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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. April 2011

Therapieoptimierung durch Monitoring – Nierenfunktionsstörungen beim Multiplen Myelom

Katja C. Weisel, Abteilung Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie, Universitätsklinik Tübingen.

Die Niereninsuffizienz und das akute Nierenversagen sind mitunter die häufigsten Komplikationen beim Multiplen Myelom. Sowohl bei Erstdiagnose als auch im Rezidiv kann es zur relevanten Nierenfunktionseinschränkung kommen. Das Vorliegen einer Niereninsuffizienz ist beim Multiplen Myelom von hoher therapeutischer und prognostischer Relevanz. Vor allem beim Vorliegen einer Leichtketten-induzierten Cast-Nephropathie ist die rasche therapeutische Intervention mit dem Ziel der Wiederherstellung der Nierenfunktion von großer Bedeutung. Die neuen Substanzen, die in der Behandlung des Multiplen Myeloms zum Einsatz kommen, können auch bei eingeschränkter Nierenfunktion bis hin zur Dialysepflicht verabreicht werden. Es ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unter Therapie ein engmaschiges Monitoring mit dem Ziel der frühzeitigen Erkennung von Komplikationen anzustreben. Durch eine konsequente Chemotherapie unter entsprechender Kontrolle der relevanten Befunde ist eine nachhaltige Prognoseverbesserung für Patienten mit Multiplem Myelom und eingeschränkter Nierenfunktion erreichbar.
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Definition der Nierenfunktionseinschränkung beim Multiplen Myelom

Je nach zugrunde gelegter Definition weisen bis zu 50% der Patienten mit Multiplem Myelom bei Erstdiagnose eine Nierenfunktionseinschränkung auf, bei 30-40% der Patienten ist das Serum-Kreatinin erhöht, bei 20% der Patienten > 2 mg/dl, bis zu 10% der Patienten sind zu diesem Zeitpunkt dialysepflichtig [1-4]. Bei etwa 40% der Patienten ist das akute Nierenversagen das führende klinische Symptom und führt zur Diagnosestellung des Multiplen Myeloms. Während des weiteren Erkrankungsverlaufs sind 25-50% der Patienten von einer Nierenfunktionseinschränkung betroffen [5].

Bei der Definition der Nierenfunktion und auch zur Festlegung der Therapiebedürftigkeit beim Multiplen Myelom wurde häufig das Serum-Kreatinin verwendet. So stellte ein Serum-Kreatinin von > 2 mg/dl eine Behandlungsindikation nach den sog. „CRAB“-Kriterien (Erhöhung des Serum-Kalziums, Kreatinin > 2 mg/dl, Anämie und Knochenerkrankung) dar [6]. Hierbei bleibt unberücksichtigt, dass das Serum-Kreatinin nicht die tatsächliche Nierenfunktion repräsentiert und stark abhängig von Geschlecht, Alter und Muskelmasse ist.

Die Berechnung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) zeigt wesentlich genauer die tatsächliche Nierenfunktion an. Sie wird in der Praxis entweder aus dem 24-h-Urin berechnet oder als MDRD (modification of diet in renal disease)-GFR oder nach der Cockroft-Gault-Formel abgeschätzt (Tabelle 1) [7, 8]. Die GFR beträgt bei nierengesunden Patienten 90-130 ml/min/1,73 m². Die fehlende Exaktheit des Serum-Kreatinins alleine zeigt der Vergleich, dass ein Serum-Kreatinin von 1,49 mg/dl einer GFR von 20-90 ml/min/1,73 m² entsprechen kann [7].

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Tab. 1: Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) in der klinischen Praxis (siehe auch www.mdrd.com).

Bei der Erhebung des Therapieansprechens ist bei Myelom-Patienten die Berechnung des Urin-M-Proteins aus dem 24-h-Urin erforderlich. Wird die Kreatinin-Clearance aus dieser Sammlung berechnet, kann diese aber der berechneten GFR in der Exaktheit unterlegen sein, da gerade bei Einschränkung der Nierenfunktion das Kreatinin auch tubulär sezerniert wird. Zudem ist die 24-h-Urin-Messung stark von der Compliance des einzelnen Patienten abhängig [7, 9].

