Schwerwiegender ist meistens die Entwicklung eines Hand-Fuß-Syndroms, das unter den VEGFR-TKI ein häufiges kutanes AE darstellt (Axitinib: 26%; Pazopanib: 29%; Sunitinib: 20%; Sorafenib: 30%) (25, 31, 32). Xerodermie, Hyperkeratose und schmerzhafte bullöse Veränderungen treten dabei vor allem an den physikalisch beanspruchten Stellen auf und können so z.B. das Gehen behindern. Hier kommt der Prävention der höchste Stellenwert zugute. Das Ziel ist dabei in erster Linie die Entfernung von Schwielen bzw. Hyperkeratosen vor Beginn der Behandlung, das Tragen von bequemem Schuhwerk mit ggf. Gel-basierten Schuheinlagen während der Behandlung sowie die begleitende Pflege mittels Cremes (10). Wichtig ist dabei auch die Anpassung der physischen Aktivität unter der Therapie, so führt die physikalische Belastung bei schon beginnenden Symptomen nur zur Verstärkung der Problematik und bedarf der entsprechenden Verhaltensanpassung des Patienten. Medikamentös kann bei klinischer Manifestation mit keratolytischen Cremes, topischen Steroiden und/oder Analgetika gearbeitet werden (Tab. 4).

Tab. 4: Pflege und Therapie von Haut- und Schleimhauttoxizitäten.
Tab. 4: Pflege und Therapie von Haut- und Schleimhauttoxizitäten.

 

Ein häufiges AE der molekularen Therapie ist die Dysgeusie, die häufig als milde Form der Stomatitis betrachtet werden kann. Während es bei den VEGFR-TKI zu rein funktionellen Beschwerden kommt (21-45%) (31), ist die orale Mukositis unter der Hemmung von mTOR schmerzhaft und aphtös (41-64%) (20, 29, 31) und bedarf einer anderen Therapiestrategie (29). Beiden gemeinsam ist die Vermeidung von reizenden Substanzen, wie z.B. Alkohol-haltige Mundwasser, Säure-haltige Getränke, Alkohol, Tabak oder scharfe Speisen.

Während es unter dem Einsatz der VEGFR-TKI lediglich um eine Intensivierung der Mundhygiene geht, ist unter dem Einsatz der mTOR-Hemmer eine zusätzliche medikamentöse Therapie angezeigt. Dieses AE tritt früh unter der Therapie mit einem mTOR-Inhibitor auf. So kommt es beim Mammakarzinom bei einem Drittel der Patienten bereits binnen 2 Wochen zur Manifestation der oralen Mukositis, die im Median ca. 3 Wochen bis zum Abklingen benötigt (33). Präventive Mundspülungen (z.B. mit Salbeitee) sollten den Patienten empfohlen werden. Kommt es hierunter zur Manifestation einer oralen Mukositis, ist eine Erweiterung der Maßnahme notwendig. Ein einheitliches Regime kann in der Situation leider nicht empfohlen werden. Zur Anwendung kommen häufig individuell hergestellte Mundspüllösungen aus pflegenden und anästhetischen Substanzen. Neuere Formulierungen beinhalten häufig Steroide, unter denen eine rasche Linderung der Beschwerden eintreten kann (29). Basierend auf diesen guten Therapieergebnissen setzen einige Zentren die Steroid-basierte Mundspüllösung bereits präventiv in den ersten Therapiewochen eines mTOR-Hemmers ein. Zusätzlich kann mit lokalen adhäsiven anästhetischen Pasten gearbeitet werden. Eine systemische Analgesie wirkt häufig nur unzureichend und sollte nur zusätzlich zur lokalen Therapie gegeben werden.

Prinzipiell kann eine Dosisreduktion zur Verbesserung der Tolerabilität führen, jedoch lässt sich bei chronischen AEs wie der Dysgeusie häufig nur durch Therapiepausen eine ausreichende Verbesserung erzielen.


Gastrointestinale Toxizität

Eine der häufigsten AEs unter TKI-Therapie ist das Auftreten gastrointestinaler Toxizitäten. Je nach Substanzklasse variiert die Inzidenz. Während die Diarrhoe unter den VEGFR-TKI mit 40-63% (25, 34) eine der häufigsten AEs ist, findet man unter der Einnahme eines mTOR-Inhibitors die Diarrhoe lediglich bei 27-30% (20, 35, 36) und unter Ibrutinib bei 26-51% der Patienten (22, 37). Unterschiede zeigen sich vor allem in der Schwere der Diarrhoen. Unter der Behandlung mit den TKIs Pazopanib (9% Grad-3-Diarrhoen), Sunitinib (7% Grad-3- und 1% Grad-4-Diarrhoen) (25) und Regorafenib (5% Grad-3-Diarrhoen) (34) wurde häufiger eine schwere Diarrhoe beobachtet als unter der Einnahme von mTOR-Hemmern in der Monotherapie (1% Grad-3/4-Diarrhoen) (20, 35, 36). Der Vergleich ist durch die Verschiedenheit der analysierten Tumore, der Therapielinien und auch der unterschiedlichen Therapiedauern limitiert. Die aktuelle RECORD-3-Studie zeigt erstmalig einen direkten Vergleich von Sunitinib mit Everolimus in der Erstlinienbehandlung des Nierenzellkarzinoms und konnte mit einer Diarrhoe-Rate von 38% für Everolimus und 57% für Sunitinib aufwarten (38). Damit unterstreicht RECORD-3 die bisherigen Beobachtungen, dass es unter mTOR-Inhibitoren seltener zu Diarrhoen kommt.

