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26. Dezember 2012

Tuberöse Sklerose – Zielgerichtete Therapieoptionen mit mTOR-Inhibitoren

M. Sauter1,3, M. Scherr2,3, A. Wiemer-Kruel4, M. Fischereder1,3, 1Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Nephrologisches Zentrum, München, 2Institut für Klinische Radiologie, S

Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine seltene, genetisch bedingte Erkrankung, die zu einer Vielzahl meist tumoröser Veränderungen in den unterschiedlichsten Organsystemen führt. Pathogenetische Grundlage ist eine mangelnde inhibitorische Regulation des mTOR-Moleküls durch den defekten Komplex aus den TSC1- und TSC2-Genprodukten. Wenngleich ein wirklich kurativer Ansatz nicht existiert, stellt die pharmakologische Inhibition des mTOR-Moleküls eine zielgerichtete Therapieoption für verschiedene Aspekte der Erkrankung dar. Everolimus ist zur Therapie des subependymalen Riesenzellastrozytoms bereits zugelassen; für mit TSC assoziierten renalen Angiomyolipome wird die Zulassung von Everolimus in Kürze erwartet. Darüber hinaus mehren sich die Hinweise, dass auch weitere Aspekte der Erkrankung wie die pulmonale Lymphangioleiomyomatose, kutane Veränderungen und evtl. sogar mit TSC assoziierte epileptische Krampfanfälle durch mTOR-Inhibitoren positiv beeinflusst werden können.

Klinisches Bild

Tuberöse Sklerose ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Erkrankung, deren Inzidenz bei 1:6.000 Lebendgeburten liegt und deren Prävalenz mit ca. 1:10.000 angegeben wird (1). Die Krankheit führt zu einer Vielzahl von Pathologien verschiedenster Organsysteme, weswegen sich im Englischen der Terminus „Tuberous Sclerosis Complex“ (TSC) durchgesetzt hat. Wesentliches Charakteristikum ist das Wachstum von (in der Regel benignen) Tumoren in einer Vielzahl von Organsystemen. Vorrangig für Morbidität und Mortalität verantwortlich sind die Veränderungen an ZNS, Niere und Lunge. Im Gehirn kommt es bei fast allen Betroffenen zu den namensgebenden „Tubera“, die als morphologisches Korrelat für die häufig auftretende Epilepsie angesehen werden. Darüber hinaus können geistige Behinderung, Autismus-Spektrum-Störungen und Verhaltensstörungen auftreten. Eine weitere zerebrale Manifestation stellen subependymale Riesenzellastrozytome dar, auf die später gesondert eingegangen werden soll. Typische Pathologie der Nieren sind Angiomyolipome, welche ebenfalls gesondert behandelt werden. Des Weiteren können gehäuft Nierenzysten auftreten. Meist betroffen ist die Haut, die neben Pigmentierungsstörungen v.a. faziale Angiofibrome, Bindegewebsnävi und periunguale Fibrome aufweist. Fast ausschließlich weibliche Betroffene entwickeln eine pulmonale Beteiligung (Lymphangioleiomyomatose). Darüber hinaus können vielfältige Organe wie Auge, Leber, Zähne, Gastrointestinaltrakt, endokrine Organe, Skelettsystem und Milz von in der Regel hamartomatösen Tumoren betroffen sein, die hier jedoch nur selten Probleme bereiten.

Die Erkrankung wird nach einem Kriterienkatalog (Tab. 1) klinisch diagnostiziert (2). Eine molekulargenetische Diagnostik ist möglich, detektiert jedoch mit den aktuell in der Routine zur Verfügung stehenden diagnostischen Möglichkeiten nur bei 85% der Betroffenen eine pathogenetisch bedeutsame Mutation (3).
 

Tab. 1: Modifizierte Gomez-Kriterien zur klinischen Diagnose einer TSC (2). Die Diagnose einer TSC gilt als gesichert bei Vorliegen von 2 Hauptkriterien oder bei 1 Hauptkriterium und 2 Nebenkriterien. Die Diagnose gilt als wahrscheinlich bei 1 Haupt- und 1 Nebenkriterium. Bei 1 Haupt- oder 2 Nebenkriterien kann der Verdacht auf eine TSC geäußert werden.
 

