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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2015

Das triple-negative Mammakarzinom - nach wie vor eine Herausforderung

K. Wimmer, A. Rody, C. Liedtke, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein/Campus Lübeck.

Das triple-negative Mammakarzinom (TNBC) stellt nach wie vor eine große Herausforderung in der systemischen adjuvanten und metastasierten Situation dar, da es sich durch das komplette Fehlen von Hormonrezeptoren sowie der fehlenden Überexpression von HER2-Rezeptoren auszeichnet. Es gilt nach wie vor als hoch maligne und ist von einem hohen Rezidiv- und Metastasierungsrisiko gekennzeichnet, woraus sich seine schlechte Prognose erklärt (1, 2). Das TNBC macht ca. 15% aller Mammakarzinome aus und zeigt eine hohe Überschneidung mit dem mittels komplexen Genexpressionsanalysen definierten basalen Mammakarzinom (basal-like breast cancer, BLBC) - beide Begriffe sind jedoch keinesfalls synonym zu verwenden. Zudem liegt eine hohe Assoziation mit dem Vorliegen von BRCA-Mutationen vor; folglich ist das TNBC meist das Mammakarzinom der eher jüngeren Karzinompatientin (Abb. 1) (3). Aufgrund des engen Zusammenhangs zwischen der Diagnose eines TNBC und dem Vorliegen einer BRCA-Mutation v.a. bei der jüngeren Patientin empfiehlt die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) die Testung auf das Vorliegen einer BRCA-Mutation im Falle der Diagnose eines TNBC unabhängig von der familiären Anamnese.

Aufgrund der aus der o.g. Definition resultierenden fehlenden endokrinen und HER2-zielgerichteten Therapiemöglichkeiten ist die Entwicklung weiterer neuer zielgerichteter Therapien („targeted therapies“) neben der adjustierten Chemotherapie dringend notwendig. Unter „targeted therapies“ versteht man Substanzen, die ihren Angriffspunkt direkt in oder an der Tumorzelle durch Bindung an speziellen Oberflächen- oder anderer zellspezifischer Strukturen finden, um somit den Zellzyklus zu manipulieren. Die Idee dahinter ist, die Wirkungsweise von Wachstums- und Migrationsfaktoren an der Tumorzelle zu unterbinden, oder die Tumorzelle selbst durch nicht mehr greifende Reparaturmechanismen zu zerstören. Zu dieser Substanzgruppe zählen neben den (i.d.R. humanisierten) Antikörpern die „small molecules“, die aufgrund ihrer Größe die Zellmembran penetrieren und intrazellulär wirken können. Die Hoffnung ist, dadurch nicht nur ein effizienteres sondern auch ein nebenwirkungsärmeres Therapeutikum zu Verfügung zu haben.
 

Abb. 1: Zusammenhang zwischen triple-negativem Mammakarzinom (TNBC), Basal-like Mammakarzinom (BLBC) und hereditärem Mammakarzinom mit BRCA1-Mutation.
Abb. 1: Zusammenhang zwischen triple-negativem Mammakarzinom (TNBC), Basal-like Mammakarzinom (BLBC) und hereditärem Mammakarzinom mit BRCA1-Mutation.

 

Die Entwicklung dieser „targeted therapies“ ist insbesondere deshalb eine Herausforderung, weil das TNBC eine molekularbiologisch wie klinisch sehr heterogene Gruppe darstellt. So kristallisierten sich nach Genexpressionsanalysen bisher 6 Subtypen des TNBC heraus: der Basal-like 1 Subtyp (etwa 70% der TNBC und häufige Assoziation mit dem Vorliegen einer BRCA1-Mutation) mit der Expression von Epithel-typischen Cytokeratinen, Cadherin und EGFR-Rezeptor, der Basal-like 2 Subtyp, der Immunmodulatory Subtyp, der reich an immunmodulatorisch assoziierten Genen ist, der Mesenchymale Subtyp (ML) und der Mesenchymal stem-like Subtyp (MSL), welche ebenfalls EGFR-assoziierte Gene und Gene zur Zellmigration aufweisen, sowie der Luminal androgen receptor Subtyp, welcher reich an Genen zur Expression von Androgenmetabolismus- und Steroidbiosynthese-assoziierten Proteinen ist. In Kenntnis dieser Subtypen liegt der Wunsch nahe, ein Subtypen-spezifisches Therapieregime zu entwickeln, dem man mit der Entwicklung verschiedener Targets sicherlich näher kommt (4).

