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20. April 2011

Therapieoptimierung durch verbesserte Monitoringstrategien im Krankheitsverlauf bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML)

Ulrike Bacher, Interdisziplinäre Klinik für Stammzelltransplantation, Universitäres Cancer Center Hamburg, Claudia Haferlach, Susanne Schnittger, Torsten Haferlach, MLL Münchner Leukämie Labor.

Die Diagnose einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) darf nur dann gestellt werden, wenn anhand genetischer Methoden der Nachweis einer Philadelphia-Translokation t(9;22)(q34;q11.2) bzw. eines BCR-ABL1-Rearrangements erbracht werden kann. Diese reziproke Genfusion grenzt die Entität von allen anderen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) ab. Die Erkrankung zeichnet sich dabei durch eine erhebliche Heterogenität aus: Zunächst auf morphologischer Ebene durch die charakteristische Stadienabfolge von der chronischen Phase zu akzelerierter und schließlich Blastenphase. Auf genetischer Ebene können die Patienten zusätzlich zur Philadelphia-Translokation klonale Chromosomenaberrationen im Sinne einer zytogenetischen Evolution entwickeln [1], oftmals im Zuge einer Progression der Erkrankung. Auf molekularer Ebene zeigen sich verschiedene BCR-ABL1-Fusionstranskripte mit unterschiedlichen Bruchpunkten im BCR-Gen. Zur korrekten Erfassung des Stadiums und des individuellen Risikoprofils erfordert die Diagnostik bei gesicherter oder vermuteter CML somit ein Zusammenspiel verschiedener diagnostischer Methoden, welches Zytomorphologie, Immunphänotypisierung (bei Blastenphase), Zytogenetik, Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH), sowie die PCR-Techniken umfasst [2]. Seit der Einführung von Imatinib (Glivec®) und Nilotinib (Tasigna®) sowie Dasatinib (Sprycel®) aus der zweiten Generation der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) ist eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) nur noch bei unzureichendem Ansprechen auf die Pharmakotherapie oder bei fortgeschrittenen CML-Stadien Therapie der Wahl [3]. Die Therapie mit TKIs erfordert jedoch eine differenzierte Beurteilung des Verlaufs, um bei Therapierefraktärität oder Progression der Erkrankung rechtzeitig das therapeutische Vorgehen zu modifizieren. Eine abgestimmte Remissionsbeurteilung bei der CML anhand der Zytomorphologie, Zytogenetik und insbesondere Molekulargenetik ist dafür essentiell. Die vom „European Leukemia Net“ (ELN) entwickelten Empfehlungen für die Diagnostik und Therapieplanung bei Patienten mit CML [4, 5] sind mittlerweile international maßgeblich.
Diagnostische Methoden in der Verlaufsbeurteilung bei CML

Zytomorphologie

Eine komplette hämatologische Response ist nach den Kriterien des „European Leukemia Net“ (ELN) durch die Normalisierung der Laborparameter im peripheren Blut (Thrombozyten < 450x109/L; Leukozyten < 10x109/L), ferner das Fehlen einer signifikanten Linksverschiebung der Granulopoese bzw. einer Basophilie im peripheren Blut definiert. Eine Persistenz bzw. das Wiederauftreten einer chronischen Phase manifestiert sich durch eine neuerliche Leukozytose, Linksverschiebung der gesteigerten Granulopoese und Basophilie im peripheren Blut (Abbildung 1). Bei einem Progress zur akzelerierten Phase finden sich 6-19% Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark, bei der Blastenphase ≥ 20% Blasten. Bei einer Blastenphase in der Morphologie erlaubt neben der Zytochemie mit Myeloperoxidase (MPO) und der unspezifischen Esterase die multiparametrische Durchflusszytometrie die Klärung der Linienzugehörigkeit der Blasten.

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Abb. 1: Leukozytose mit gesteigerter und linksverschobener Granulopoese bis hin zu einzelnen Blasten, auch Eosinophile und Basophile sind bei chronischer Phase einer CML im peripheren Blut vermehrt.

