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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Dezember 2017

Leitliniengerechte Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin

Tinzaparin verringert Thrombose-Rezidivrisiko bei Tumorpatienten

Patienten mit onkologischen Erkrankungen tragen ein höheres Risiko, venöse Thromboembolien (VTE) zu entwickeln. Für Tumorpatienten mit Thrombose oder Lungenembolie bietet sich als Initialtherapie und zur Sekundärprophylaxe die Behandlung mit niedermolekularem Heparin (NMH) an. Nationale und internationale Leitlinien empfehlen, Tumorpatienten mit VTE 3 bis 6 Monate bevorzugt mit einem NMH zu behandeln (1, 2). In der Praxis habe sich Tinzaparin bewährt – es eigne sich aufgrund des geringen renalen Kumulationsrisikos auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, berichteten Experten auf einem Symposium von Leo Pharma im Rahmen der 46. DGA-Jahrestagung.
Mit dem Alter steigt sowohl das Risiko, maligne Erkrankungen zu entwickeln, als auch das Thrombose-Risiko. Aufgrund des demographischen Wandels wird daher der Anteil an Patienten mit Krebs und VTE in Zukunft weiter zunehmen. „Jeder 5. Krebspatient entwickelt im Laufe seiner Erkrankung eine venöse Thromboembolie“, berichtete Prof. Dr. Hanno Riess, Berlin. Im Gegenzug könne auch eine vorliegende tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie auf eine okkulte Tumorerkrankung hinweisen: „Jeder 4.-5. Patient, der sich mit einer frischen TVT oder Lungenembolie vorstellt, hat eine zugrunde liegende Krebserkrankung.“ Das Auftreten einer tumorassoziierten VTE verschlechtert die Prognose der Tumorpatienten: So rangieren Thromboembolien – nach der Krebserkrankung selbst – auf Platz 2 der Todesursachen von Malignom-Patienten, erklärte er. Das Risiko eines Tumorpatienten, eine VTE zu erleiden, sei dabei in den ersten 3 Monaten ab Diagnosestellung des Tumors am höchsten. Malignom-Patienten hätten ein etwa 5-10fach höheres Risiko für VTE als Nicht-Tumorpatienten, zudem sei ihr Blutungsrisiko deutlich erhöht. „Dies stellt die Behandler vor eine Herausforderung; werden diese Patienten prophylaktisch oder aufgrund eines akuten Ereignisses antikoaguliert, erhöht sich das Blutungsrisiko noch einmal deutlich“, betonte der Hämato-Onkologe. Das VTE-Risiko des onkologischen Patienten wird von multiplen Faktoren beeinflusst: Neben dem Alter des Patienten, der Mobilität und möglicher VTE in der Anamnese können sich Tumorstadium, operative Maßnahmen, Chemo- und Strahlentherapie sowie parenterale Ernährung oder Transfusionen auswirken. Ebenso spiele die Art des Tumors eine Rolle: Ein hohes Risiko für Thromboembolien haben laut Riess Patienten mit Pankreas- und Magenkarzinom.

NMH effektiver als Vitamin-K-Antagonisten

Für Patienten mit tumorassoziierter Thrombose oder Lungenembolie empfehlen die deutschen Leitlinien eine bevorzugte Therapie mit niedermolekularem Heparin über 3 bis 6 Monate (1).

Die Ergebnisse der CATCH-Studie* belegten, dass die Sekundärprophylaxe von VTEs mit niedermolekularem Heparin bei Krebspatienten der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) überlegen sei, so Riess (3): „Niedermolekulare Heparine allein sind für diese Patienten deutlich wirksamer als ihre initiale Gabe gefolgt von VKA.“ Im Vergleich zu einer Umstellung auf VKA könne bei vergleichbarer Blutungsrate das VTE-Rezidiv-Risiko um die Hälfte gesenkt werden, wie eine Metaanalyse verschiedener Studiendaten – darunter auch die CATCH- und die CLOT**-Studie – gezeigt habe (4).