Eine erste - wenn auch nicht für das TNBC spezifische aber mögliche - zielgerichtete Therapieoption war die Zulassung des Antiangiogenesefaktors Bevacizumab (Avastin®) in Kombination mit Chemotherapeutika zumindest in der metastasierten Situation. In der neoadjuvanten Situation konnte zwar unter Studienbedingungen unter Hinzunahme des Bevacizumabs zur klassischen Chemotherapie eine Erhöhung der Rate prognostisch relevanter pathologischer Komplettremissionen (pathological complete remission, pCR) erreicht werden (5). Eine Zulassung besteht in dieser Situation jedoch nicht - nicht zuletzt vor dem Hintergrund, dass eine Verbesserung des Überlebens der behandelten Patientinnen nicht erreicht werden konnte.

Zu den weiteren therapeutisch genutzten Zielstrukturen der entarteten Zelle zählen mittlerweile die DNA-Reparaturmechanismen (Ansatzpunkt der PARP-Inhibitoren), „mammalian Target Of Rapamycin“ (mTOR)-Inhibitoren, der „Epidermal Growth Factor Receptor“ (EGRF) und Inhibitoren des Androgenrezeptors.

 

Allgemeine Fakten

Im Vergleich zu anderen Subtypen des Mammakarzinoms kommt es beim TNBC 4x häufiger innerhalb der ersten 3 Jahre nach Erstmanifestation zu Erkrankungsrezidiven, weshalb die betroffenen Patientinnen auch im Mittel früher versterben als andere Patientinnen mit Mammakarzinom. Die Ursache hierfür liegt jedoch nicht nur in der höheren Metastasierungsrate, sondern auch in der Art der Metastasierung. Hier zeigen sich überproportional häufig prognostisch ungünstige, insbesondere zerebrale Metastasen (2). Allein aus diesen Fakten erklärt sich das insgesamt verkürzte Gesamtüberleben der Patientin mit TNBC.

Die schlechte Prognose der Erkrankung steht im scheinbaren Widerspruch zu der höheren Sensitivität auf Chemotherapeutika, die bei Patientinnen mit TNBC beobachtet wird. Generell wird bei Nachweis eines TNBC primär die neoadjuvante Behandlung empfohlen (6). Dabei ist die pCR unter neoadjuvanter systemischer Therapie (NST) mit einem besseren Gesamtüberleben assoziiert, wohingegen das Ausbleiben einer pCR oder gar der Progress unter NST eine besonders schlechte Prognose mit erhöhtem Rezidivrisiko bedeutet (7). Jedoch allein die Tatsache, dass es immer wieder Fälle von Chemotherapie-resistenten Primärerkrankungen gibt, unterstreicht die Dringlichkeit der Entwicklung neuer zielgerichteter Therapeutika.

 

Therapieansätze

Chemotherapie

Nach wie vor ist der Einsatz von Anthrazyklin-haltiger Polychemotherapie (PCT) in Verbindung mit einem Taxan in der adjuvanten und neoadjuvanten Situation die Therapie der Wahl (EC-Paclitaxel, EC-DOC oder TAC). Hier sei nur kurz erwähnt, dass das Vorhandensein von TILs (tumor-infiltrating lymphocytes) ein positiv prädiktiver Faktor für das Therapieansprechen auf Anthrazykline und Taxane zu sein scheint. Zeigt sich ein lymphozytäres Infiltrat von mindestens 60%, spricht man von einem Lymphocyte-predominant-breast-cancer(LPBC)-Subtyp. Diesen finden wir hauptsächlich im TNBC, bei HER2-positiven und anderen hoch proliferativen Mammakarzinomen. Zusätzlich gelten TILs auch als günstig bezüglich der Krankheitsprognose, da bei ihrem Vorhandensein mittlerweile von einem weitaus längeren krankheitsfreien Überleben sowie Gesamtüberlebensrate ausgegangen werden kann (8).