Auch beim Multiplen Myelom muss die akute von der chronischen Niereninsuffizienz unterschieden werden, wobei generell eine Bewertung nach der Einschränkung der MDRD-GFR empfohlen wird (Tabelle 2).

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Tab. 2: Klassifikation der chronischen Nierenerkrankung (CKD=chronic kidney disease).

Pathophysiologie der Nierenschädigung beim Multiplen Myelom

Die Nierenfunktionseinschränkung beim Multiplen Myelom ist hauptsächlich durch die renale Toxizität der freien Leichtketten bedingt, die von dem malignen Plasmazellklon sezerniert werden. Kofaktoren, wie Dehydratation, Hyperkalzämie, Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika und Kontrastmitteln können darüber hinaus die Nierenfunktionseinschränkung verstärken. Die Leichtketten-Nephropathie, oder auch Cast-Nephropathie, ist die häufigste Ursache einer Niereninsuffizienz. Leichtketten, die auch unter physiologischen Bedingungen in geringem Umfang von Plasmazellen sezerniert werden, werden glomerulär frei filtriert und tubulär reabsorbiert. Kommt es zu einem sehr hohen Anfall von freien Leichtketten im Serum, ist die tubuläre Reabsorptionskapazität bald erschöpft. Zusammen mit dem Tamm-Horsfall-Protein, einem tubulär sezernierten Glykoprotein, das der Infektabwehr dient, kommt es im distalen Tubulus dann zu Präzipitaten (sog. Casts), die den Tubulus in Form einer gallertartigen Masse okkludieren und nachfolgend zum Untergang der Tubuluszellen, zum fibrotischen Umbau und somit zur irreversiblen Nierenschädigung führen [10, 11].

Darüber hinaus führt die Exposition von proximalen Tubuluszellen gegenüber den freien Leichtketten zu einer direkten Zellapoptose und zur Freisetzung von proinflammatorischen und inflammatorischen Zytokinen, die zur Nierenschädigung in Form des Tubuluszelluntergangs beitragen [12]. Das Vorliegen einer akuten Cast-Nephropathie ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Die absolute Höhe der freien Leichtketten im Serum bestimmt nicht das Ausmaß einer Cast-Nephropathie. Zwar nimmt die Anzahl der Präzipitate generell zu, wenn die freien Leichtketten im Serum ansteigen, dennoch ist die toxische Wirkung einer bestimmten Leichtkette auf die Niere unterschiedlich. So können einzelne Leichtketten, bereits in geringer Menge zu einer schwerwiegenden Nierenfunktionseinschränkung führen, während diese bei anderen sezernierten Leichtketten erst bei viel höheren Konzentrationen eintritt [13, 14]. Dies liegt an der variablen Region der Leichtketten, die z.B. unterschiedliche Affinität zum Tamm-Horsfall-Protein aufweist. Darüber hinaus scheinen auch die direkten toxischen Effekte der Leichtketten auf die Tubuluszellen von der Formation der variablen Region abhängig zu sein [15].

Die zweithäufigste Ursache des akuten Nierenversagens nach der Cast-Nephropathie ist die Hyperkalzämie. Die Erhöhung des freien Kalziums im Serum führt hierbei zur Vasokonstriktion der renalen Gefäße, zur Verminderung der renalen Konzentrationsfähigkeit und gesteigerten Diurese, die dann durch Dehydratation und Azidose zur weiteren Nierenfunktionseinschränkung führen kann [14]. In Abhängigkeit von der Konformation der sezernierten Leichtkette kann es zu Ablagerungen der Leichtketten im Nierengewebe kommen.

