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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Juni 2013

Primäres Staging und Nachsorge

Tumormarker und molekulare Marker testikulärer Keimzelltumoren

D. Pfister, A. Heidenreich, Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Aachen.

Der Hodentumor gehört zu den wenigen Tumoren, bei denen verlässliche Tumormarker zur Verfügung stehen. Diese tragen zur Diagnosesicherung und Stadieneinteilung sowie Prognoseeinschätzung bei. Anhand des Markerverlaufs kann die Wirksamkeit der Therapie beurteilt werden. Ebenso deutet ein Markeranstieg in der Nachsorge auf ein Rezidiv hin bzw. kann zunächst einziger Hinweis darauf sein. Die beiden wichtigsten Serum-Tumormarker beim Hodentumor sind das alpha-Fetoprotein (AFP) und das humane Choriongonadotropin (HCG) bzw. seine Betakette (b-HCG). Daneben wird die Laktatdehydrogenase (LDH) im Rahmen der Stadienklassifikation berücksichtigt. Weitere Marker, die im Zusammenhang mit dem Hodentumor erwähnt werden sollten, sind die Plazentare Alkalische Phosphatase (PLAP) und die Neuronen-Spezifische Enolase (NSE), die bisher jedoch keinen festen Stellenwert einnehmen konnten. Auch wenn entsprechend der Europäischen Konsensuskonferenz und der Amerikanischen Krebsgesellschaft im Rahmen der primären Diagnostik immer alle drei Marker bestimmt werden sollten (1, 2), zeigen sich zumindest im US-amerikanischen Raum erhebliche Mängel bezüglich dieses Basiswissens (3). In einer Auswertung von 4.742 Hodentumorpatienten wurde nur bei 44% eine Bestimmung von b-HCG und AFP durchgeführt, bei nur 16% wurden alle 3 Serummarker gemessen.

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Tumormarker und Histologie

AFP ist ein Homologon des Albumins und agiert beim Feten als Carrier-Protein. Die Halbwertszeit beträgt 5-7 Tage. Bis zum 10. Lebensmonat weisen Kinder natürlicherweise erhöhte AFP-Werte auf, erst dann fallen diese auf Erwachsenenniveau ab (4). AFP wird von Yolk Sac Tumoren (der häufigste Hodentumor im Kindesalter) und Embryonalzellkarzinomen sowie in einem geringeren Maße auch von Teratomen gebildet. Niemals produzieren reine Seminome AFP (5). Findet sich die Konstellation eines reinen Seminoms in der Histologie bei gleichzeitig hohem AFP-Wert, muss davon ausgegangen werden, dass doch geringe nichtseminomatöse Anteile im Tumor vorhanden sind. Die Therapie erfolgt entsprechend den Empfehlungen zum Nichtseminom. Die AFP-Erhöhung korreliert mit dem Stadium. Im Stadium I finden sich in 10-20%, bei gering metastasierten Stadien in 20-40% und bei fortgeschrittenen Stadien in 40-60% erhöhte AFP-Werte (5).

HCG gehört wie das luteinisierende Hormon (LH), das follikelstimulierende Hormon (FSH) und das thyroidstimulierende Hormon (TSH) zur Familie der Glykoprotein-Hormone. Allen gemeinsam ist die a-Kette. In der b-Kette unterscheiden sie sich, wobei zwischen der b-Kette des HCGs und der des LHs eine 80%ige Übereinstimmung besteht. b-HCG vermag durch eine Verhinderung der Apoptose das Wachstum von Tumorzellen zu steigern. HCG wird in hoher Konzentration von der Plazenta und trophoblastischen Tumoren, zu denen beim Hodentumor das Chorionkarzinom zählt, gebildet. Auch hier besteht eine Korrelation zum Stadium. b-HCG wird in 10-20% im Stadium I, in 20-30% bei gering metastasierten und in 40% bei fortgeschrittenen Stadien gebildet. Fortgeschrittene Seminome bilden in 15-20% HCG. Ggf. bilden Seminome nur b-HCG, weswegen sowohl HCG, als auch b-HCG bestimmt werden sollten. Die Halbwertszeit beträgt 1,5-3 Tage (6, 7).