Molekulare Grundlagen

Ursächlich für die Erkrankung ist die Mutation eines von zwei Tumorsupressorgenen: TSC1, auf Chromosom 9 gelegen, kodiert für Hamartin und TSC2, auf Chromosom 16 positioniert, kodiert für Tuberin. Hamartin und Tuberin bilden zusammen einen Komplex, der sich inhibierend auf das GTP-bindende Protein Rheb auswirkt. Hierdurch erfolgt indirekt eine Inhibition des mammalian Target of Rapamycin (mTOR). Kommt es durch Mutation in einem der beiden TSC-Gene zu einer Funktionsunfähigkeit des Komplexes aus Hamartin und Tuberin, fällt die inhibierende Wirkung weg und es kommt zu einer Überaktivität von mTOR. Dies führt zu gesteigerter Proteinbiosynthese und Zellproliferation.

Bereits seit vielen Jahren sind pharmakologische Inhibitoren von mTOR bekannt: Sirolimus (Rapamycin) und sein Derivat Everolimus sind seit 2001 bzw. 2004 in der Transplantationsmedizin im Einsatz. Everolimus und ein weiterer Abkömmling (Temsirolimus) werden zunehmend auch in der Onkologie verwendet.

Die ersten positiven Berichte über die Wirksamkeit von Sirolimus auf bestimmte Tumorentitäten im TSC-Tiermodell datieren auf das Jahr 2002 (4), und 2006 erschienen die ersten case reports und kleinen Fallserien über eine Reduktion von TSC-assoziierten Tumoren (5, 6).

Im Anschluss erfolgten Phase-II- und teilweise Phase-III-Studien im Hinblick auf die wichtigsten Krankheitsfacetten des Tuberöse-Sklerose-Komplexes. Im Folgenden soll jeweils kurz auf die Spezifika dieser Entitäten eingegangen werden und dann der aktuelle Wissensstand bzgl. der Therapie dargestellt werden.

Subependymale Riesenzellastrozytome

Subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA) treten bei 10-15% der Patienten mit TSC auf. Es handelt sich hierbei um nicht bzw. nur minimalinvasiv wachsende Astrozytome (WHO Grad 1), die typisch für die Erkrankung sind. Klinisch bedeutsam werden SEGA v.a. durch ihre Lage im Bereich des Foramen monroi. Durch zunehmende Größe kann es zu einer Foramen-monroi-Blockade mit Entwicklung eines internen Hydrozephalus kommen (Abb. 1a-c). Schwierig ist die Abgrenzung zu den in einem hohen Prozentsatz bei TSC auftretenden subependymalen Knoten (SEN), die auch histologisch nicht gelingt. Bislang existierten keine einheitlichen diagnostischen Kriterien für die Sicherung eines SEGA. Als wesentliche Merkmale werden eine Größe über 1 cm, typische Lage im Bereich des Foramen monroi und Aufnahme von Kontrastmittel genannt. Entscheidend ist die (meist langsame) Größenzunahme der Läsionen, weswegen serielle kernspintomographische Untersuchungen in an der klinischen Situation orientierten Abständen (3 Monate bis 2 Jahre) unerlässlich sind.
 

Abb.1: In der axialen T2-gewichteten Sequenz der Schädel-MRT (1a) Darstellung eines beginnenden Hydrozephalus internus durch Verlegung des rechten Foramen monroi aufgrund eines großen, kugelförmigen rechtsseitig im Seitenventrikelvorderhorn paramedian gelegenen SEGA. Weitere Signalalterationen rechts im frontalen und okzipitalen Parenchym im Sinne weiterer kortikaler und subkortikaler Tubera (1a). Nach Kontrastmittelgabe in T1-Wichtung ausgeprägte, etwas inhomogene Kontrastmittelaufnahme der Raumforderung in axialer (1a) und sagittaler (1c) Schichtführung. Weitere kleine, teils zystische, nicht kontrastmittelaufnehmende SEN entlang des linken Seitenventrikels (1a,1b).
 