Die Leichtketten-Glomerulopathie beschreibt die Ablagerung von Leichtketten in den Glomerula, die nachfolgend zur Nierenfunktionseinschränkung führt. Diese Ablagerungen können entweder als Amyloid oder aber auch als nicht-amyloid-typische Ablagerungen in Form einer Immunglobulindeposition (monoclonal immunoglobulin deposition disease, MIDD) bzw. Leichtketten-Deposition (light chain deposition disease, LCDD) erfolgen. Die Amyloidablagerungen können grundsätzlich in allen renalen Strukturen auftreten, finden aber vor allem im Glomerulum statt und sind in der Kongorotfärbung positiv [16]. Die renale Amyloidose präsentiert sich klinisch in der Regel durch ein nephrotisches Syndrom mit hoher Eiweißausscheidung im Urin [17]. Die kongorotnegative LCDD der Niere führt ebenfalls durch glomeruläre Ablagerungen zur Niereninsuffizienz. Hier findet man mesangiale Ablagerungen, in seltenen Fällen auch Leichtketten-Depositionen in den kleinen Gefäßen. Das histopathologische Bild kann einer membranoproliferativen Glomerulonephritis oder einer diabetischen Nephropathie gleichen [18]. Klinisch führend ist auch hier das nephrotische Syndrom [19]. Die Konformation der Leichtkette am N-terminalen Ende der variablen Region entscheidet über die Möglichkeit und Art der Fibrillenbildung. Die Amyloidose kommt häufiger bei Vorliegen einer lambda-Leichtkette vor, die LCDD ist vermehrt bei Sezernierung von kappa-Ketten vorzufinden [20, 21]. Besteht der klinische Verdacht auf das Vorliegen einer Amyloidose oder LCDD sollte eine Nierenbiopsie erfolgen.

Einfluss der Niereninsuffizienz auf die Prognose

Das Vorliegen einer Niereninsuffizienz beim Multiplen Myelom ist von hoher prognostischer Relevanz. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass eine Einschränkung der Nierenfunktion mit einem deutlich verminderten Gesamtüberleben dieser Patienten einhergeht. Die Ursachen hierfür sind vielfältig. Generell weisen Patienten mit einer Niereninsuffizienz durch eine Cast-Nephropathie bei Erstdiagnose ein fortgeschritteneres Erkrankungsstadium, eine hohe Tumorlast und dadurch auch eine ausgeprägte Immunsuppression auf [4, 22]. Oft trifft man auf Patienten, die eine lange und protrahierte Krankengeschichte bis zur Diagnosestellung durchlaufen haben. Es konnte aber auch gezeigt werden, dass Myelom-Patienten mit einer Niereninsuffizienz weniger konsequent und mit einem Trend zur Unterdosierung behandelt werden. Bis zur Einführung der neuen Substanzen in die Myelom-Behandlung waren darüber hinaus die therapeutischen Optionen eingeschränkt. Doch gerade bei dem Vorliegen einer Niereninsuffizienz ist die rasche und konsequente Chemotherapie neben dem Ausschalten von nephrotoxischen Kofaktoren essentiell und die einzige Möglichkeit, eine Wiederherstellung der Nierenfunktion zu erreichen. Dies wiederum hat erneut prognostische Bedeutung. So konnte in einzelnen Studien gezeigt werden, dass sich die Prognose von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion der von nierengesunden Patienten angleicht (4).

Entsprechend der Einteilung der chronischen Niereninsuffizienz nach der GFR wurden neue Kriterien entwickelt, das renale Ansprechen bei Myelompatienten unter entsprechender Therapie zu klassifizieren: Die renale komplette Remission (CRrenal) ist definiert als die anhaltende (z.B. mehr als 2 Monate) Verbesserung der Kreatinin-Clearance von initial < 50 ml/min auf > 60 ml/min. Die renale partielle Remission (PRrenal) bezeichnet die anhaltende Verbesserung der Kreatinin-Clearance von < 15 ml/min auf 30-59 ml/min. Die renale minimale Remission (MRrenal) ist definiert als die anhaltende Verbesserung der Kreatinin-Clearance von < 15 ml/min auf 15-29 ml/min oder von initial 15-29 ml/min auf 30-59 ml/min [23, 24] (Tabelle 3).