 

Platinderivate

In 2 neoadjuvanten Phase-II-Studien (GeparSixto, CALGB/Alliance-40603-Studie) (8, 9) konnte dokumentiert werden, dass die Rate an pCR beim TNBC bei Einsatz von Platinderivaten in Kombination mit Anthrazyklinen und Taxanen um 10% bzw. 16% höher lag, als ohne. In der GeparSixto-Studie wurden liposomales Doxorubicin in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin verabreicht, was eine Erhöhung der pCR von 36,9% ohne Platin versus einer Rate von 53,2% pCR mit Platinderivat ergab. In der CALGB-40603-Studie wurde ein dosisdichtes Regime mit Doxorubicin und Cyclophosphamid gefolgt von einer Kombinations-Chemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin gewählt. Hier ließ sich durch den additiven Einsatz die pCR von 44% auf 60% erhöhen. Bezüglich krankheitsfreiem Intervall oder Gesamtüberleben liegen jedoch noch keine Daten vor. Des Weiteren ist die besonders gute Wirksamkeit beim TNBC in Kombination mit einer vorliegenden BRCA1-Mutation bemerkenswert (10). So scheint die Wirkung von Platinderivaten bei Mutationsträgerinnen größer als bei Nicht-Trägerinnen zu sein. Da das BRCA1-System in der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen eine große Rolle spielt und somit bei vorliegender Mutation an sich schon eine Instabilität diesbezüglich vorliegt, führt das Platin als direkt DNA-schädigende Substanz hier relativ zuverlässig zu einem Zelluntergang. Bis dato sind Platinderivate in der (neo-)adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms nicht zugelassen, können jedoch bei Patientinnen mit TNBC und BRCA-Mutation durchaus zum Einsatz kommen (www.ago-online.de).

 

Bisher zugelassene „targeted therapy“

Bevacizumab, das als monoklonaler Antikörper den vesicular growth factor (VEGF) bindet, um somit die Aussprossung neuer Tumor-assoziierter Gefäße zu verhindern, hat sich in der metastasierten Situation als wirksam erwiesen. In der adjuvanten Situation konnte der additive Einsatz von Bevacizumab zur Taxan-haltigen Chemotherapie im Rahmen der GeparQuinto-Studie eine signifikante Verbesserung des medianen progressionsfreien Überlebens und in der Neoadjuvanz eine Erhöhung der Rate an der prognostisch wichtigen pCR erzielt werden.

Demgegenüber stehen jedoch die Ergebnisse der großen internationalen BEATRICE-Studie (Bevacizumab Adjuvant Therapy in Triple negative Breast cancer), bei der durch den additiven Einsatz von Bevacizumab zur PCT keine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens nach 3 Jahren erzielt werden konnte versus dem vermehrten Auftreten doch erheblicher Nebenwirkungen wie z.B. schwerer Hypertonien (11). Zu gleichen enttäuschenden Ergebnissen bezüglich eines erkrankungsfreien Überlebens oder Gesamtüberlebens (im Gegensatz zur pCR) kam die GeparQuinto-Studie (19). Dies mag der Grund sein, weshalb dieses Target bis dato nur in der metastasierten Situation in Kombination mit einer Monochemotherapie zugelassen ist (12).

Bisher unklar geblieben ist, welcher Subtyp vorzugsweise auf welche Art einer „target therapy“ am besten anspricht. Hier werden laufende Studien hoffentlich bald Ergebnisse liefern (s.u.).

 

Therapeutischer Ausblick

Die folgenden „targets“ befinden sich aktuell in Phase-II- und -III-Studien und werden je nach Wirkungsort- und -weise im Folgenden kurz beschrieben:

 

Angiogeneseinhibitoren: Bevacizumab, Sunitinib, Sorafenib

Wie bereits oben erwähnt wirken die Angiogeneseinhibitoren entweder als VEGF-Inhibitor (Bevacizumab) oder als Multikinaseinhibitor.

