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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2011

Therapiesequenzen und Nebenwirkungsmanagement in der Therapie des multiplen Myeloms

Das multiple Myelom tritt in der Regel beim älteren Menschen auf, 37% der Patienten sind zum Diagnosezeitpunkt älter als 75 Jahre, so PD Dr. Martin Kropff, Münster. Eine Hochdosis-Chemotherapie kommt bei diesen Patienten nur selten in Frage. Das Erreichen einer kompletten Remission (CR) wurde in einer multivariaten Analyse [1] mit 1.175 Patienten als Prädiktor für ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bestätigt, unabhängig von Alter, Staging und Vorbehandlung. Dies bedeutet, so Dr. Hans-Jürgen Salwender, Hamburg, dass auch bei Patienten über 75 Jahre durch die Zugabe neuer Substanzen ein maximales Ansprechen angestrebt werden muss.
Für die Primärtherapie des symptomatischen multiplen Myeloms bei über 65-Jährigen, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind, wird eine Triple-Therapie, bestehend aus Melphalan/Prednison plus Thalidomid oder Bortezomib, kombiniert, wobei Bortezomib gegenüber Thalidomid (und Lenalidomid, das secondline zum Einsatz kommt) den Vorteil hat, das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) nicht zu erhöhen und auch bei Nierenfunktionsstörungen einsetzbar zu sein.

Bortezomib-Induktion und -Erhaltung verbessern Ansprechen

Ergebnisse der UPFRONT-Studie haben gezeigt, dass unter Bortezomib-basierten Regimen (mit Dexamethason, Dexamethason/Thalidomid und mit Melphalan/Prednison) bei unfitten, nicht für eine Stammzelltransplantation in Betracht kommenden Patienten mit multiplem Myelom die CR- und VGPR-Raten (VGPR= very good partial response) noch verbessert werden, wenn sich nach der Induktion eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib anschließt [2]. Die HOVON 65MM/GMM6HD4-Studie [3] hat gezeigt, dass unter Bortezomib in der Induktion höhere nCR- und CR-Raten erreicht wurden, die Bortezomib-Erhaltung gut verträglich war und das Gesamtüberleben verbessert wurde, so Salwender.

In der Rezidivtherapie wird Bortezomib als Monotherapie eingesetzt bei vorbehandelten Patienten nach Knochenmarktransplantation oder fehlender Eignung für eine solche.

Nebenwirkungen bei älteren Patienten wesentlich für das Outcome

Wichtig für den Überlebensvorteil älterer Myelompatienten ist das Ausbleiben gravierender Nebenwirkungen, so Salwender. Palumbo et al. [4] konnten 2010 zeigen, dass die Zugabe einer vierten Substanz (VMPT i.e. Bortezomib/Melphalan/Prednison/Thalidomid plus Erhaltung mit VT) bei Älteren über 75 Jahre durch die verstärkte Neurotoxizität keinen Vorteil erbringt, während die Patientenpopulation insgesamt (Alter ab 65 Jahren) von der Viererkombination plus Erhaltung (gegenüber VMP ohne Erhaltung) deutlich mit einem PFS von 37 Monaten profitierte.

In einer Post-hoc-Analyse [5] erwies sich Bortezomib einmal wöchentlich als ebenso wirksam, dabei aber weniger toxisch als die zweimal wöchentliche Gabe.

Subkutane versus intravenöse Applikation

Eine wertvolle Option für die Begrenzung toxischer Nebenwirkungen ist auch die subkutane statt der intravenösen Verabreichung von Bortezomib. Diese verschiedenen Darreichungsformen von Bortezomib wurden in einer großen internationalen Phase-III-Studie mit 222 Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom getestet [6]: In Bezug auf komplettes und partielles Ansprechen, time-to-progression (TTP), Zeit bis zum Ansprechen und Ansprechdauer waren beide Applikationsformen gleich wirksam. Das mediane PFS betrug 10,2 Monate im Subkutan-Arm vs. 8,0 Monate im i.v.-Arm, das 1-Jahres-Überleben lag bei 72,6% im Subkutan-Arm gegenüber 76,7% im i.v.-Arm. Grad 3-Toxizitäten traten im Subkutan-Arm sogar nur bei 57% vs. 70% im i.v.-Arm auf. Grad 3-Neuropathien erfuhren im Subkutan-Arm 6% der Patienten vs. 16% im i.v.-Arm. Die subkutane Gabe kann nicht nur die Compliance steigern, sondern wegen geringerer Toxizitätsrisiken auch z.B. bei Neuropathie-gefährdeten Patienten zum Einsatz kommen. Die Zulassung von Bortezomib subkutan wird Anfang 2012 erwartet.

Bortezomib bei malignen NHL wirksam – auf Zoster- und VTE-Prophylaxe achten

Zum Stellenwert von Bortezomib in der Therapie maligner Non-Hodgkin-Lymphome äußerte sich Prof. Dr. Mathias Rummel, Gießen. „Die Remissionsraten beim Mantelzell- und follikulären Lymphom [7] sowie bei der CLL lassen das baldige Einbinden von Bortezomib in die Therapiealgorithmen erwarten.“ In einer Phase-II-Studie erhielten 30 intensiv vorbehandelte Patienten Bortezomib, Bendamustin und Rituximab [8]. Die Gesamtansprechrate lag bei 83%, das 2-Jahres-PFS betrug 47%. Hier müssen weitere randomisierte Studien erfolgen, auch, um den Stellenwert von Bortezomib innerhalb dieser effektiven Kombination genauer zu bestimmen. 17% der Patienten dieser kleinen Studie entwickelten eine Neuropathie, 13% erfuhren eine Reaktivierung eines Herpes Zoster. „Die Kombination war wirksam, und künftig wird eine Prophylaxe gegen das Neuropathie- und Zosterrisiko einbezogen werden.“ Hochdosiertes Vitamin B scheine die Neuropathie zu verhindern oder schneller wieder zurückbilden zu können, so Rummel. In der Zoster-Prophylaxe habe sich gezeigt, dass bereits geringe Dosierungen von Aciclovir oder Valaciclovir bis 6 Wochen über die letzte Gabe hinaus wirksam sind.

ab

Literatur:
1. Gay F et al. Blood 2011;117(11):3025-3031.
2. Niesvizky R et al. Abstract presented at ASH Annual Meeting 2010.
3. HOVON-65/GMMG-HD4 Randomized Phase III Trial Comparing Bortezomib, Doxorubicin, Dexamethasone (PAD) Vs VAD Followed by High-Dose Melphalan (HDM) and Maintenance with Bortezomib or Thalidomide In Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM), ASH 2010
4. Palumbo A et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2010; 116: 620
5. Bringhen S et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2010; 116: 3029
6. Moreau P et al. Abstract presented at ASH Annual Meeting 2010.
7. Fowler N. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 933
8. Friedberg 2011, Blood. 2011 Mar 10;117(10):2807-12. Epub 2011 Jan 14.

Janssen-Cilag-Satellitensymposium „Aktuelles zur Therapie des multiplen Myeloms und des Non-Hodgkin-Lymphoms“, 02.10.2011, DGHO, Basel.
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