LDH enthält 2 Untereinheiten (LDH-A und LDH-B) und kommt in Form von 5 Isoenzymen vor. Das Gen, welches für die Untereinheit LDH-B codiert, findet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 12. Interessanterweise finden sich bei fortgeschrittenen Hodentumoren oftmals mehrere Kopien dieses Chromosomenarmes, weshalb man mutmaßt, dass die LDH beim Progress des Tumors eine Rolle spielt (8, 9), weswegen sie Eingang in die IGCCCG-Klassifikation gefunden hat. Die LDH ist bei 40-60% der Seminome sowie Nichtseminome erhöht.

PLAP ist ein Tumor-assoziiertes Isoenzym der Alkalischen Phosphatase. Erhöhte PLAP-Werte finden sich bei 60-70% der Seminome und in geringerem Maße auch bei der testikulären intraepithelialen Neoplasie (10). Da die PLAP aber auch bei Rauchern um das 10-fache erhöht ist, ist die Verlässlichkeit eingeschränkt, und die PLAP hat bisher keinen Eingang in die gültigen Empfehlungen zur Diagnostik und Verlaufskontrolle beim Hodentumor gefunden.

NSE-Erhöhungen finden sich in 30-50% bei Seminomen und in etwas geringerem Maße bei Nichtseminomen (11). Aber auch dieser Marker wurde nicht in die Empfehlungen zur Markerbestimmung beim Hodentumor aufgenommen.

Fehlinterpretation bei Markererhöhung

Es muss beachtet werden, dass die etablierten Tumormarker beim Hodentumor auch bei anderen gut- wie bösartigen Erkrankungen erhöht sein können (Tab. 1) (6, 12).

 

Tab. 1: Ursachen erhöhter AFP-, (b)-HCG- und LDH-Serumwerte.
 

Bedeutung der Tumormarker bei der Diagnosestellung und Prognoseeinschätzung

Es sei an dieser Stelle nochmals betont, dass alle aktuell publizierten Leitlinien nur die regelhafte Bestimmung von AFP, (b)HCG und LDH empfehlen (13-15).

Bei palpatorisch und/oder sonografischem Verdacht auf einen Hodentumor sollten vor der Freilegung und möglichen Ablatio testis die etablierten Tumormarker AFP, (b)HCG und LDH bestimmt werden. Dies kann u.a. hilfreich sein, wenn die Histologie des Hodens ein reines Seminom ergibt, AFP aber deutlich erhöht ist, was dann dafür spricht, dass der Tumor auch nichtseminomatöse Elemente enthalten muss und daher wie ein Nichtseminom zu behandeln ist (49). Eine nur geringe AFP-Erhöhung kann konstitutionell bedingt sein (17, 18). Der Ausgangswert der Marker ist zudem wichtig im Zusammenhang mit der Festlegung des Stadiums. So setzt ein klinisches Stadium I zum einen eine unauffällige Bildgebung voraus, zum anderen müssen sich erhöhte Marker nach Ablatio testis normalisieren. Hier können durchaus mehrfache Kontrollen erforderlich werden bis Normalwerte erreicht sind (19, 20).

Erhöhte AFP- und (b)HCG-Werte können wegweisend für die Diagnose eines Tumors unbekannten Ursprungs (CUP) sein, insbesondere wenn es sich um einen Mittellinientumor handelt und dieser bei einem jüngeren Mann auftritt. Allerdings schließen Normalwerte einen Keimzelltumor nicht aus, weswegen undifferenzierte Marker-negative Tumore in dieser Konstellation auch wie ein Keimzelltumor behandelt werden sollten (21).

Finden sich bei Nachweis ausgedehnter retroperitonealer oder mediastinaler Tumore mit lebensbedrohlichen Symptomen hohe Serumwerte für AFP und/oder (b)HCG kann unmittelbar mit der Chemotherapie begonnen werden, ohne die Histologie durch eine Ablatio testis zu sichern. Dies sollte aber nur Ausnahmefällen vorbehalten werden.

Im Zusammenhang mit der Prognoseeinschätzung wurden die etablierten Marker AFP, (b)HCG und LDH 1997 auch in die IGCCCG-Klassifikation aufgenommen (Tab. 2) (22).
 

Tab. 2: IGCCCG-Klassifikation metastasierter Keimzelltumoren.
 