Die bislang als einzige therapeutische Option zur Verfügung stehende, neurochirurgische Resektion wird auch weiterhin einen wesentlichen Stellenwert behalten - v.a. für Tumoren, die bereits mit erhöhtem Hirndruck einhergehen. Seit September 2011 ist Everolimus für die Therapie von TSC-assoziierten SEGA bei Patienten über 3 Jahren zugelassen, für die ein neurochirurgischer Eingriff nicht angemessen ist. Die Zulassung erfolgte auf Basis einer in den USA durchgeführten, monozentrischen Phase-II-Studie, in der bei 28 Patienten eine Everolimus-Therapie durchgeführt wurde und es bei 21 Patienten zu einer mindestens 30%igen Volumenreduktion des SEGA nach 6 Monaten kam (7). Mittlerweile erfolgte eine multizentrische Phase-III-Studie, die eine deutliche Überlegenheit von Everolimus hinsichtlich des SEGA-Ansprechens gegenüber Placebo zeigte (8). Tab. 2 gibt einen Überblick über die bislang vorgelegten Studien zur Behandlung von SEGA mit mTOR-Inhibitoren.
 

Tab. 2: Übersicht der mTOR-Inhibitor-Studien zu TSC-assoziierten SEGA.
 

Wenngleich sich durch diese medikamentöse Therapieoption Chancen für Patienten auftun, die bereits voroperiert (9) oder nicht/nur schwierig operabel sind (z.B. bei bilateralen Tumoren; Abb. 2a-c), bleiben dennoch Fragen: Nicht klar ist beispielsweise die Therapiedauer, da ein erneutes Größenwachstum nach Absetzen einer mTOR-Inhibitor Therapie beschrieben ist (5).
 

Abb. 2: In der axialen T2-gewichteten Sequenz der Schädel-MRT (2a) Darstellung bilateraler SEGAs an typischer Position im Seitenventrikelvorderhorn, aktuell ohne Hinweis auf Liquorabfluss-Störung. Typische kräftige Kontrastmittelaufnahme der Raumforderungen in der T1-Wichtung nach Kontrastmittelgabe in axialer (2b) und koronarer (2c) Schichtführung.
 

Renale Angiomyolipome

Im Gegensatz zu SEGA betreffen renale Angiomyolipome (AML) mit ca. 85% die überwiegende Mehrheit der von TSC betroffenen Patienten (10) und tragen erheblich zur spezifischen Morbidität und auch Mortalität der Erkrankung bei (11). Bei AML handelt es sich um in der Regel benigne Mischtumoren aus glatten Muskelzellen, Fett und atypisch konfigurierten Gefäßen (Abb. 3a-d). Im Gegensatz zu sporadisch auftretenden AML sind diese Tumoren größer, meist multipel und bilateral lokalisiert, treten in jüngerem Lebensalter auf und neigen vermehrt zu Blutungen (12). Blutungen stellen auch das wesentliche klinische Problem von renalen AML dar; das Blutungsrisiko steigt ab einem AML-Durchmesser von 3 cm signifikant an (13). Ein weiteres klinisches Problem kann in der raumfordernden Wirkung und der damit einhergehenden Beeinträchtigung von benachbarten Strukturen liegen. Bisherige präventive Therapiestrategien für renale AML umfassten die (partielle) Nephrektomie sowie die selektive arterielle Embolisation. Hierdurch ließ sich die Situation jedoch oftmals nicht zufriedenstellend beherrschen, da die Anzahl der zu behandelnden AML limitiert ist und die Rezidivrate im Rahmen der selektiven arteriellen Embolisation erheblich sein kann (14). Wesentliches Problem ist der Verlust an funktionellem renalen Gewebe, der notwendigerweise mit jeder der genannten Optionen verbunden ist. Auch wenn bislang nicht dezidiert in Studien untersucht wurde, welche Faktoren zur Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz bei Patienten mit TSC beitragen (Häufigkeit etwa 1% (15)), so kann doch davon ausgegangen werden, dass akute Blutungsereignisse, deren Therapie und v.a. die Nephrektomie (die bei bis zu 40% der von Dialysepflichtigkeit betroffenen TSC-Patienten durchgeführt wurde (16)), einen wesentlichen Anteil daran haben.
 