Der VEGF-Inhibitor Bevacizumab (Avastin®) ist in Europa zur Therapie von fortgeschrittenen Darm-, Lungen-, Mamma-, Nieren- und Ovarialkarzinom zugelassen. Bevacizumab bindet dabei direkt an den VEGF-Rezeptor, so dass der Wachstumsfaktor selbst nicht mehr an seinen Transducer binden kann und die Wachstumssignale nicht mehr wirken. Durch diese gezielte Blockade bilden sich neu entstandene aber noch unreife Blutgefäße zurück und die Bildung neuer Gefäße wird unterbunden. Seit 2007 ist Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel in der Erstlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem HER2-negativen Mammakarzinom zugelassen, seit 2011 auch in der Kombination mit Capecitabin. Als Nebenwirkungen werden u.a. arterieller Hypertonus, Proteinurie, Diarrhoe, Fatigue, artrielle Thromboembolie, Blutungen und in seltenen Fällen eine gastrointestinale Perforation (letzteres eher bei der Therapie z.B. des Ovarialkarzinoms) beschrieben.

Sunitinib (Sutent®) ist ein Tyrosinkinaserezeptor-Inhibitor, der bisher bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und beim metastasierten Nierenzellkarzinom zugelassen ist. Er hemmt verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen, die mit dem Tumorwachstum, der pathologischen Angiogenese und der Entwicklung von Metastasen in Verbindung gebracht werden. Nebenwirkungen können Diarrhoe, Hand-Fuß-Syndrom, Mukositis und arterieller Hypertonus sein. Leider konnten beim metastasierten TNBC keine positiven Studienergebnisse verzeichnet werden, weshalb es als „targeted therapy“ derzeit nicht in Betracht kommt (13).

Sorafenib (Nexavar®) ist ein Proteinkinaseinhibitor, der bisher in der Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms, Leberzellkarzinoms und Schilddrüsenkarzinoms eingesetzt wird. Es verfügt über einen dualen Wirkmechanismus, indem es zum einen die RAF-Kinase und somit die RAF-Signalkaskade, die im Zellkern die Zellteilung auslöst, blockiert, zum anderen hemmt es zusätzlich die intrazelluläre Domäne der VEGF-Tyrosinkinase und somit auch die Neoangiogenese. An Nebenwirkungen wurden Diarrhoe, Exanthem, Alopezie, Hand-Fuß-Syndrom, Lymphopenie und arterieller Hypertonus beschrieben. In der SOLTI-Studie (Phase II) konnte Sorafenib in Kombination mit Capecitabin ein signifikant verlängertes mittleres progressionsfreies Überleben von 4,1 auf 6,4 Monate nachweisen, jedoch unter Inkaufnahme eines hohen Anteils ausgeprägter Hand-Fuß-Syndrome (Grad 3). Weitere Studiendaten stehen noch aus (14).

 

PARP(Poly-A-Ribose-Polymerase-1)-Inhibitoren: Iniparib, Olaparib, Veliparib

PARP ist ein Schlüsselenzym zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen. Wenn die Zell-DNA durch den Einsatz eines Platin-haltigen Chemotherapeutikums geschädigt wird, unterbindet der PARP-Inhibitor deren Reparatur. Dies hat sich als besonders wirksam bei Trägerinnen einer BRCA1 und BRCA2-Mutation erwiesen, da bei vorliegender Mutation der zelleigene Reparaturmechanismus von Grund auf schon eingeschränkt ist, so dass die Tumorzelle von dem alternativen PARP-System im hohen Maße abhängig ist. Wird dieses nun zusätzlich gehemmt, erfolgt der Zelltod. Dieses Phänomen wird als „synthetische Letalität“ bezeichnet.

