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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2011

Tuberöse Sklerose mit SEGA: Zulassung von Everolimus

Der oral verfügbare mTOR-Inhibitor Everolimus (RAD001, Votubia®) wurde von der Europäischen Kommission zur Behandlung von Patienten älter als 3 Jahre, deren Tuberöse Sklerose (TSC) mit einem subependymalen Riesenzellastrozytom (SEGA) assoziiert ist, zugelassen. Auf einer Pressekonferenz in Nürnberg wurden die Daten der Phase-II-Studie vorgestellt, die zu dieser Entscheidung geführt haben. Es zeigte sich, dass die 6-monatige Gabe von Everolimus zu einer signifikanten Volumen-Reduktion der SEGA von mindestens 30% führte (p<0,001) [1]. Bei 32% der Patienten kam es dabei zu einer 50%-igen Reduktion des Tumorvolumens.
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„Die TSC ist eine seltene, genetisch bedingte Systemerkrankung, bei der es bereits im Kindesalter zu Fehlbildungen und meist gutartigen Tumoren in fast allen Organen kommt“, so Dr. Christoph Hertzberg, Berlin. Typischerweise sind Gehirn, Niere, Lunge, Haut oder das Herz betroffen. Bei bis zu 20% der Patienten bilden sich im Gehirn SEGA, die zwar nicht invasiver Natur sind, aber durch ihr stark verdrängendes Wachstum zu schweren mentalen Beeinträchtigungen und zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen können. „Bisher war die chirurgische Resektion die einzige Behandlungsmöglichkeit, doch je nach Lage und Größe des Tumors ist die operative Entfernung oft mit Komplikationen verbunden oder schlichtweg nicht möglich“, so Hertzberg weiter. Bei unvollständiger Resektion besteht ein hohes Rezidivrisiko, was einen erneuten chirurgischen Eingriff erforderlich macht. Der mTOR-Signalweg spielt bei der Entwicklung des Krankheitsbildes eine zentrale Rolle, weshalb das Schlüssel-enzym mTOR ein relevantes Target für eine zielgerichtete medikamentöse TSC-Behandlung darstellt [2].

PD Dr. Pablo Hernaiz-Driever, Berlin, berichtete von der zulassungsrelevanten prospektiven, einarmigen, offenen Phase-II-Studie, in der 28 Patienten mit TSC und nachweisbarem SEGA-Wachstum 6 Monate mit Everolimus behandelt wurden. Nach dieser Kernphase konnten die Patienten unbegrenzt mit der Behandlung fortfahren. Es kam bei allen Patienten zu einer signifikanten Volumen-Reduktion der SEGA. Everolimus erwies sich dabei als allgemein gut verträglich. Aufgetretene Nebenwirkungen waren hauptsächlich von Grad 1 und 2. Grad-4-Nebenwirkungen traten nicht auf. Als häufigste medikamentenbedingte Nebenwirkungen kam es in Kern- und Fortsetzungsphase zu Stomatitis und Entzündungen im Mund (Grad 1/2: 75% und 79%; Grad 3: 4% und 7%), Infektionen der oberen Atemwege (Grad 1/2: 79% und 86%; Grad 3: jeweils 0%), Sinusitis (Grad 1/2: 36% und 43%, Grad 3: jeweils 4%) und Otitis media (Grad 1/2: 36% und 36%, Grad 3: jeweils 0%). Kein Patient brach die Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder Krankheitsprogression ab.

Erste Ergebnisse der internationalen, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studie EXIST-1 konnten die Wirksamkeit von Everolimus bei TSC SEGA bestätigen [3]. In die Studie wurden 117 Patienten eingeschlossen. Bei 35% der Patienten war eine Reduktion des SEGA-Volumens um mindestens 50% im Vergleich zur Baseline messbar. Dies war bei keinem der Patienten im Plazebo-Arm der Fall. Die meisten Nebenwirkungen in dieser Studie waren Grad 1 und 2. Die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen war in beiden Studienarmen nahezu vergleichbar (Everolimus: 63% Grad 1/2; 33% Grad 3/4; Plazebo: 67% Grad 1/2; 23% Grad 3/4). Die häufigsten Nebenwirkungen unter Everolimus im Vergleich zu Plazebo waren Mundulzera (32% vs. 5%), Stomatitis (31% vs. 21%), Krampfanfälle (23% vs. 26%) und Fieber (22% vs. 15%).

sr

Literatur:
1. Krueger DA et al. N Engl J Med 2010; 363: 1801-1811.
2. Orlova KA, Crino PB. Ann NY Acad Sci 2010; 1184:87-105.
3. Jozwiak S et al. International TSC Research Conference. Jul 2011, Washington D.C.

Pressekonferenz „Zulassung von Votubia® – Neue Perspektive in der Behandlung von TSC SEGA“, 31.08.2011, Nürnberg; Veranstalter: Novartis Oncology
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