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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. März 2011

Triple-negative Mammakarzinome – ein therapeutisches Problemfeld

Triple-negative Tumoren sind eine Untergruppe des Mammakarzinoms. Histopathologische Kennzeichen sind eine fehlende Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren (ER-, PR-) und die fehlende HER2/neu-Überexpression.
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0 Dr. med Joachim Bischoff

Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.
Universitätsfrauenklinik
Gerhard-Hauptmann-Str. 35
39108 Magdeburg

E-mail: joachim.bischoff@ medogvu.de


Risikofaktoren für ein triple-negatives Mammakarzinom sind ein hoher Paritätsstatus, junges Alter zum Zeitpunkt der ersten Entbindung, fehlendes Stillen und orale Kontrazeption. Häufiger betroffen sind Frauen afroamerikanischer sowie hispanischer Abstammung und Frauen mit niedrigem sozioökonomischen Status. Weitere Risikofaktoren stellen ein erhöhter BMI, insbesondere eine abdominelle Adipositas und das Metabolische Syndrom dar. Triple-negative Karzinome werden häufig im Screeningintervall diagnostiziert.

Die Krankheitsverläufe beim triple-negativen Brustkrebs sind sehr unterschiedlich, und einheitliche Therapiestrategien sowie einen Therapiestandard gibt es nicht. Da weder die endokrine Therapie noch die Gabe eines HER2-Inhibitors sinnvoll ist, stellt die Chemotherapie derzeit die einzige etablierte Therapiemöglichkeit dar. Systemische Therapiemöglichkeiten beim triple-negativen Mammakarzinom sind Taxane, Anthrazykline, Antimetaboliten und Alkylanzien analog der sonstigen Empfehlungen beim HER2-negativen Mammakarzinom. Für die Kombination mit dem monoklonalen Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab und Docetaxel oder Paclitaxel belegen Daten retrospektiver Subgruppenanalysen randomisierter Phase-III-Studien eine Verlängerung der Überlebenszeit im metastasierten Stadium [2,3].

Die Krankheitsverläufe beim triple-negativen Brustkrebs sind sehr unterschiedlich, und einheitliche Therapiestrategien sowie einen Therapiestandard gibt es nicht.

Trotz initialer Chemosensitivität treten häufig frühe Rezidive auf. Für viszeralen, pulmonalen und zerebralen Befall besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit [4,5]. Dennoch sollten lokal fortgeschrittene Primärtumore vorzugsweise neoadjuvant behandelt werden. In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass der triple-negative Subtyp besser als alle anderen auf Anthrazyklin und Taxan-basierte Protokolle anspricht. Im besonderen Maße profitieren Patientinnen mit einer pathologisch gesicherten Komplettremission, die signifikante günstigere Prognose quo ad vitam aufweisen.

Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom stellen etwa 15 Prozent aller Brustkrebsfälle in der westlichen/kaukasischen Bevölkerungsgruppe dar. Der überwiegende Teil von Patientinnen mit BRCA-Mutation hat ein triple-negatives Mammakarzinom, jedoch ist der Großteil von Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom nicht Träger einer BRCA-Mutation. Eine Gemeinsamkeit beider Tumoren ist eine Störung der DNA-Reparatur, weshalb der alternative Reparaturmechanismus über das Enzym PARP-1 beim vererbten Brustkrebs und beim triple-negativen Mammakarzinom eine besondere Bedeutung zu haben scheint.

Gemeinsame Endstrecke ist die BRCA-Defizienz, die bei sporadischen Fällen durch den epigenetischen Mechanismus der Promoter-Methylierung des entsprechenden Gens erreicht wird. Ähnlich wie bei der Mutation in erblichen Fällen wird dadurch eine Down-Regulation der Genaktivität erreicht [10]. Mehrere Untersuchungen weisen darauf hin, dass eine solche molekulare Alteration in fast 40% der triple-negativen Karzinome anzutreffen ist. Präklinische Daten signalisieren darüber hinaus, dass diese Beobachtungen auch in Bezug auf die zukünftige Bedeutung von PARP 1 als therapeutisches target von enormer Relevanz sein kann [11].

Einen vielversprechenden Ansatz in der Therapie des triple-negativen Mamma-karzinoms und von Mammakarzinomen, die durch BCRA1-Mutation entstanden sind, stellen PARP-1-Inhibitoren dar.

Einen vielversprechenden Ansatz in der Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms und von Mammakarzinomen, die durch BCRA1-Mutation entstanden sind, stellen deshalb PARP-1-Inhibitoren dar. Sie hemmen ein Enzym, die Poly-(ADP-Ribose) Polymerase 1 (PARP-1), das Einzelstrangbrüche der DNA repariert – auch solche Strangbrüche, die durch Chemotherapeutika induziert werden. Sinnvoll erscheint daher die Kombination eines PARP-1-Inhibitors mit Zytostatika, die DNA-Strangbrüche induzieren (wie etwa Platinderivate), um mögliche Synergie-Effekte zu nutzen. Durch Hemmung von PARP-1 ist die Tumorzelle in ihrer DNA-Reparatur zusätzlich eingeschränkt und wird in die Apoptose getrieben. Der am weitesten in der klinischen Entwicklung fortgeschrittene PARP-1-Inhibitor beim triple-negativen metastasierten Mamakarzinom ist Iniparib (BSI-201). Joyce O`Shaughnessy berichtete Ergebnisse der Endauswertung einer prospektiven randomisierten Phase-II-Studie [6] zur Untersuchung der Kombination von Iniparib mit Gemcitabin und Carboplatin versus Gemcitabin und Carboplatin ohne Iniparib bei 123 metastasierten Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom. Iniparib erhöhte die objektive Ansprechrate signifikant von 32,3 auf 52,5 Prozent (p=0,023). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) verlängerte sich signifikant von 3,6 auf 5,9 Monate (HR=0,59; p<0,012). Im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie mit Gemcitabin/Carboplatin verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben von 7,7 auf 12,3 Monate (HR 0,57; p=0,014). Die Hinzunahme des PARP-1-Inhibitors führte zu keinen signifikant vermehrten oder stärker ausgeprägten Toxizitäten.

Im Januar 2010 endete die Rekrutierung einer Phase-III-Studie, die Iniparib in Kombination mit Gemcitabin/Carboplatin bei 420 Patientinnen mit metastasiertem, triple-negativem Mammakarzinom prüft.
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