Zytogenetik

Methodik

Die Zytogenetik mit Chromosomenbänderungsanalysen ermöglicht die Abbildung des gesamten Chromosomensatzes einer Zelle. Es werden vitale Zellen für die Metaphasekulturen benötigt. Die Chromosomen werden anhand einer Bänderungstechnik dargestellt. Die Qualität der Knochenmarkprobe, das richtige Antikoagulanz (Heparin) und eine Transportdauer < 24 h sind Grundvoraussetzungen. Ein valider zytogenetischer Befund erfordert bei CML mindestens 20 (-25) gut auswertbare Metaphasen. Nach den Empfehlungen des „European Leukemia Net“ (ELN) sollten mindestens zwei Chromosomenkulturen über 24 bzw. 48 Stunden angelegt werden [6]. Bei ausreichendem Material sollten vier Kulturen angelegt werden, eine zusätzliche über 24 Stunden und eine über 72 Stunden. Bei Diagnosestellung der CML kann die Chromosomenanalyse aus peripherem Blut oder Knochenmark durchgeführt werden, bei hämatologisch gutem Ansprechen im Verlauf ist eine Analyse von Knochenmark erforderlich, da in hämatologischer Remission im peripheren Blut keine ausreichende Zahl teilungsfähiger Zellen vorhanden ist [6].

Charakterisierung der Philadelphia-Translokation

Mithilfe der Zytogenetik wird nicht nur das Vorliegen eines Philadelphia-Chromosoms nachgewiesen, sondern auch das Partnerchromosom identifiziert: Klassische Philadelphia-Translokationen betreffen die Chromosomen 9q und 22q (Abbildung 2). Variante Translokationen beziehen darüber hinaus andere Chromosomen in die Philadelphia-Translokation ein. Man unterscheidet zwischen einfach varianten Translokationen, bei welchen 22q an ein anderes Chromosom (nicht 9q) transloziert ist, und komplexen Varianten, bei welchen neben den Chromosomen 9q und 22q mehrere andere Chromosomen involviert sind.

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Abb. 2: Metaphase mit einem Philadelphia-Chromosom bzw. der Translokation t(9;22)(q34;q11.2) in der Chromosomenanalyse.

Bei ca. 90-95% aller Patienten mit CML lässt sich zytogenetisch die Translokation t(9;22)(q34;q11.2) nachweisen. Ungefähr 5% aller CML-Patienten weisen zytogenetisch kryptische BCR-ABL1-Rearrangements auf, welche nur durch FISH oder Molekulargenetik nachweisbar sind. Daher wird die Durchführung von FISH oder PCR auf BCR-ABL1 bei jedem Verdacht auf CML empfohlen, wenn die Zytogenetik einen normalen Karyotyp zeigt, ferner auch bei fehlender oder ungenügend auswertbarer Chromosomenanalyse und dem Verdacht auf eine CML.

Kriterien der zytogenetischen Response

Das „European Leukemia Net“ (ELN) hat einheitliche Kriterien für das zytogenetische Ansprechen definiert. Bei kompletter zytogenetischer Response („complete cytogenetic response“) lassen sich keine Metaphasen mit Philadelphia-Chromosom mehr nachweisen. Eine „partial cytogenetic response“ bedeutet eine Reduktion der Philadelphia-positiven Metaphasen auf 1-34%. Bei einer „minor cytogenetic response“ sind noch 35-65% aller Metaphasen Philadelphia-positiv. Weitere Kategorien sind: „minimal cytogenetic response“: 66-95% aller Metaphasen Philadelphia-positiv; „no cytogenetic response“: 96-100% aller Metaphasen Philadelphia-positiv.

Zytogenetische klonale Evolution

Die Chromosomenanalyse ermöglicht die Aufklärung einer klonalen zytogenetischen Evolution, welche oftmals während einer Progression der Erkrankung beobachtet wird. Typische Aberrationen sind ein zusätzliches Philadelphia-Chromosom (+Ph), ein Isochromosom des langen Armes von Chromosom 17 [i(17q)], oder numerische Zugewinne der Chromosomen 8 oder 19 [1]. Das Spektrum möglicher Zusatzanomalien ist jedoch sehr breit. In der Blastenphase zeigen 80% der Patienten zytogenetische Zusatzaberrationen im Gegensatz zu < 15% aller Patienten in der chronischen Phase. Im Rahmen einer kürzlich durchgeführten Revision der Kriterien des ELN wurde eine klonale Progression – d.h. neue chromosomale Veränderungen im Philadelphia-positiven Klon – als Therapieversagen bei Patienten unter Imatinib-Therapie interpretiert [5].