Abb. 3: Bilateral (links > rechts) ausgeprägter Befall beider Nieren mit Angiomyolipomen (AML), die sich je nach zystischem, fettgewebigem oder muskulärem Anteil hyper-, hypo- oder isointens zum renalen Parenchym in der transversalen T2-gewichteten Sequenz darstellen (3a). In der transversalen nativen T1-Sequenz zeigt sich an einem großen AML der linken Niere (dorsale Lippe) ein größerer hyperintenser Fettanteil (3a). Besonders gut zeigen sich die bilateralen AML in der fettgesättigten T1-Sequenz nach Kontrastmittelgabe (3c koronar, 3d transversal) aufgrund der gegenüber dem Nierenparenchym reduzierten Kontrastmittelaufnahme und somit hypointenser Demarkierung.
 

Eine medikamentöse Therapie renaler AML unter Verwendung von mTOR-Inhibitoren ist mittlerweile in mehreren Studien (Tab. 3) und etlichen Fallberichten publiziert. Auf Basis einer Phase-III-Studie, in der Everolimus bei 42% der Patienten zu einer Volumenreduktion von ≥ 50% im Vergleich zu 0% Volumenreduktion in der Placebogruppe führte, wird Everolimus vermutlich Ende dieses Jahres zur Therapie von mit TSC assoziierten renalen AML zugelassen. Auch hier ist die erforderliche Therapiedauer nicht klar, da nach Absetzen der Therapie mit einem erneuten AML-Wachstum zu rechnen ist (6, 17, 18). Die oben diskutierten und mit einem Verlust an funktionellem Nierengewebe einhergehenden bisherigen Therapieoptionen werden jedoch an Stellenwert verlieren und akuten Blutungen (selektive arterielle Embolisation, Ultima ratio: Nephrektomie) oder speziellen Situationen wie vermuteten malignen Tumoren (partielle Nephrektomie) vorbehalten sein.
 

 
 Tab. 3: Übersicht der mTOR-Inhibitor-Studien zu TSC-assoziierten AML.
 

Pulmonale Lymphangioleiomyomatose

Die pulmonale Lymphangioleiomyomatose (LAM) ist charakterisiert durch die Expansion des Interstitiums bedingt durch (vermutlich metastatisch einwandernde) glatte Muskelzellen. Diese infiltrieren alle Strukturen der Lunge (Alveolarsepten, Luftwege, Blut- und Lymphgefäße sowie die Pleura), was zur Bildung von multiplen, luftgefüllten Zysten führt (19). Klinisch bedeutsam sind rezidivierende Pneumothoraces, zunehmende Einschränkung der Lungenfunktion und chylöse Ergüsse. Den diagnostischen Kriterien der European Respiratory Society folgend (20) haben etwa 30-40% der weiblichen TSC-Patienten mit einer LAM vereinbare zystische Veränderungen in der thorakalen Computertomographie (Abb. 4a,b) (19). Männliche TSC-Patienten sind fast nie betroffen. Glücklicherweise führen die pulmonalen Veränderungen bei TSC-Patientinnen oftmals nicht zu schwerwiegenden klinischen Symptomen. Im Gegensatz dazu lässt sich bei Patientinnen mit sporadischer LAM (sLAM) (die mit einer Prävalenz von 1-2/1.000.000 viel seltener ist) meist ein progredienter Lungenfunktionsverlust, verbunden mit erheblicher Morbidität und Mortalität, feststellen. Als molekularpathologische Grundlage der sporadischen LAM konnten somatische Mutationen des TSC2-Gens gefunden werden (21), so dass auch hier durchaus Gemeinsamkeiten mit TSC bestehen.

Abb. 4: Im Lungenfenster eines Multislice-Thorax-CT zeigt sich in koronarer Rekonstruktion ein seitensymmetrischer, etwas basal betonter Befund im Rahmen einer Pulmonalen Lymphangioleiomyomatose mit Aussparung der Lungenapex beidseits (4a). In der transversalen Detaildarstellung der rechten Seite zeigen sich die nahezu pathognomonischen großen luftgefüllten „Zysten“ mit der typischen dünnwandigen Begrenzung zum angrenzenden übrigen Parenchym, das auch darüber hinaus kleinzystisch durchsetzt ist (4b).
 