Tumormarkererhöhung nach Ablatio testis

Patienten mit erhöhten Tumormarkern nach Ablatio testis haben damit einen Hinweis auf eine Metastasierung (23-26). Dabei ist eine Erhöhung so definiert, dass der Tumormarker nicht Kinetik-gerecht in den Referenzbereich sinkt. Zu unterscheiden sind Markererhöhungen im Plateau und ein Markeranstieg nach Ablatio testis. Ebenfalls zu unterscheiden sind die beiden wesentlichen Marker AFP und HCG. Ein Markerplateau oder ein (meist langsamer) Anstieg von AFP sind häufig Hinweise auf eine Metastasierung von Teratomanteilen, die AFP produzieren. Ein schneller AFP-Anstieg korreliert mit Dottersackanteilen. HCG-Plateaus sind sehr selten, meist steigt das HCG bei einer metastasierten Erkrankung rasch, d.h. innerhalb von 1-2 Wochen, an. Finden sich bei persistierenden oder ansteigenden Markern (AFP oder HCG oder beide) bildgebend keine sichtbaren Hinweise auf Metastasen (CT-Thorax, -Abdomen), dann muss von einem klinischen Stadium I S ausgegangen werden. Nach Ausschluss von falsch-positiven Erhöhungen (Tab. 1) muss in dieser Situation mit (noch) nicht sichtbaren Metastasen gerechnet werden. Diesen Patienten wird die Chemotherapie mit 3 Zyklen PEB (äquivalent zur IGCCCG-Risikogruppe "good prognosis") angeboten. Bereits nach 1 Zyklus sollten die Marker dann bereits Kinetik-gerecht gefallen sein (27).

Monitoring unter Chemotherapie

Die häufigste klinische Situation unter Systemtherapie stellt der Patient mit sichtbaren Metastasen und mit nach Ablatio testis weiterhin erhöhten oder steigenden Markern dar. Unabhängig von der Markerkonstellation und Histologie werden diese Patienten gemäß IGCCCG-Klassifikation mit 3 oder 4 Zyklen PEB chemotherapiert. Die Markerkontrollen finden jeweils am ersten Tag des Zyklus statt und müssen entsprechend ihrer Halbwertszeit abfallen (maximal 3 Tage für HCG, maximal 7 Tage für AFP). Zum Therapiemonitoring eignen sich nur die Marker AFP und HCG. LDH ist zu unspezifisch (z.B. Tumor-unabhängige Erhöhung bei pulmonalen Schäden wie Pneumonie unter Chemotherapie) und PLAP ist zu häufig bei Rauchern falsch-positiv. Ein metastasierter Seminompatient ohne HCG-Erhöhung kann daher nur bildgebend therapieüberwacht werden.

Bereits nach dem 1. Zyklus Chemotherapie müssen beide Marker Kinetik-gerecht abgefallen sein. Dies geht meist einher mit einer deutlichen Reduktion der Tumormasse (Ausnahme: "growing-teratoma syndrome"). Ist ein nicht Kinetik-gerechter Markerabfall zu beobachten, muss spätestens nach dem 2. Zyklus auf ein anderes Chemotherapieregime gewechselt werden. Dies ist nur selten der Fall und betrifft eigentlich nur Patienten im Stadium "poor prognosis" nach IGCCCG (28) oder Patienten in einer Rezidivsituation (29). Schon seit einigen Jahren wird beobachtet, dass ein nicht Kinetik-gerechter Markerabfall ein prognostisch ungünstiges Zeichen darstellt (30, 31).

Zur Zeit wird im Rahmen einer französischen Phase-III-Studie geprüft, ob die Hochdosistherapie bei nicht zeitgerechtem Markerabfall bei "intermediate" und "poor prognosis" Patienten die Prognose verbessern kann.

Tumormarker und Residualtumorresektion

Eine Residualtumorresektion ist im Idealfall dann indiziert, wenn eine partielle Remission der Tumormassen auf > 1 cm Resttumor und eine Markernormalisierung erreicht werden konnte. Sollten die Marker nur auf ein Plateau abgefallen sein, dann ist unter Umständen trotzdem eine Residualtumorresektion indiziert (1, 33-35). Dies betrifft v.a. Patienten mit AFP-Plateau (meist zwischen 5 und 20 ng/ml) und Teratomen. Relativ selten ist ein HCG-Plateau, das meist auf vitale, aggressive Residualtumoren zurückzuführen ist, die syncytiotrophoblastäre Zellen beinhalten. In diesen Fällen ist eher eine sog. "Salvage"-Chemotherapie indiziert. Nur in Ausnahmefällen (isolierter, lokalisierter Befund, einfache operative Zugänglichkeit) kann auch hier eine Residualtumorresektion indiziert sein. Steigende Marker nach Chemotherapie bei partieller Remission sind eine Kontraindikation für eine Residualtumorresektion. Einzige Ausnahme hiervon ist das "growing-teratoma syndrome" (36).