Erste Studien bezüglich Iniparib lieferten jedoch bisher unterschiedliche Ergebnisse. So konnte in einer Phase-II-Studie bei Patientinnen mit metastasiertem TNBC durch den additiven Einsatz von Iniparib zur Chemotherapie mit Gemcitabin und Carpoplatin eine deutliche Zunahme sowohl des progressionsfreien Überlebens als auch des Gesamtüberlebens gezeigt werden (15), jedoch ließen sich diese Daten in einer folgenden Phase-III-Studie mit gleichem Design nicht reproduzieren. Es wurden zudem auch nicht explizit Mutationsträgerinnen eingeschleust oder ausgewertet, was eine suffiziente Beurteilbarkeit in Hinblick auf eine etwaige verbesserte Wirksamkeit bei diesen Patientinnen nicht zulässt (16). Weitere interessante Daten liefert eine kleine Studie, die ihr Augenmerk auf Patientinnen mit TNBC mit Hirnmetastasen richtete - teilweise auch Mutationsträgerinnen -, die mit Iniparib in Kombination mit Irinotecan im Rahmen einer Phase-II-Studie behandelt wurden. Hier ließ sich eine intrakraniale Ansprechrate von 27% und eine Dosis-abhängige Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von bis zu 6 Monaten bei gut tolerablem Nebenwirkungsprofil verzeichnen. Jedoch zeigten die Mutationsträgerinnen auch hier keine Überlegenheit in der Ansprechrate (17). Generell wird jedoch mittlerweile angezweifelt, dass die beobachteten Ergebnisse tatsächlich auf eine PARP-Hemmung zurückzuführen sind. Vielversprechender sind hingegen Daten für andere PARP-Inhibitoren. Die Substanzen Olaparib und Veliparib werden in verschiedenen Studien bei Patientinnen mit Mamakarzinom unterschiedlicher Stadien mit und ohne BRCA-Mutation untersucht.

 

mTOR-Inhibitoren: Everolimus

Everolimus (Afinitor®) ist ein Derivat des aus dem Actinomyzeten Streptomyces hygroscopius isolierten Rapamycin und bildet intrazellulär einen Komplex mit der Kinase mTOR. Diese Kinase ist Teil des Zytokin-vermittelten Signaltransduktionsweges, der eine Schlüsselrolle bei der Transkription und Translation verschiedener Proliferationsproteine besonders der T-Zell-Reihe spielt. Daher wurde diese Substanz bisher in der Transplantationsmedizin als Immunsuppressivum eingesetzt. Mittlerweile ist bekannt, dass viele Tumore, insbesondere ein großer Anteil der TNBC, eine Mutation in eben diesem Transduktionsweg aufweisen, was dann in Folge dessen zu der überschießenden Proliferation der Tumore führt. Somit ist Everolimus mittlerweile auch für die Zweitlinientherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom, beim subependymalen Riesenzellastrozytom und für das fortgeschrittene oder metastasierte neuroendokrine Pankreaskarzinom zugelassen. Nebenwirkungen sind hier Infektionen, Myelosuppression mit Panzytopenie, Wundheilungsstörungen, Pneumonitis, Pleura- und Perikardergüsse sowie Anstieg der Transaminasen.

Seit 2012 ist Everolimus bei Hormon-abhängigem Mammakarzinom in der Kombination mit dem Aromataseinhibitor Exemestan zugelassen. Grundlage dieser Zulassung sind die Ergebnisse der BOLERO-2-Studie, bei der das progressionsfreie Überleben von 3,2 Monaten im Falle einer endokrinen Monotherapie auf 7,8 Monate unter o.g. Kombination gesteigert werden konnte (18). Bezüglich seiner Wirksamkeit beim TNBC zeigten sich die Ergebnisse der GeparQuinto-Studie als wenig vielversprechend: In dieser prospektiv randomisierten Studie, deren Follow-up über 3,8 Jahre erfolgte, konnte leider kein Benefit in puncto Gesamtüberleben oder krankheitsfreiem Intervall beim TNBC unter Hinzunahme zur Chemotherapie von Everolimus erzielt werden (19).

