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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Dezember 2016

Zwei neue Therapieprinzipien im Fokus: PARP- und CDK4/6-Inhibition

Auf dem ESMO-Kongress 2016 wurden zwei Phase-III-Studien präsentiert, die für viel Aufmerksamkeit sorgten. Inzwischen sind beide Studien im New England Journal of Medicine publiziert worden (1, 2).
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Niraparib-Erhaltungstherapie beim platinsensitiven rezidivierten Ovarialkarzinom

Der PARP-Inhibitor Niraparib als Erhaltungstherapie verlängerte in einer Phase-III-Studie (1) signifikant das progressionsfreie Überleben von Patientinnen mit platinsensitivem rezidivierten Ovarialkarzinom im Vergleich zu Placebo. Eingeschlossen waren in die doppelblinde Phase-III-Studie 553 Patientinnen mit Keimbahn-BRCA (gBRCA)-Mutation und ohne gBRCA-Mutation (non-BRCA). Sie wurden 2:1 zu Niraparib (300 mg) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Das PFS konnte mit Niraparib signifikant verlängert werden: In der gBRCA-Kohorte von 5,5 Monaten unter Placebo auf 21,0 Monate mit dem PARP-Inhibitor (HR=0,27; 95% KI 0,17-0,41), in der non-gBRCA-Kohorte bei Patientinnen mit Ausfall der homologen Rekombination von 3,8 auf 12,9 Monate (HR=0,38; 95% KI 0,24-0,59) und in der gesamten non-BRCA-Kohorte von 3,9 auf 9,3 Monate (HR=0,45; 95% KI 0,34-0,61). Die Unterschiede zwischen Niraparib-Erhaltungstherapie und Placebo waren in allen Kohorten signifikant (p<0,001).


Ribociclib als Erstlinientherapie beim HR+ fortgeschrittenen Brustkrebs

Der CDK4/6-Inhibitor Ribociclib in Kombination mit Letrozol verlängert im Vergleich zu Letrozol signifikant das PFS von Patientinnen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenen Brustkrebs. 668 postmenopausale Frauen mit rezidiviertem oder metastasiertem HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten hatten, wurden entweder zu Ribociclib plus Letrozol oder Placebo plus Letrozol randomisiert. Die 18-Monats-PFS-Rate lag bei 63% in der Ribociclib-Gruppe (95% KI 54,6-73,3) imVergleich zu 42,2% in der Placebo-Gruppe. Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 wurden bei 10% der Patientinnen berichtet. Die Myelosuppression war in der Ribociclib-Gruppe deutlich erhöht (Neutropenie 59,3% vs. 0,9% unter Placebo; Leukopenie 21,0% vs. 0,6%). Die Raten an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen waren 7,5% in der Ribociclib- und 2,1% in der Placebo-Gruppe.


 
PD Dr. Joachim Bischoff
Kommentar von PD Dr. Joachim Bischoff, Dessau

Das Besondere an Niraparib ist, dass die BRCAness für dessen Wirkung beim platinsensitiven Ovarialkarzinom eine geringere Rolle zu spielen scheint und deshalb für die Therapieentscheidung nicht ausschlaggebend ist. Es muss also keine Keimbahnmutation oder sporadische Mutation vorliegen. Das ist praxisrelevant, da der Mutationsnachweis nicht mehr erbracht und damit das Testergebnis nicht mehr abgewartet werden muss – was einerseits wertvolle Zeit erspart, andererseits ist die Diagnostik mittels Next Generation Sequencing auch sehr anspruchsvoll und nicht immer eindeutig.

Insgesamt ist die Verträglichkeit gut. Wichtig für die Praxis ist jedoch die regelmäßige Blutbildkontrolle, da die Hämatotoxizität bei Small Molecules eine Nebenwirkung ist, die wir zukünftig in der Gynäkologie mehr beachten müssen.

Die Studie mit Ribociclib in der Erstlinientherapie des Hormonrezeptor-positiven fortgeschrittenen Brustkrebs bestätigt die Wirksamkeit und Verträglichkeit der neuen Substanzklasse der CDK4/6-Inhibitoren. Es handelt sich um eine reine Erstlinienstudie, etwa die Hälfte der Patientinnen war endokrin naiv. Der Wirksamkeitsnachweis für Ribociclib wurde in Kombination mit Letrozol geführt. Für Palbociclib gibt es aktuell eine Kombizulassung mit Letrozol sowie Fulvestrant. Letztere kann schon zum jetzigen Zeitpunkt in späteren Therapielinien eingesetzt werden.

Das Therapiemanagement mit den CDK4/6-Inhibitoren erfordert ein gewisses Umdenken, da die Hämatotoxizität auch hier wieder in den Vordergrund rückt. Eine febrile Neutropenie ist zwar extrem selten, doch falls eine Neutropenie auftritt, dann entwickelt sie sich – im Gegensatz zur Chemotherapie – schon sehr früh innerhalb der ersten 2-4 Wochen. Es empfiehlt sich daher, in den ersten 2 Monaten das Blutbild sehr engmaschig, am besten wöchentlich, zu kontrollieren, um rechtzeitig reagieren zu können. Die Therapie muss nicht abgebrochen werden. In einigen Fällen kann es notwendig sein, die Dosis zu reduzieren, um die Hämatotoxizität zu kontrollieren und weiter therapieren zu können.
Literatur:
(1) Mirza MR et al. N Engl J Med Oct. 12, 2016 DOI: 10.1056/NEJMoa1611310.
(2) Hortobagyi GN et al. N Engl J Med Oct. 12, 2016 DOI: 10.1056/NEJMoa1609709.
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