Auch können unter Therapie mit Imatinib oder anderen Tyrosinkinaseinhibitoren klonale zytogenetische Veränderungen in der Philadelphia-negativen Hämatopoese auftreten [7]. Hier kommt ursächlich eine vermehrte genetische Instabilität unter Imatinib-Exposition in Frage. Bei einigen Veränderungen wie Monosomie 7 in den Philadelphia-negativen Klonen besteht ein erhöhtes Risiko der Transformation in eine Therapie-assoziierte AML oder ein MDS. Das ELN definiert das Auftreten von Philadelphia-negativen klonalen zytogenetischen Veränderungen als Warnsignal und empfiehlt bei Nachweis dysplastischer Veränderungen immer die Durchführung einer Chromosomenanalyse [5].

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung

Aufgrund der begrenzten Sensitivität der Chromosomenbänderungsanalyse ist eine Kombination mit weiteren Techniken notwendig. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung ermöglicht die Abbildung submikroskopischer genetischer Veränderungen und wird daher komplementär zur Chromosomenanalyse eingesetzt. Die Interphase-FISH-Diagnostik spielt eine besondere Rolle für die CML (Abbildung 3). Die Fluoreszenz-Markierung bestimmter Genloci oder Zentromere ermöglicht die Auswertung von 100-200 Interphase-Kernen und somit eine höhere Sensitivität im Vergleich zur klassischen Chromosomenanalyse. Die Ergebnisse liegen nach wenigen Stunden vor, wenn entsprechende Hybridisierungsprotokolle angewendet werden. Vitale Zellen sind im Gegensatz zur Chromosomenanalyse für die FISH-Analytik nicht notwendig. Die Ergebnisse der FISH-Analytik korrelieren gut mit der Chromosomenanalyse [2]. Allerdings detektiert die FISH-Diagnostik nur die genetischen Veränderungen der vorherigen Sondenwahl.

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Abb. 3: Nachweis eines BCR-ABL1-Rearrangements in der Interphase Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH). Die grünen Signale markieren das BCR-Gen, die roten das ABL1-Gen. Die gelben Fusionssignale entsprechen dem BCR-ABL1-Rearrangement bzw. dem reziproken ABL1-BCR-Signal.

Mit FISH werden sogenannte kryptische BCR-ABL1-Rearrangements bei Philadelphia-negativer BCR-ABL1-positiver CML erfasst, welche sich der Chromosomenbänderungsanalyse entziehen. Submikroskopische Deletionen unterhalb der lichtmikroskopischen Nachweisgrenze sind ebenfalls anhand von FISH detektierbar. Dies könnte im Falle von Bruchpunkt-überspannenden Deletionen am langen Arm von Chromosom 9 (9q) prognostisch relevant sein [8]. Optional wird daher bei der Diagnosestellung der CML die Durchführung einer FISH-Analyse mit Sonden, welche die Bruchpunktregionen in ABL1 und BCR überspannen, empfohlen, um 9q-Deletionen zu erfassen [6]. Die FISH-Techniken ermöglichen überdies die Aufklärung varianter Philadelphia-Translokationen.

Bei speziellen Fragestellungen wird die Hypermetaphasen-FISH-Technik angewendet. Eine spezielle Kultivierungstechnik ermöglicht eine Kombination der Metaphasen-Analytik mit der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung für BCR-ABL1. Bis zu 500 Metaphasen sind auswertbar. Als Beispiel kann die Bestimmung des zytogenetischen Ansprechens bei Philadelphia-negativer BCR-ABL1-positiver CML mit kryptischen Rearrangements angeführt werden.

Molekulargenetik

PCR-Techniken bei CML

Die PCR ist die sensitivste Methode zur Verlaufskontrolle der CML und Erfassung der „minimal residual disease“ (MRD). Basis für diese Technik ist die Bestimmung des jeweiligen BCR-ABL1-Fusionstranskripts bei Diagnosestellung. Bei CML ist meist die „major breakpoint cluster region“ des BCR-Gens (M-bcr) in die Translokation involviert, was zur Expression von b3a2- und/oder b2a2-Transkripten führt. Mittels multiplex RT-PCR (RT: reverse Transkription) wird das jeweilige BCR-ABL1-Fusionstranskript bestimmt.