Eine sog. "Desperation surgery" bei steigenden Markern nach einer Zweit- oder Drittlinientherapie ist Ausnahmen vorbehalten, bei denen eine Chance besteht, durch eine komplette Resektion der für die Markererhöhung verantwortlichen Metastasen eine bessere Prognose zu erreichen (37, 38).

Sind in der Residualtumorresektion vitale Anteile eines Malignoms (Keimzelltumor oder Nicht-Keimzelltumor wie Sarkom) nachweisbar, dann ist zumindest bei steigenden Markern nach Residualtumorresektion eine „Salvage“-Chemotherapie indiziert. Eine reine adjuvante Therapie bei Markernegativität ist kein Standard.

Tumormarker in der Rezidivsituation

Der Stellenwert eines Markeranstieges und die therapeutischen Konsequenzen müssen für die Szenarien einer Surveillancestrategie bei KZT im klinischen Stadium I sowie für die Rezidivsituation nach systemischer Chemotherapie bei fortgeschrittenem KZT unterschieden werden. Unter aktiver Surveillance nichtseminomatöser Keimzelltumoren (NSKZT) wird die regelmäßige Kontrolle der Tumormarker AFP, b-HCG und LDH sowohl bei den Patienten mit einem Low-Risk- als auch einem High-Risk-NSKZT empfohlen (15). In aller Regel werden die Tumormarker monatlich während des 1. Jahres zweimonatlich und vierteljährlich während des 2. und 3. Jahres der Nachsorge bestimmt (39). Allerdings ist die Aussagekraft der Tumormarker zur Detektion eines Rezidivs limitiert: Nur ca. 40-45% der Rezidive werden durch einen Markeranstieg als erstes Zeichen angezeigt (39). Weitere Maßnahmen wie ein Computertomogramm des Abdomens und des Thorax sind notwendig, um ein Rezidiv unter Surveillance frühzeitig erkennen zu können. Anders stellt sich die Situation bei den Seminomen im klinischen Stadium I unter Surveillance dar: Die aktuellen ASCO-Leitlinien empfehlen hier aufgrund der geringen Aussagekraft gar keine Markerkontrolle mehr. Diese Empfehlungen decken sich mit den Ergebnissen einer Meta-Analyse der Rezidivcharakteristik von 2.280 Seminompatienten, die darstellte, dass eine Rezidivdetektion alleine durch erhöhte Markerkonzentration praktisch nie beobachtet werden (40).

Bei Patienten mit fortgeschrittenen KZT ist die Kontrolle aller 3 Marker - AFP, b-HCG und LDH - während und nach der Chemotherapie unerlässlich, um ein Rezidiv frühzeitig erkennen und die entsprechenden therapeutischen Schritte einleiten zu können. Die prognostische Bedeutung eines Markeranstieges oder eines verzögerten Markerabfalls unter der Systemtherapie ist als gleichwertig anzusehen. Der verzögerte Markerabfall ist zwar mit einer erhöhten Rezidivrate vergesellschaftet (30, 31), bedarf aber keiner unmittelbaren Änderung des zytotoxischen Regimes. Der kontinuierliche Markeranstieg unter Chemotherapie ist immer mit einer ungünstigen Prognose assoziiert und bedarf der Einleitung einer "Salvage"-Chemotherapie (41).