Neben supportiven Maßnahmen wie der Gabe von Bronchodilatatoren sowie einer Langzeitsauerstofftherapie erfolgten Therapieversuche mit antiöstrogenen Präparaten, die jedoch in den aktuell gültigen europäischen Leitlinien mangels klarem Wirksamkeitsnachweis und in Anbetracht des hohen Nebenwirkungspotentials sehr zurückhaltend beurteilt werden (20). Als weiterer kausaler Therapieansatz erfolgte die Evaluation des mTOR-Inhibitors Sirolimus. Wie Tabelle 4 zusammenfasst, konnte eine Verlangsamung der Progression an Hand von Lungenfunktionskriterien gezeigt werden. Eine klinische Bedeutsamkeit wurde bislang allerdings nicht klar demonstriert: Die einzige Placebo-kontrollierte Studie fand beispielsweise keinen Unterschied im 6-Minuten-Gehtest (22). Erwähnenswert erscheint jedoch, dass in einer kleinen Kohorten-Studie über eine deutliche Verbesserung von chylösen Ergüssen berichtet wird (23). Abschließend sei erwähnt, dass bei entsprechender Einschränkung der Lungenfunktion auch eine Lungentransplantation in Erwägung zu ziehen ist.

Tab. 4: Übersicht der mTOR-Inhibitor-Studien zu LAM. Studien, die Parameter der LAM als sekundären Endpunkt erfassten (17, 18, 27), wurden nicht aufgeführt.
 

Hautveränderungen bei Tuberöser Sklerose

Auffälligste Hautveränderungen bei TSC stellen die fazialen Angiofibrome dar, welche von den Patienten oftmals als stigmatisierend, teilweise sogar entstellend, empfunden werden. Auch wenn im Vergleich zu den oben erwähnten Organbeteiligungen die Hautbeteiligung unkompliziert und v.a. kosmetisch störend anmutet, geht sie für die Patienten doch mit einer erheblichen Morbidität einher. In den Everolimus-Studien zu SEGA und AML wurde der Einfluss der systemischen mTOR-Inhibition auf die Hautbeteiligung als sekundärer Endpunkt untersucht: Es zeigte sich in beiden Studien (allerdings basierend auf der subjektiven Einschätzung des behandelnden Arztes) eine deutliche Verbesserung des Hautbefundes für einen Teil der behandelten Patienten (8, 24). Fallberichte und kleine Fallserien weisen darauf hin, dass auch eine topische Sirolimustherapie eine Verbesserung fazialer Angiofibrome bewirken könnte (25, 26). Ein klarer Wirksamkeitsnachweis auf Basis größerer, placebokontrollierter Studien steht jedoch für die topische Therapie noch aus.

Epilepsie


90% der TSC-Patienten weisen eine Epilepsie auf. Von denen manifestiert sich die Epilepsie in 70% bereits im 1. Lebensjahr, bei ca. 50-75% als BNS-Epilepsie, einem schwerwiegenden Epilepsie-Syndrom, das meist mit einem Entwicklungseinbruch einhergeht (7). Das Mittel der 1. Wahl zur Behandlung der Epilepsie bei TSC ist Vigabatrin, mit einer Responderrate (Anfallsreduktion > 50%) von 95%. Es bestehen vielfältige weitere Therapieoptionen, bei BNS-Anfällen insbesondere hochdosiert pulsatil Methylprednisolon oder alternativ ACTH, ansonsten Sultiam, Valproat,Topiramat, Carbamazepin/Oxcarbazepin, Lamotrigin, um nur einige zu nennen. Aber bei einer Vielzahl der TSC-Patienten stellt die im Kindesalter auftretende Epilepsie unverändert ein großes Problem dar, da sie bereits in dieser Phase oft therapieresistent ist. Umso erstaunlicher war, dass in der Arbeit von Krueger et al., welche primär die Behandlung der SEGA im Blick hatte, über eine signifikante Anfallsreduktion unter Therapie mit Everolimus berichtet wurde: Nach 6 Monaten kam es bei den mit 24-Stunden-Video-EEG untersuchten 16 Patienten bei 9 von ihnen zu einer Anfallsreduktion, 6 blieben in ihrer Anfallsfrequenz unverändert und 1 Patient erfuhr eine Anfallsverschlechterung (7). Eine placebokontrollierte Multicenter-Studie, die sich diesem Thema widmet, soll demnächst mit der Rekrutierung beginnen.