Das jeweilige BCR-ABL1-Fusionstranskript kann im Verlauf anhand der quantitativen real-time PCR (RQ-PCR) weiter verfolgt werden. Die real-time PCR basiert auf dem Nachweis amplifizierten genetischen Materials mit Hilfe von Fluoreszenz-markierten Gensonden. Die Sensitivität der Methode liegt bei 10-4-10-5. Die „nested“ PCR (eine „Zwei-Schritt“-PCR mit zwei aufeinander folgenden Amplifikationen) erreicht eine noch höhere Sensitivität bis zu 10-6.

Kriterien des molekularen Ansprechens auf die Therapie

Nach den Empfehlungen des ELN für die Durchführung der RQ-PCR [5] muss die Menge an (pathologischem) Fusionstranskript auf ein Kontrollgen (beispielsweise ABL1) bezogen werden. Als „major molecular response“ (MMR) wird eine BCR-ABL1/ABL1 ratio ≤ 0,1% definiert, was einer Reduktion der Menge des BCR-ABL1-Transkripts um etwa drei logarithmische Stufen im Vergleich zur Diagnosestellung entspricht. Lässt sich in mindestens zwei konsekutiven Untersuchungen anhand der RQ-PCR und/oder „nested“ PCR kein BCR-ABL1-Transkript mehr nachweisen, ist eine „complete molecular response“ (CMR) bzw. komplette molekulare Response erreicht.

Es ist noch umstritten, inwieweit das Erreichen einer kompletten molekularen Response unter Therapie mit TKIs auch eine Eradikation des BCR-ABL1-Transkripts bedeutet. Gegenwärtig wird untersucht, ob und wie viele Patienten mit CML nach der Beendigung einer Imatinib-Therapie eine stabile und dauerhafte Response erreichen. Ungefähr 40-50% der Patienten mit einer CML in erster chronischer Phase, welche unter Imatinib eine stabile „complete molecular response“ (CMR) erreichten, blieben auch mehrere Jahre nach Absetzen von Imatinib in CMR. Ross et al. wiesen jedoch bei sieben von acht Patienten, welche eine CMR nach Absetzen von Imatinib aufrecht erhielten, auf der Basis einer sehr sensitiven Patienten-spezifischen „nested“ quantitativen PCR anhand genomischer DNA BCR-ABL1-Transkripte nach [9]. Immunologische Faktoren könnten eine Rolle spielen, so dass die jeweiligen Patienten trotz Persistenz zumindest einzelner CML-Zellen kein Rezidiv entwickelten [10].

Molekulares Monitoring nach allogener Stammzelltransplantation

Wenngleich die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) bei der CML in den Hintergrund getreten ist, spielt sie dennoch für Patienten mit primärer oder sekundärer Resistenz gegenüber TKIs und mit akzelerierter oder Blastenphase immer noch eine wichtige Rolle. Außerdem können die Patienten, welche in früheren Jahren (vor Einführung von Imatinib) in erster chronischer Phase eine allogene HSCT erhielten, immer noch Rezidive der CML entwickeln. Daher haben Monitoringstrategien nach allogener HSCT bei CML eine wichtige Bedeutung. Kaeda et al. teilten die Patienten nach allogener HSCT in die Kategorien „persistently negative“/“single low level positive result“, „fluctuating positive, low level“, „persistently positive, low level“ und „molecular relapse“ ein [11]. Damit war es möglich, die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs der CML im späteren Verlauf in der Post-Transplantationsphase vorauszusagen. Das Monitoring anhand der RQ-PCR auf BCR-ABL1 in der Post-Transplantationsphase der CML ist essentiell für die Steuerung der adoptiven Immuntherapie mit Donorlymphozyten bzw. mit Tyrosinkinaseinhibitoren der ersten und zweiten Generation.

Mutations-Screening

Eine primäre Resistenz der CML gegenüber Imatinib ist bei Patienten in erster chronischer Phase selten (< 5%). Eine sekundäre Resistenz-Entwicklung unter Therapie mit TKIs ist ein häufigeres Phänomen bei Patienten in chronischer Phase der CML. Bei manchen BCR-ABL1-Mutationen genügt eine Dosiserhöhung von Imatinib, um die Resistenz zu überwinden. Andere Mutationen verlangen den Wechsel auf einen Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation oder die Transplantation. Die T315I-Mutation zeigt eine vollständige Resistenz gegenüber allen derzeit verfügbaren Tyrosinkinaseinhibitoren. Auch Mutationen im Codon 317 vermitteln eine sehr starke Resistenz [12], besonders unter dem Inhibitor Dasatinib. Die Mutationsanalyse kann zum einen über eine Sequenzierung durchgeführt werden, wobei mit dieser Methode kleine Subklone nicht erfasst werden können. Zum anderen ist das Mutationsscreening über eine vorgeschaltete DHPLC („denaturing high performance liquid chromatography“) möglich (Abbildung 4).