Ähnlich der Situation unter aktiver Surveillance weisen bis zu 30% der Patienten in der Rezidivsituation nach abgeschlossener Erstlinientherapie keine erhöhten Tumormarker auf (41). Andererseits ist bei ca. 10% die Markererhöhung von AFP oder b-HCG der einzige Hinweis auf ein Rezidiv, wenn die in Tabelle 1 dargestellten Ursachen einer möglichen falsch-positiven Markererhöhung ausgeschlossen worden sind. Die Mehrzahl der Patienten rezidiviert innerhalb der ersten 18 Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie, so dass innerhalb dieses Zeitraumes eine intensivierte Nachsorge mit Bestimmung der Tumormarker und Durchführung einer adäquaten bildgebenden Diagnostik erfolgen sollte. Bei der Beurteilung der LDH-Konzentrationen ist jedoch die hohe falsch-positive Rate bzw. die geringe Sensitivität zu berücksichtigen, wenn dieser Marker alleine erhöht ist (42). In einer retrospektiven Studie von 499 Hodentumorpatienten waren 40% der Rezidive mit einer LDH-Erhöhung assoziiert, während sich falsch-positive LDH-Erhöhungen in 10% der Patienten fanden. Eine isolierte LDH-Erhöhung bedarf somit zunächst einer seriellen Kontrolle und einer bildgebenden Diagnostik. Die Einleitung einer systemischen Salvagetherapie allein aufgrund erhöhter LDH-Werte ist nicht gerechtfertigt.

Lokalisation und Histologie des Primärtumors, Ansprechen auf die Erstlinientherapie, Zeitpunkt der Markererhöhung, Erhöhung von AFP und/oder b-HCG sowie die Konzentrationshöhe der Marker stellen wichtige prognostische Faktoren für den weiteren Krankheitsverlauf dar (42, 43), (Tab. 3). Ein Markeranstieg innerhalb der ersten 4 Wochen nach Abschluss einer Systemtherapie signalisiert eine sehr ungünstige Prognose und bedarf der Vorstellung des Patienten in einem Referenzzentrum zur Einleitung einer Salvagetherapie (44-48).
 

Tab. 3: Prognosefaktoren für rezidivierende Keimzelltumoren nach systemischer Chemotherapie (42, 43).
 

Gelegentlich können Patienten mit chemorefraktären KZT, steigenden Tumormarkerkonzentrationen und fehlenden zytotoxischen Therapieoptionen Kandidaten für eine Salvagechirurgie, meist als "Desperation Surgery" bezeichnet, sein. Ein Langzeitüberleben kann in bis zu 25% der Patienten erreicht werden (33-38, 49). Die Resultate sind am günstigsten bei Patienten mit steigenden AFP-Konzentrationen, einem Spätrezidiv und einer lokalisierten, komplett resezierbaren Metastase. Aufgrund der schlechten Resultate sollten Patienten mit rasch steigenden b-HCG-Konzentrationen keiner operativen Therapie zugeführt werden (33, 34, 38).

Molekulare Tumormarker

Nachdem bis zu 50% der Patienten mit KZT im klinischen Stadium I unter Surveillance und bis zu 30% der Patienten nach systemischer Erstlinientherapie keine erhöhten Tumormarkerkonzentrationen in der Rezidivsituation aufweisen, wurde der Stellenwert verschiedener molekularer Marker analysiert. Auch wenn sich derzeit noch kein Marker für die klinische Routine durchgesetzt hat, stehen mögliche additive Ansätze zur Verfügung.

In einer aktuellen Untersuchung haben Ellinger et al. (50) den Stellenwert zirkulierender mitochondrialer DNA an einer Kohorte von 74 Patienten mit KZT analysiert. Die Autoren konnten dabei signifikant höhere Konzentrationen im Serum von Hodentumorpatienten im Vergleich zu einem gesunden Kontrollkollektiv nachweisen. Zudem zeigten die Autoren, dass 65% der Patienten mit normalen Tumormarkerkonzentrationen erhöhte Konzentrationen der mitochondrialen DNA im Serum aufwiesen, so dass eine Verwendung als Tumormarker möglich erscheint. Eine Korrelation der erhöhten Serumkonzentration der mtDNA mit dem Rezidivmuster der Patienten steht noch aus. Derzeit wird eine Korrelation erhöhter Konzentrationen von mtDNA mit dem therapeutischen Ansprechen unter Chemotherapie und dem Rezidivmuster von Patienten mit KZT in den klinischen Stadien I-III in unserem Labor durchgeführt.

Erhöhte Serumkonzentrationen des IGF-Bindungsproteins-2 (IGF-BP2) sind bei Patienten mit rezidivierenden KZT nachweisbar, so dass diesem Marker eine zusätzliche Bedeutung in der Nachsorge von fortgeschrittenen KZT zukommen könnte (52).