Weniger klinisch relevante Blutungen unter Tinzaparin

Die CATCH-Studie ist mit 900 eingeschlossenen Patienten die größte Studie zum Vergleich der Therapie tumorassoziierter VTEs mit einem niedermolekularen Heparin versus einem Vitamin-K-Antagonisten. Untersucht wurde die Effektivität und Sicherheit einer jeweils 6-monatigen Langzeittherapie mit Tinzaparin (innohep®) bzw. Warfarin zur Behandlung einer akuten VTE bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung. Im Vergleich zu Warfarin zeigte sich unter Tinzaparin eine signifikante Risikoreduktion symptomatischer TVT um 52% (HR=0,48; 95%-KI: 0,24-0,96; p=0,04) sowie eine signifikante Risiko-Reduktion um 42% bei klinisch relevanten nichtschwerwiegenden Blutungen (HR=0,58; 95%-KI: 0,40-0,84; p=0,004) (3).


Tumorassoziierte VTE leitliniengerecht therapieren

„Diese Ergebnisse bestätigen die Empfehlungen der deutschen S2-Leitlinie. NMH wie das erfolgreich studiengeprüfte Tinzaparin sind das Mittel der Wahl bei der Behandlung von tumor-assoziierten VTE“, so Riess. Für die Praxis sieht die Leitlinie 2 Behandlungsmöglichkeiten vor: Folgt man den Ergebnissen der CLOT-Studie mit dem niedermolekularen Heparin Dalteparin, erhalten Patienten initial einen Monat lang die volle therapeutische Antikoagulation und für die nachfolgenden 2-5 Monate eine auf 75% reduzierte Dosis. Auf Basis der CATCH-Studie wird die initiale NMH-Dosis für 6 Monate fortgeführt. Danach kann die sog. verlängerte Erhaltungstherapie mit NMH oder einem anderen Antikoagulans sinnvoll sein, solange die Tumorerkrankung aktiv ist (metastasierte Erkrankung, Chemotherapie) und keine Kontraindikationen bestehen (siehe auch Tab. 1) (5, 6). „Dass Tinzaparin während der gesamten Behandlungszeit in der gleichen Dosierung gegeben werden kann, macht es uns natürlich einfach. Lediglich bei starken Gewichtsschwankungen sollte man an eine Dosisanpassung denken“, erinnerte Riess. Für Tumorpatienten könne aufgrund von Tumor- und/oder Therapie-assoziierten Symptomen (Nausea/Emesis, Stenosen, Mukositis) die orale Aufnahme von Antikoagulanzien schwierig sein, gab er zu bedenken. Zudem gelte es z.B. bei VKA auf die Interaktionen mit anderen Medikamenten und/oder Nahrungsmitteln zu achten.
 
Tab. 1: Wann macht die Antikoagulation mit NMH für mehr als 6 Monate Sinn?
Voraussetzungen:
Keine Kontraindikationen für
Antikoagulation
Kein erhebliches Blutungsrisiko
Fortbestehender (nachweisbarer)
Tumor
Hohes Rezidiv-/Progress-Risiko trotz
Remission
Dafür spricht:
Primarius in Pankreas, Magen,
Gallenwegen
Metastasierte Erkrankung
Chemotherapie
Behandlung mit prothrombogenen
Medikamenten (z.B. Angiogenese-
Inhibitoren, Thalidomid, Lenalidomid)
Rezidivthrombose unter
Antikoagulation
Zusätzliche VTE-Risikofaktoren
Restthrombose
Patientenpräferenz