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Tab. 3: Definition der renalen Remission beim Multiplen Myelom.

Besonders ungünstig wird die Prognose der Patienten angegeben, die bei Diagnosestellung ein dialysepflichtiges Nierenversagen aufweisen. Hier ist ein mittleres Gesamtüberleben von 3-5 Monaten publiziert [4]. Durch die Einführung der neuen Substanzen in der Myelom-Therapie hat sich die Gesamtprognose der Patienten deutlich verbessert. Trotz der unzureichenden Datenlage für die Gruppe der niereninsuffizienten Patienten muss man aber davon ausgehen, dass auch hier eine Prognoseverbesserung zu verzeichnen ist.

Myelom-Therapie bei Niereninsuffizienz

Systemtherapie

Die rasche und konsequente Einleitung einer systemischen Chemotherapie zur Myelom-Kontrolle ist das primäre Ziel bei Vorliegen einer Nierenfunktionseinschränkung durch eine Cast-Nephropathie [13, 23, 24]. Eine konventionelle, Melphalan-basierte Chemotherapie kann auch bei eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht werden. Melphalan wird renal eliminiert und durch die proximalen Tubuluszellen sezerniert und reabsorbiert. Pharmakokinetische Studien haben stets eine hohe interindividuelle Varianz für Melphalan-Plasmaspiegel gezeigt [25]. Die internationale „Myeloma Working Group“ (IMWG) empfiehlt in der jüngsten Konsensus-Leitlinie eine Reduktion der oralen Melphalan-Dosis (0,15-0,25 mg/kg/Tag für 4-7 Tage alle 4-6 Wochen) um 25% bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 60 ml/min und eine Reduktion auf 50% der Dosis bei einer Kreatinin-Clearance von < 15 ml/min [23]. Die Limitation der Melphalan-Dosierung bei Niereninsuffizienz liegt in der Zytopenie. Die deutsche Fachinformation empfiehlt eine Dosisreduktion des oralen Melphalans auf 50% bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min. Hierbei ist dann, in Abhängigkeit von der Zytopenie, eine Dosiskorrektur nach oben möglich. Grundsätzlich muss der Einsatz von konventionell dosiertem Melphalan bei eingeschränkter Nierenfunktion engmaschiger überwacht werden als dies bei Nierengesunden der Fall ist.

Die Hochdosistherapie mit Melphalan und anschließender autologer Stammzelltransplantation war in ersten Studien mit einer hohen Morbidität und Mortalität bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verbunden [26]. Neuere Daten zeigen, dass eine dosisreduzierte Hochdosistherapie bezüglich der Toxizität, des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens mit der Melphalan 200 mg/m² Dosierung bei Nierengesunden vergleichbar ist. Auch dialysepflichtige Patienten können bei vergleichbarer Effektivität eine Hochdosistherapie erhalten [27]. Wird eine Hochdosistherapie bei einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min durchgeführt, wird eine Dosis von 140 mg/m² Melphalan empfohlen, bei dialysepflichtigen Patienten 100-140 mg/m² [23]. Das Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte nicht bedeuten, dass ein Patient von einem Hochdosistherapiekonzept ausgeschlossen wird. Auch die laufenden klinischen Studien erlauben einen Einschluss von Patienten bis hin zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz (z.B. GMMG-MM5-Studie, Leiter: Prof. Goldschmidt, Heidelberg).

Cyclophosphamid wird breit in der konventionellen Therapie und auch zur Stammzellmobilisation eingesetzt und kann ebenfalls bei allen Graden der Nierenfunktionseinschränkung verabreicht werden. Es ist jedoch eine Anpassung der Dosis an die Nierenfunktion (siehe Fachinformation) erforderlich. Für dialysepflichtige Patienten kann das Medikament ohne Dosisreduktion verabreicht werden, wenn 12 Stunden nach der Gabe eine konventionelle Dialyse (4 Stunden, high-flux Filter) durchgeführt wird.