Neben den Serummarkern gibt es Gewebemarker. Bereits erwähnt wurden die Kopien der chromosomalen 12p-Sequenzen. In der Tat wird deren Bestimmung bei der Diagnostik eines extragonadalen Keimzelltumors eingesetzt (53). Im Zusammenhang mit der Beurteilung einer Cisplatin-Resistenz spielen die Mikrosatelliten-Instabilität und ein Defekt der Caspase-9-Funktion eine Rolle (54-55).


 

 

Dr. med. David Pfister

Klinik und Poliklinik für Urologie
Universitätsklinik der RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen

Tel.: 0241/8080272
Fax: 0241/8082441
E-Mail: dpfister@ukaachen.de



Abstract

D. Pfister, A. Heidenreich, Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Aachen

Alpha-Fetoprotein (AFP), human choriogonadotropine (HCG) and lactate dehydrogenase (LDH) are established tumour markers of testicular germ cell tumours (TGCT) which are used according to the guidelines for primary diagnosis, staging, monitoring of therapeutic response, and follow-up. Metastasized TGCT are classified according to the IGCCCG classification system in tumours with good, intermediate and poor prognosis dependent on their serum concentration. The risk classification has a direct impact on therapy and determines the intensity of chemotherapy. In rare cases AFP and HCG might be elevated due to non-testicular reasons which have to be taken into consideration for differential diagnosis especially if marker concentration and clinical presentation do not match. Response to chemotherapy is monitored with AFP and HCG which are determined the day before initiation of the next treatment cycle. Marker increases during or shortly after discontinuation of chemotherapy indicate a poor prognosis and make the immediate initiation of salvage treatment regimes necessary. Only 40% to 50% and 30% of relapses in patients under active surveillance for clinical stage I disease and after systemic chemotherapy are associated with marker increases. The remainder will be diagnosed by imaging studies or clinical symptoms. Marker increases have to be validated by imaging studies. However, about 10% of all relapsing patients have marker increases only without any imaging evidence of metastatic disease. Residual masses of any size and location have to be treated by postchemotherapy resection once the marker concentration is normalized or once it has reached a stabile plateau. So called desperation surgery in the presence of rising tumour markers is only indicated if no curative chemotherapy is available, all residual masses are completely resectable and no HCG elevation are observed. For follow-up, AFP, HCG and LDH should be evaluated for advanced TGCT and clinical stage I nonseminomas whereas clinical stage I seminomas should be monitored without any markers.