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Abb. 4: BCR-ABL1-Mutationen bei Imatinib-Resistenz.
oben: Nachweis einer G250E- und einer T315I-Mutation mittels DHPLC (denaturing high performance liquid chromatography); unten: Bestätigung der Mutationen mittels Sanger Sequenzierung.

Neben BCR-ABL1-Mutationen können auch andere Faktoren eine Imatinib-Resistenz vermitteln, beispielsweise eine Amplifikation des ABL1-Gens oder zytogenetische Aberrationen bei klonaler Philadelphia-positiver Evolution wie eine 17p13-Deletion.

Standards des „European Leukemia Net“

Differenzierte Verlaufsbeurteilung

Das ELN hat Standards für die Remissionsbeurteilung, die Intervalle und die Indikationen zu den einzelnen Untersuchungsmethoden bei CML entwickelt [4, 5]. Diese haben zunehmend internationale Akzeptanz gefunden. Ein optimales Ansprechen auf Imatinib in chronischer Phase wird durch das Erreichen einer kompletten hämatologischen Response und zumindest einer „minor cytogenetic response“ (≤ 65% positive Metaphasen) nach einer Therapiedauer von 3 Monaten definiert. Nach 6 Monaten muss zumindest eine „partial cytogenetic response“ erreicht werden (≤ 35% Philadelphia-positive Metaphasen). Nach 12 Monaten sollte eine „complete cytogenetic response“ ohne Nachweis von Philadelphia-positiven Metaphasen in der Chromosomenanalyse erzielt sein, nach 18 Monaten eine „major molecular response“ mit einer BCR-ABL1/ABL1 ratio ≤ 0,1% in der RQ-PCR. Werden diese Kriterien nicht erfüllt, unterscheidet das ELN zwischen suboptimalem Ansprechen („suboptimal response“), Therapieversagen („failure“), und Warnsignalen („warnings“) (Tabelle 1).

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Tab. 1: Interpretation des Ansprechens auf die Therapie mit Imatinib nach den aktuellen Kriterien des European Leukemia Net (2009).

Untersuchungsintervalle

Eine hämatologische Remissionskontrolle sollte bei CML nach den Empfehlungen des ELN zu Therapiebeginn alle 15 Tage durchgeführt werden bis eine komplette hämatologische Response erreicht ist. Anschließend ist die Zytomorphologie im Minimum alle 3 Monate zu empfehlen.

Chromsomenbänderungsanalysen sollten 3 und 6 Monate nach Therapiebeginn durchgeführt werden. Anschließend ist eine Chromosomenanalyse alle 6 Monate indiziert bis eine komplette zytogenetische Response erreicht ist. Nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Response wird eine Chromosomenanalyse in 12-monatigen Abständen empfohlen, falls kein regelmäßiges molekulares Monitoring garantiert ist. Darüber hinaus sollte ein Therapieversagen oder eine Zytopenie unklarer Ursache immer eine Chromosomenanalyse nach sich ziehen, z.B. um der Frage nach einer Therapie-assoziierten anderen myeloischen Neoplasie (t-AML oder t-MDS) nachzugehen [5].

Molekulare Verlaufskontrollen, einschließlich der Quantifizierung des BCR-ABL1-Transkripts, sollten zunächst in dreimonatigen Abständen aus peripherem Blut durchgeführt werden; sobald eine „major molecular response“ erreicht ist, ist die Durchführung der RQ-PCR alle 6 Monate ausreichend. Bei suboptimalem Ansprechen („suboptimal response“) auf die Therapie oder bei Versagen („failure“) von Imatinib sowie bei Wechsel des therapeutischen Regimes sollte ein Screening auf Imatinib-Resistenz-verursachende BCR-ABL1-Mutationen durchgeführt werden [5].