Wird Everolimus hingegen kombiniert eingesetzt, steigt die Diarrhoe-Rate. So konnte in der Kombination mit Interferon oder Exemestan eine höhere Rate der Grad-3/4-Diarrhoe mit 5% bzw. 2% verzeichnet werden (35, 36).

Die TKI- und mTOR-assoziierte Diarrhoen können in der Regel gut mittels Supportivmaßnahmen behandelt werden. Loperamid stellt dabei die am häufigsten eingesetzte Substanz zur Stuhlregulation dar und kann im Bedarfsfall erweitert werden, z.B. auf eine eingestellte Opiumtinktur (10). Ist trotz diätetischer Maßnahmen und medikamentöser Therapie keine befriedigende Einstellung zu erzielen, sollte eine Dosisreduktion erfolgen (Tab. 5).

Tab. 5: Empfehlungen zur Prävention sowie zur symptomatischen Therapie von Diarrhoen unter molekularer Therapie.
Tab. 5: Empfehlungen zur Prävention sowie zur symptomatischen Therapie von Diarrhoen unter molekularer Therapie.

 

Ein neuer Inhibitor der Isoform der PI3K ist Idelalisib. Auch hierunter trat in der Zulassungsstudie für die CLL in der Kombination mit Rituximab Diarrhoe auf, war allerdings mit 19% und 4% Grad-3/4-Diarrhoen weniger häufig als bei den oben erwähnten Therapieoptionen (21). In einer parallelen Studie zum indolenten Lymphom zeigte sich der Anteil der Diarrhoen mit 43% deutlich höher, auch der Anteil der Grad-3/4-Diarrhoe betrug hier 13% (39). Mit weiterer Nachbeobachtung konnte in 50% eine Diarrhoe, mit einem Grad-3/4-Schweregrad in 18% beobachtet werden (40). Anders als bei den anderen TKI sind durch die Schwere der Diarrhoe Todesfälle aufgetreten, was zu einer Warnung durch die amerikanische Gesundheitsbehörde führte. Verglichen mit der TKI-assoziierten Diarrhoe scheint sich der Verlauf unter Idelalisib anders zu gestalten. Der Eintritt erfolgt spät, aber mit einer rapide fortschreitenden Symptomatik. Während es Grad-1/2-Diarrhoen bereits nach 1,5 Monaten zu verzeichnen gibt, treten Grad-3/4-Diarrhoen erst nach einem Median von 7,1 Monaten auf (41). Anders als bei der TKI-assoziierten Diarrhoe hilft der Einsatz von Antidiarrhoika wenig, eine Verbesserung scheint hingegen unter Steroiden erreicht zu werden (41).

Grad-1/2-Diarrhoen unter Idelalisib sollten mittels Diät und Loperamid behandelt werden. Ist darunter keine ausreichende Kontrolle oder eine Zunahme der Symptomatik zu verzeichnen, sollte ein erweiterte Diagnostik durchgeführt und Steroide eingesetzt werden, entweder topisch (Budenosid) oder systemisch (41). In einem solchen Fall muss die Behandlung unterbrochen werden. Über die Wiederaufnahme der Therapie ist dann nur im weiteren Verlauf und individuell zu entscheiden.


Zusammenfassung

Die Behandlung mit molekularen Therapeutika hat das Feld der onkologischen Therapie nachhaltig verändert. Sowohl bei soliden Tumoren als auch hämatologischen Neoplasien werden eine Vielzahl von molekularen Inhibitoren eingesetzt. Das AE-Spektrum variiert zum Teil von Indikation zu Indikation. Die AE-Häufigkeit ist ebenfalls durch Unterschiede in der Behandlungsdauer verschieden und kompromittiert so einen direkten Vergleich zwischen den verschiedenen Indikationen. Trotzdem lässt sich eine Handlungsanweisung für den Umgang mit AEs formulieren, wobei Besonderheiten verschiedener Substanzklassen bedacht werden müssen. Erst die Supportivtherapie ermöglicht eine optimale Therapie, bei der AEs und Nutzen balanciert sind.

 

 

Viktor Grünwald

 

Prof. Dr. med. Viktor Grünwald

Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Tel.: 0511/5329 196
Fax: 0511/5328 077
E-Mail: gruenwald.viktor@mh-hannover.de

 

 

 

 

 

 


 

 

ABSTRACT



V. Grünwald, Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation

The introduction of targeted agents in oncology led to the development of daily regimens, which is associated with chronic toxicities in many cases. The moderate degree of grade 3/4 adverse events (AEs) renders these therapies better tolerable as chemotherapy, but continuous low-grade AEs may also delineate patient’s quality of life. A possible example is the use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Because of the narrow AEs spectrum these agents were thought to be well tolerated, however, skin toxicities were prohibitive for its broad distribution. This changed with the introduction of preventive strategies into clinical practice. This article focuses on selected AEs of molecular therapies and its management.



Keywords: targeted agents, chronic toxicities, adverse events

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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