Keywords: AFP, HCG, LDH, testicular germ cell tumour




Literaturhinweise:
(1) Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008;53(3):478-96.
(2) Gilligan TD, Seidenfeld J, Basch EM, et al. American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline on uses of serum tumor markers in adult males with germ cell tumors. J Clin Oncol 2010;28(20):3388-404.
(3) Gilbert SM, Daignault S, Weizer AZ, et al. The use of tumor markers in testis cancer in the United States: a potential quality issue. Urol Oncol 2008;26(2):153-7.
(4) Blohm ME, Vesterling-Horner D, Calaminus G, et al. Alpha 1-Fetoprotein (AFP) reference values in infants up to 2 years of age. Pediatr Hematol Oncol 1998; 15:135-142.
(5) De Takats PG, Jones SR, Penn R, et al. Alpha-fetoprotein heterogeneity : what is its value in managing patients with germ cell tumours? Clin Oncol 1996; 8: 323-326.
(6) Stenman UH, Alfthan H, Hotakainen K. Human chorionic gonadotropin in cancer. Clin Biochem 2004; 37: 549-561.
(7) Saller B, Clara R, Spotti G, et al. Testicular cancer secrets intact human choriongonadotropin (hCG) and its free beta-Subunit; evidence that hCG (+hCG-ß) assays are the most reliable in diagnosis and follow-up. Clin Chem 1990; 36: 243-239.
(8) Rosenberg C, van Gurp RJ, Geelen E, et al. Overrepresentation of the short arm of chromosome 12 is related to invasive growth of human testicular seminomas and nonseminomas. Oncogene 2000; 19: 213-220.
(9) Looijenga LH, Zafarana G, Grygalewicz B, et al. Role of gain of 12p in germ cell tumour development. APMIS 2003; 111: 161-171.
(10) De Broe ME, Pollet DE. Multicenter evaluation of human placental alkaline phosphatase as a possible tumor- associated antigen in serum. Clin Chem 1998; 34: 1995-1999.
(11) Fossa SD, Klepp O, Paus E. Neuron-specific enolase - a serum tumour marker in seminoma? Br J Cancer 1992; 65: 297-299.
(12) Morris MJ, Bosl GJ. Recognizing abnormal marker results that do not reflect disease in patients with germ cell tumors. J Urol 2000;163:796-801.
(13) Albers P, Albrecht W, Algaba F, et al. Guidelines on testicular cancer. Eur Urol 2005;48(6):885-94.
(14) Sturgeon CM, Duffy MJ, Stenman UH, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal, breast and ovarian cancers. Clin Chemistry 2008; 54: 11-79.
(15) Huddart R, Kataja V. Testicular seminoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19: 49-51.
(16) Javadpour N, McIntire KR, Waldmann TA. Immunochemical determination of human chorionic gonadotropin and alpha-fetoprotein in sera and tumors of patients with testicular cancer. Natl Cancer Inst Monogr 1978; 209-213.
(17) Nazeer T, Ro JY, Amato RJ et al. Histologically pure seminoma with elevated alpha-fetoprotein: a clinicopathological study of ten cases. Oncol Rep 1998; 5: 1425-1429.
(18) Karanikolas NT, Secin FP, Stasi J, et al. Non-seminomatous retroperitoneal histology in patients with a pure testicular seminoma and an elevated serum alpha feto-protein. J Clin Oncol 2006; 24: 641s (abstr. 14561).
(19) Davis BE, Herr HW, Fair WR, et al. The management of patients with nonseminomatous germ cell tumors of the testis with serologtical disease only after orchiectomy. J Urol 1994; 152: 111-113.
(20) Saxman SB, Nichols CR, Foster RS, et al. The management of patients with clinical stage I nonseminomatous testicular tumors and persistently elevated serological markers. J Urol 1996; 155: 587-589.
(21) Yonemori K, Ando M, Shibata T, et al. Tumor-marker analysis and verification of prognostic models in patients with cancer of unknown primary, receiving platinum-based combination chemotherapy. J Cancer Res Clin Oncol 2006; 132: 635-642.
(22) International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Cancer Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997; 15: 594-603.
(23) Javadpour N. The role of biologic markers in testicular cancer. Cancer 1980; 45(7 Suppl):1755-61.
(24) Klepp O, Flodgren P, Maartman-Moe H, et al. Early clinical stages (CS1, CS1Mk+ and CS2A) of non-seminomatous testis cancer. Value of pre and postorchidectomy serum tumour marker information in prediction of retroperitoneal lymph node metastases. Swedish-Norwegian Testicular Cancer Project (SWENOTECA). Ann Oncol 1990;1(4):281-8.
(25) May M, Helke C, Nitzke T, et al. Diagnostic value of tumour marker regression models in stage I marker-positive testicular cancer. Urol Int 2004; 73: 329-336.
(26) Canil CM, Tannock IF. Doctor`s dilemma: incorporating tumor markers into clinical decision-making. Semin Oncol 2002; 29: 286-293.
(27) Saxman SB, Nichols CR, Foster RS, et al. The management of patients with clinical stage I nonseminomatous testivular tumors and persistently elevated serologic markers. J Urol 1996;155:587-589.
(28) Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA, et al. Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol 2007; 25(3):247-56.
(29) Murphy BA, Motzer RJ, Mazumdar M, et al. Serum tumor marker decline is an early predictor of treatment outcome in germ cell tumor patients treated with cisplatin and ifosfamide salvage chemotherapy. Cancer 1994; 73: 2520-2526.