Therapeutische Strategien bei Versagen von Imatinib

Falls die Therapie mit Imatinib bei Patienten mit chronischer Phase der CML versagt („failure“), sollte die Therapie auf einen TKI der zweiten Generation (Nilotinib oder Dasatinib) umgestellt werden. Eine allogene HSCT ist bei Progression der CML in eine akzelerierte oder Blastenphase sowie bei Nachweis einer T315I-Mutation in Betracht zu ziehen. Bei suboptimalem Ansprechen („suboptimal response“) besteht zunächst die Möglichkeit der Fortsetzung der initialen Imatinib-Dosierung, ferner der Erhöhung der Dosis von Imatinib von 400 mg auf 600-800 mg täglich. Die Umstellung auf die Therapie mit einem TKI der zweiten Generation wird als dritte Option in dieser Situation vom ELN empfohlen [5]. Bei Nachweis einer Imatinib-resistenten BCR-ABL1-Mutation sollte Imatinib abgesetzt werden, um eine weitere Selektion dieses resistenten Klons zu verhindern. TKIs der zweiten Generation wie Nilotinib und Dasatinib sind gegen viele Imatinib-Resistenz verursachende BCR-ABL1-Mutationen wirksam. Auch bei Intoleranz gegenüber Imatinib beispielsweise aufgrund von Hämatotoxizität können TKIs der zweiten Generation eingesetzt werden.

Zusammenfassung

Bei der CML ist es hervorragend gelungen, die Interaktion verschiedener diagnostischer Methoden mit unterschiedlicher Sensitivität zu einer sehr differenzierten Beurteilung des erreichten Remissionsstatus zu verwenden [5]. Vor dem Hintergrund der Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren hat dies bei CML eine große Bedeutung erlangt: Gilt es doch, die Patienten rechtzeitig zu identifizieren, welche von Imatinib als Erstlinien-Therapie nicht profitieren und eine alternative Strategie – Zweitgenerations-TKIs oder in wenigen Fällen eine allogene Stammzelltransplantation – benötigen. Das Screening auf Imatinib-Resistenz-verursachende BCR-ABL1-Mutationen hat ebenfalls zunehmenden Einfluss auf therapeutische Entscheidungen gewonnen. Die Therapie von Patienten mit CML unterliegt jedoch einem steten Wandel: Saglio et al. zeigten, dass die Rate einer „major molecular response“ (MMR) unter Nilotinib nach 12 Monaten diejenige bei Patienten unter Imatinib um das Doppelte übertraf [13]. Ein Vergleich der Applikation von Dasatinib versus Imatinib bei Patienten mit CML in erster chronischer Phase zeigte Dasatinib hinsichtlich der Geschwindigkeit des Erreichens einer „complete cytogenetic response“ sowie einer „major molecular response“ (MMR) gegenüber Imatinib überlegen [14]. Der Stellenwert einer Erstlinientherapie mit Zweitgenerations-TKIs bei CML in erster chronischer Phase wird derzeit weiter untersucht. Derartige Vergleiche bereits bewährter und neuer therapeutischer Strategien sind nur auf der Basis einer differenzierten Verlaufsdiagnostik möglich und verdeutlichen ebenfalls, wie essentiell diese für die Weiterentwicklung der Therapie bei CML ist.

5 Prof. Dr. med. Dr. phil. Torsten Haferlach

MLL Münchner Leukämielabor
Max-Lebsche-Platz 31
81377 München

Tel: +49-89-990-17-100
Fax: +49-89-990-17-109

Email: torsten.haferlach@mll.com


Abstract

Ulrike Bacher, Interdisziplinäre Klinik für Stammzelltransplantation, Universitäres Cancer Center Hamburg, Claudia Haferlach, Susanne Schnittger, Torsten Haferlach, MLL Münchner Leukämie Labor

Due to the heterogeneity of BCR-ABL1 positive chronic myeloid leukemia (CML) from morphologic aspects, cytogenetic features (some cases are observed with clonal cytogenetic evolution), and different BCR-ABL1 fusion transcripts, a detailed characterization and risk stratification of the individual patient has to be based on the interaction of different diagnostic methods: cytomorphology, immunophenotyping (for blast phase), cytogenetics, fluorescence in situ hybridization (FISH), and diverse PCR techniques. The determination of the remission status by cytomorphology, cytogenetics, and molecular genetics allows a most differentiated monitoring of the course of disease during tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment. Recommendations for interpretation of the different levels of remission as determined by these diagnostic techniques were provided by the „European Leukemia Net“ (ELN).

Keywords: BCR-ABL1, chronic myeloid leukemia (CML), cytogenetics, polymerase chain reaction (PCR), European Leukemia Net


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