 

EGFR-Inhibitoren: Cetuximab

Mehr als 70% aller TNBC weisen, wie bereits in der Subtypenanalyse beschrieben, eine Überexpression von EGFR auf. Die diesem Rezeptor nachgeschalteten Transduktionswege beeinflussen u.a. das Migrationsverhalten von Tumorzellen. Cetuximab, welches durch Bindung an diesen Rezeptor diese Signalkaskade unterbindet, ist bisher nur in der Therapie für das metastasierte kolorektale Karzinom und Kopf-Hals-Tumoren zugelassen. In einer randomisierten Phase-II-Studie konnte bei metastasierten Patientinnen mit TNBC in der Erstlinientherapie mit Cisplatin unter Hinzunahme von Cetuximab die Ansprechrate von 10% auf 20% erhöht, sowie eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls von 1,5 auf 3,7 Monate erzielt werden (20). Weitere Untersuchungen und eine Zulassung stehen jedoch noch aus.

 

Androgenrezeptor-Inhibitoren

Wie bereits vorab bei den Subgruppen erwähnt weist das TNBC teilweise eine Überexpression von Androgenrezeptoren auf, wobei bis heute noch nicht eindeutig klar ist, welche Rolle diese Überexpression in der Karzinogenese des TNBC spielt (21). Generell konnte im Rahmen der Phase-III-Studie GeparTrio nachgewiesen werden, dass Patientinnen, deren Mammakarzinom eine Androgenrezeptor-Überexpression haben, eine bessere Prognose aufwiesen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens und der Gesamtüberlebensrate (22).

Klinische Studien zum Nachweis einer Wirksamkeit beim additiven Einsatz von Androgenrezeptor-Inhibitoren stehen ebenfalls noch aus. Hier laufen erste Studien u.a. unter Verwendung des Antiandrogens Bicalutamid.

 

Fazit

Sicherlich müssen in dem Bewusstsein, das das TNBC eine genetisch sehr heterogene Gruppe darstellt, weitere Therapieentwicklungen subtypenspezifisch erfolgen. Eine wichtige Stratifikation sollte dahingehend erfolgen, ob bei der Patientin oder gar nur dem Tumor eine BRCA-Mutation vorliegt oder nicht, um zukünftige Therapien zielgerichteter und damit nebenwirkungsärmer zu gestalten. Prätherapeutische Subgruppen- und Mutationsanalysen sollten daher in zukünftige Therapieansätze integriert werden.


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(Der Test ist bis zum 09.12.2017 verfügbar)

 

 

PD Dr. med. Cornelia Liedtke

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein /
Campus Lübeck
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck

Tel.: 0451/500-0
E-Mail: Cornelia.Liedtke@uksh.de

 

 

 

 

 

 

 



 

 

Dr. med. Karen Wimmer

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein /
Campus Lübeck
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck

Tel.: 0451/500-0
E-Mail: Karen.Wimmer@uksh.de

 

 

 

 

 

 

 



 

ABSTRACT



K. Wimmer, A. Rody, C. Liedtke, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein/Campus Lübeck

Triple negative breast cancer is defined by lack of a) hormone receptor expression and b) overexpression/amplification of HER2. Given to the adverse prognosis of patients with TNBC, treatment represents a particular challenge. Despite an increased probability of response against chemotherapeutic agents, recurrence rates are high compared to other breast cancer subtypes - particular in case of residual disease after neoadjuvant chemotherapy. Therefore, identification of novel targets for antibody-mediated or small molecule based targeted therapy represents an important issue. Potential targets comprise antiangiogenesis, antiandrogens, inhibition of PARP and inhibitors of signal transduction directed against mTOR, JAK/STAT and EGFR. Identification of novel targets though is hindered by the heterogeneity of the disease.



Keywords:  triple negative breast cancer, neoadjuvant chemotherapy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Haffty BG, Yang Q, Reiss M et al. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early stage breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24:5652-5657.
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(3) Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2010; 363(20):1938-1948.
(4) Peddi PF, Ellis MJ, Ma C. Molecular basis of triple negative breast cancer and implications for therapy. Int J Breast Cancer 2012; Article ID 217185.
(5) Gerber B, Eidtmann H, Rezai M, et al. Neo-adjuvant bevacizumab and anthracycline-taxane-based chemotherapie in 686 triple-negative primary breast cancers: Secondary endpoint analysis oft the GeparQuinto study (GBG44).J Clin Oncol 2011; 29(Suppl), abstr 1006.
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(20) Baselga J, Gomez R, Greil R, et al. Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2013; 31(20):2586-92.
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