(30) You B, Fronton L, Boyle H, et al. Predictive value of modeled AUC(AFP-hCG), a dynamic kinetic parameter characterizing serum tumor marker decline in patients with nonseminomatous germ cell tumor. Urology 2010;76(2):423-9.e2.
(31) Mego M, Rejlekova K, Reckova M, et al. Kinetics of tumor marker decline as an independent prognostic factor in patients with relapsed metastatic germ-cell tumors. Neoplasma 2009;56(5):398-403.
(32) Fizazi K, Tjulandin S, Salvioni R, et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonseminomatous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy-results from an international study group. J Clin Oncol 2001;19(10):2647-57.
(33) Coogan CL, Foster RS, Rowland RG, et al. Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection is effective therapy in selected patients with elevated tumour markers after primary chemotherapy alone. Urology 1997;50(6):957-62.
(34) Eastham JA, Wilson TG, Russell C, et al. Surgical resection in patients with nonseminomatous germ cell tumour who fail to normalize serum tumour markers after chemotherapy. Urology 1994;43(1):74-80.
(35) Heidenreich A, Thüer D, Polyakov S. Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in advanced germ cell tumours of the testis. Eur Urol 2008; 53(2):260-72.
(36) André F, Fizazi K, Culine S, et al. The growing teratoma syndrome: results of therapy and long-term follow-up of 33 patients. Eur J Cancer 2000; 36(11):1389-94.
(37) Murphy BR, Breeden ES, Donohue JP, et al. Surgical salvage of chemorefractory germ cell tumors. J Clin Oncol 1993;11(2):324-9.
(38) Albers P, Ganz A, Hanning E, et al. Salvage surgery of chemorefractory germ cell tumors with elevated tumor markers. J Urol 2000;164(2):381-4.
(39) Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197-the National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol 2007; 25(11):1310-5.
(40) Classen J, Souchon R, Hehr T, et al. Posttreatment surveillance after paraaortic radiotherapy for stage I seminoma: a systematic analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2010;136(2):227-32.
(41) Fléchon A, Culine S, Théodore C, Droz JP. Pattern of relapse after first line treatment of advanced stage germ-cell tumors. Eur Urol 2005;48(6):957-63.
(42) Venkitaraman R, Johnson B, Huddart RA, et al. The utility of lactate dehydrogenase in the follow-up of testicular germ cell tumours. BJU Int 2007;100(1):30-2.
(43) Fossa SD, Stenning SP, et al. Prognostic factors in patients progressing after cisplatin-based chemotherapy for malignant non-seminomatous germ cell tumours. Br J Cancer 1999; 80: 1392-1399.
(44) Sammler C, Beyer J, Bokemeyer C, et al. Risk factors in germ cell tumour patients with relapse or progressive disease after first-line chemotherapy: evaluation of a prognostic score for survival after high-dose chemotherapy. Eur J Cancer 2008; 44(2):237-43.
(45) Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M, et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2413-2418.
(46) Loehrer PJ Sr, Gonin R, Nichols CR, et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998; 16: 2500-2504.
(47) Kaye SB, Mead GM, Fossa S, et al. Intensive induction-sequential chemotherapy with BOP/VIP-B compared with treatment with BEP/EP for poor prognosis metastatic germ cell tumor: a randomized Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer study. J Clin Oncol 1998; 16: 692-701.
(48) Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomized trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumors. Ann Oncol 2005; 16: 1152-1159.
(49) Murphy BR, Breeden ES, Donohue JP, et al. Surgical salvage of chemorefractory germ cell tumors. J Clin Oncol 1993; 11: 324-329.
(50) Ellinger J, Albers P, Müller SC, et al. Circulating mitochondrial DNA in the serum of patients with testicular germ cell cancer as a novel noninvasive diagnostic biomarker. BJU Int 2009;104(1):48-52.
(51) Fottner C, Sattarova S, Hoffmann K, et al. Elevated serum levels of IGF-binding protein 2 in patients with non-seminomatous germ cell cancer: correlation with tumor markers alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropin. Eur J Endocrinol 2008; 159(3):317-2.
(52) Motzer RJ, Rodriguez E, Reuter VE, et al. Genetic analysis as an aid in diagnosis for patients with midline carcinomas of uncertain histologies. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 341-346.
(53) Velasco A, Riquelme E, Schultz M, et al. Microsatellite instability and loss of heterozygosity have distinct prognostic value for testicular germ cell tumor recurrence. Cancer Biol Ther 2004; 3: 1152-1158.
(54) Schrader AJ, Seger M, Konrad L, et al. Clinical impact of MDR1-expression in testicular germ cell cancer. Exp Oncol 2007; 29(3):212-6.
(55) Müller T, Voigt W, Simon H, et al. Failure of activiation of caspase-9 induces higher threshold for apoptosis and cisplatin resistance in testicular cancer. Cancer Res 2003; 63: 513-521.

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