Thromboseprophylaxe spezieller Patientengruppen

„Doch nicht nur bei der Rezidiv-Prophylaxe tumorassoziierter VTE spielen Heparine wie Tinzaparin eine wichtige Rolle“, erklärte PD Dr. Rainer Zotz, Düsseldorf. Er bedauerte, dass die Leitlinienempfehlungen zur Prophylaxe mit NMHs bei zahlreichen nicht-chirurgischen Erkrankungen mit Thromboserisiko in der Praxis teilweise wenig Beachtung fänden. Eine Heparinprophylaxe sei aufgrund eines mittleren VTE-Risikos indiziert bei akuter Herzinsuffizienz (NYHA III/IV), akut dekompensierter schwerer COPD (ohne Beatmung), Infektion oder akut-entzündlicher Erkrankung mit strikter Bettlägerigkeit sowie stationär behandlungsbedürftiger maligner Erkrankung (7). Ein hohes VTE-Risiko mit Indikation zur Heparinisierung liege vor nach Schlaganfall mit Beinparese, akut dekompensierter schwerer COPD mit Beatmung, Sepsis und bei schwer erkrankten Patienten unter intensivmedizinischer Behandlung. Eine langfristige orale Antikoagulation ist nach Leitlinien bei spontaner proximaler tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie indiziert, sofern kein relevant gesteigertes Blutungsrisiko besteht. Bei der Prophylaxe der Schwangerschaftsthrombose gebe es zu Heparinen keine Alternative, da sowohl Vitamin-K-Antagonisten als auch DOAKs aufgrund der potentiellen Embryotoxizität kontraindiziert seien. Eine schwangere Patientin, die bereits eine Thrombose hatte, sollte postpartal immer eine Heparinprophylaxe erhalten – präpartal nicht unbedingt, wenn ein schwerer Auslöser (z.B. schweres Trauma) für die Thrombose verantwortlich gewesen sei.


Sichere Therapie bei eingeschränkter Nierenfunktion

„Ältere Patienten sind häufiger von einer TVT betroffen und haben oft eine eingeschränkte Nierenfunktion“, erklärte Zotz. Die bisherige Datenlage zu Tinzaparin hatte bereits gezeigt, dass bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance bis ≥ 20 ml/min keine Akkumulation des NMH stattfindet, sodass auch bei dieser eingeschränkten Nierenfunktion keine Dosisanpassung nötig sei und die Substanz in volltherapeutischer Dosierung verabreicht werden könne (8). Das erklärt sich aus dem vergleichsweise hohen durchschnittlichen Molekulargewicht von Tinzaparin, was dieses NMH weniger abhängig von der renalen Elimination macht. Deshalb sei Tinzaparin besonders auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geeignet, erläuterte Zotz. Dies bestätigte auch Frau Dr. Katja Mühlberg, Leipzig. Sie berichtete aus ihrem Praxisalltag, dass die Tinzaparin-Langzeitgabe auch von multimorbiden Patienten gut toleriert werde, die beispielsweise aufgrund einer Niereninsuffizienz oder Adipositas besonderer Aufmerksamkeit bedürfen. „Das niedrige renale Kumulationsrisiko ist insbesondere bei Interaktionen mit anderen Medikamenten, gerade bei Tumorpatienten mit Chemotherapie oder älteren Patienten, ein großer Vorteil. Die Studienergebnisse spiegeln sich auch in meinem Berufsalltag wider. Nicht zuletzt bewährt sich Tinzaparin aber auch aufgrund der anwenderfreundlichen Handhabung“, ergänzte Mühlberg. Neben Fertigspritzen in unterschiedlichen Wirkstärken, der 1x täglichen Injektion und Packungsgrößen, die in den Kühlschrank passen, gebe es nun auch eine neue, dünnere Nadel, die bei den Patienten sicherlich Zuspruch finden werde, schloss die Fachärztin für Angiologie.


* Comparison of Acute Treatments in Cancer Haemostasis (CATCH)
**Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin vs Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT)



Mit freundlicher Unterstützung der LEO Pharma GmbH
Susanne Pickl
Quelle: Symposium “Risikopatient und Thrombose – Lösungen für die Praxis” im Rahmen der 46. DGA-Jahrestagung, 14.09.2017, Berlin; Veranstalter: LEO
Literatur:
(1) S2-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie. Aktueller Stand: 10. Oktober 2015.
(2) Kearon C et al. CHEST 2016; 149(2):315-52.
(3) Lee AY et al JAMA 2015; 314:677-86.
(4) Carrier M & Prandoni P. Expert Rev Hematol 2017; 10: 15-22.
(5) Lyman GH et al J Clin Oncol 2013; 31:2189-204.
(6) Lyman GH et al J Clin Oncol 2015; 33:654-56.
(7) S3-Leitlinie „Prophylaxe der venösen Thromboembolie“. 2. komplett überarbeitete Auflage, Stand: 15. Oktober 2015 (AWMF Leitlinien-Register Nr. 003/001).
(8) Siguret V et al. Thromb Haemost 2000, 84:800-4.
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