Besonderheiten bei der Behandlung


In den bislang durchgeführten Studien zeigte sich, dass das Nebenwirkungsspektrum beim Einsatz von mTOR-Inhibitoren weitgehend im Bereich des Bekannten liegt: Häufig traten beispielsweise orale Aphthen, gastrointestinale Nebenwirkungen, Blutbildveränderungen, akneartige Hautausschläge und Dyslipidämie auf. In den placebokontrollierten Studien fand sich überraschenderweise keine vermehrte Infektneigung unter mTOR-Inhibitor-Therapie.

Wesentliche Herausforderung für die Therapie von TSC-Patienten mit mTOR-Inhibitoren stellt die oft bestehende Therapie mit Antikonvulsiva dar: Durch Einnahme von CYP3A4-induzierenden Präparaten, wie beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital, werden deutlich höhere Dosen an mTOR-Inhibitoren benötigt, um einen therapeutisch wirksamen Spiegel zu erreichen. In jedem Fall sollten in der Dosisfindungsphase engmaschige Spiegelkontrollen sowohl des mTOR-Inhibitors als auch der antikonvulsiven Komedikation erfolgen.

Grundsätzlich sollte eine Therapie von TSC-Patienten immer in interdisziplinärer Kooperation erfolgen, um den multiplen Krankheitsfacetten gerecht zu werden.

Zusammenfassung

Durch den Einsatz von mTOR-Inhibitoren lassen sich wesentliche Aspekte der TSC wie SEGA, AML und pulmonale LAM beeinflussen. Die molekularpathologischen Grundlagen einer mTOR-Überaktivität in den betroffenen Zellen begründen diesen Therapieansatz. Nichtsdestotrotz darf nicht unerwähnt bleiben, dass Konzepte zu langfristigen Therapiestrategien noch weitgehend fehlen, und Therapieerfolge bislang im Wesentlichen auf Basis radiologischer oder anderweitiger apparativer Messparameter dokumentiert wurden. In Zukunft werden Erkenntnisse über die Beeinflussung harter Endpunkte gewonnen werden müssen, um diesen neuen Therapieansatz adäquat in den Reigen der etablierten, zumeist invasiven, Therapieverfahren einordnen zu können.


Abstract

M. Sauter1,3, M. Scherr2,3, A. Wiemer-Kruel4, M. Fischereder1,3, 1Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Nephrologisches Zentrum, München, 2Institut für Klinische Radiologie, Standort Innenstadt, München, 3Interdisziplinäres Tuberöse Sklerose Zentrum der Universität München, 4Klinik für Kinder und Jugendliche, Epilepsiezentrum Kork.

Tuberous sclerosis complex (TSC) is a rare, inherited disease leading to a variety of tumors in different organ systems. The pathogenetic basis of this disease is a deficient inhibition of the mTOR molecule caused by a defective complex of the TSC1 and TSC2 gene products. A curative therapy does not exist. However, the pharmacological inhibition of the mTOR molecule represents a targeted therapeutic option for diverse manifestations. Everolimus has been approved for the treatment of subependymal giant cell astrocytoma and approval is to be expected for the treatment of TSC associated renal angiomyolipoma as well. In addition there are hints pointing towards a positive influence of mTOR inhibition on other aspects of the disease like pulmonary lymphangioleiomyomatosis, cutaneous changes and even epileptic seizures.

Keywords: Tuberous sclerosis complex, mTOR, subependymal giant cell astrocytoma, angiomyolipoma, lymphangioleiomyomatosis


 

 

Dr. med. Matthias Sauter

Interdisziplinäres Tuberöse Sklerose Zentrum der Universität München
Ziemssenstr. 1
D-80336 München

Tel.: 089/5160 3325
E-Mail: Matthias.Sauter@med.uni-muenchen.de


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