Auch Bendamustin ist bei vorliegender Niereninsuffizienz applizierbar und kann ohne Dosisanpassung bis zu einer Kreatinin-Clearance von 10 ml/min appliziert werden.

Die neuen Substanzen in der Myelom-Therapie Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid haben die therapeutischen Möglichkeiten erheblich ausgeweitet und verbessert und können in vollem Umfang auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden. Allen drei Medikamenten ist die wichtigste Eigenschaft gerade für die Behandlung niereninsuffizienter Patienten anheim: Eine rasche Wirksamkeit mit einer mittleren Zeit bis zum ersten Ansprechen von 4-6 Wochen. Dies ist die Grundlage für eine rasche Reduktion der Tumorlast und die Möglichkeit zur Erholung der Nierenfunktion.

Für den Proteasom-Inhibitor Bortezomib liegen diesbezüglich die umfangreichsten Daten vor. Bortezomib kann ohne Dosisanpassung bis hin zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz verabreicht werden. Studien haben eine vergleichbare Effektivität der Substanz bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu nierengesunden Patienten gezeigt. Die große Phase-III-Zulassungsstudie zum Vergleich von Bortezomib versus Dexamethason in der Therapie des rezidivierten oder refraktären Multiplen Myeloms zeigte, dass bei vergleichbarer Effektivität die Zeit bis zur Progression (TTP) und das Gesamtüberleben (OS) der Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min vergleichbar zu den Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min war, auch wenn es einen Trend zu einem etwas ungünstigeren Überleben gab [28]. Die Toxizität von Bortezomib wird in einigen Studien als vergleichbar mit der nierengesunden Population angegeben, in anderen Publikationen wird auf eine erhöhte Rate von unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen und Abbruch der Medikation hingewiesen. In zahlreichen weiteren Publikationen wurde die Effektivität von Bortezomib in der Therapie des niereninsuffizienten Myelom-Patienten gezeigt [29]. Auch für die Kombination von Bortezomib mit liposomalem Doxorubicin wurde eine vergleichbar hohe Effektivität und eine signifikante Rate an Nierenfunktionsverbesserungen bei allerdings erhöhter Toxizität gezeigt [30] (Tabelle 4). Die IMWG empfiehlt aufgrund der vorliegenden Daten, Patienten mit Multiplem Myelom und eingeschränkter Nierenfunktion primär mit der Kombination von Bortezomib und Dexamethason in einer Dosis von Bortezomib 1,3 mg/m² Tag 1, 4, 8, 11 (3 Wochen Zyklus) und Dexamethason 20 mg Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 zu behandeln [23]. Für ältere Patienten, die sich nicht für eine Hochdosistherapie eignen, steht darüber hinaus die Behandlung nach dem VMP-Schema zur Verfügung, bei dem dann Melphalan entsprechend der Nierenfunktion dosisangepasst werden muss. In der VISTA-Studie zum Vergleich von VMP mit Melphalan/Prednison (MP) zeigte sich auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, dass die TTP und das OS für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min dem MP-Arm überlegen war. Die Reversibilität der Nierenfunktionseinschränkung wurde im VMP-Arm mit 44% verglichen mit 34% im Standardarm angegeben [31]. Bezüglich der Toxizität bleibt anzumerken, dass darauf geachtet werden sollte, die obligate Aciclovir-Prophylaxe bei der Bortezomib-Therapie ebenfalls der Nierenfunktion anzupassen.

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Tab. 4: Ausgewählte Studien zum Einsatz von Bortezomib bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom und eingeschränkter Nierenfunktion (RR=Response Rate, TTP=Time to Progression, OS=Overall Survival, n.e.=nicht evaluiert, Dox=Doxorubicin, B=Bortezomib).

Lenalidomid als immunmodulatorische Substanz hat eine der höchsten Ansprechraten in der Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms. Lenalidomid wird renal eliminiert, daher ist eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion erforderlich. Die Empfehlungen entsprechend der Fachinformation sind angeführt (Tabelle 5). Die Zulassungsstudien MM009 und MM010 zum Vergleich von Lenalidomid und Dexamethason mit Dexamethason alleine haben in Subgruppenanalysen für niereninsuffiziente Patienten vergleichbare Ansprechraten und Ansprechqualitäten gezeigt. Die TTP, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben waren für die niereninsuffizienten Patienten ebenfalls mit den Daten für nierengesunde Patienten vergleichbar. Eine Erholung der Nierenfunktion wurde in 68% der Patienten dokumentiert. Bezüglich der Toxizität zeigten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min eine erhöhte Rate an Thrombopenien [32]. Weitere Studien konnten die Ergebnisse zur Effektivität und Erholung der Nierenfunktion bestätigen [33] (Tabelle 6). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Bortezomib-refraktäre Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion ein Ansprechen des Myeloms mit entsprechender Erholung der Nierenfunktion unter Lenalidomid-basierter Therapie erreichten [34]. Bezüglich der Toxizität sollte darauf geachtet werden, dass die obligate Anti-Koagulation bei Lenalidomid-basierten Therapie-Regimen ebenfalls an die Nierenfunktion angepasst wird. Lenalidomid stellt daher auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bis hin zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz eine effektive und gut zu applizierende Therapieoption dar.
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Tab. 5: Anpassung von Lenalidomid an die Nierenfunktion. Dosisempfehlung nach Fachinformation.

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Tab. 6: Ausgewählte Studien zum Einsatz von Lenalidomid bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom und eingeschränkter Nierenfunktion (RR=Response Rate, TTP=Time to Progression, OS=Overall Survival, n.e.=nicht evaluiert, n.s.=nicht signifikant verändert).

Für die zweite immunmodulatorische Substanz, für Thalidomid, ist die Datenlage, was den Einsatz bei niereninsuffizienten Patienten betrifft, deutlich geringer. Thalidomid muss aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften nicht an die Nierenfunktion angepasst werden. Kastridis et al. zeigten eine Reversibilität eines akuten Nierenversagens in 80% der Patienten bei Erstdiagnose mit einem Thalidomid und Deaxmethason-haltigem Regime, das teilweise mit Bortezomib kombiniert wurde [35]. Die Toxizitäten, die bislang bei niereninsuffizienten Patienten publiziert wurden, sind mit denen von Nierengesunden vergleichbar. Bei Verabreichung von hohen Dosen Thalidomid bei dialysepflichtigen Patienten wurden in Einzelfällen Hyperkaliämien dokumentiert [36]. Für ältere Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind, stellt das MPT-Regime auch bei niereninsuffizienten Patienten eine Behandlungsoption dar, allerdings muss auch hier auf die Dosisanpassung von Melphalan geachtet werden.

Extrakorporale Therapien

Die Reduktion der freien Leichtketten ist durch extrakorporale Elimination möglich und kann eine wertvolle Option in Begleitung zur stets vorrangigen Systemtherapie sein. Lange galt die Plasmapherese in den ersten 1-2 Therapiewochen bei Cast-Nephropathie als mögliche Begleitmaßnahme mit dem Zweck der Leichtketten-Elimination, nachdem in einzelnen Fallberichten ein positiver Effekt auf die Erholung der Nierenfunktion dokumentiert wurde. Zwei randomisierte Studien haben dann keinen positiven Effekt der Plasmapherese im Vergleich zu konventionellen Therapiemaßnahmen herausarbeiten können, sodass die Plasmapherese heutzutage als nicht ausreichend effektiv angesehen werden kann [37, 38]. Die IMWG empfiehlt daher auch nicht den Einsatz der Plasmapherese zur Behandlung der Cast-Nephropathie [23].

Eine wichtige Limitation der Plasmapherese ist das geringe Austauschvolumen. Eine neue Methode zur effektiven Elimination freier Leichtketten aus dem Serum ist die sogenannte high cut-off Dialyse mit einer neuen Hämodialysemembran, die eine Elimination von großen Mengen freier Leichtketten erlaubt. Parallel zur Chemotherapie konnte bei dialysepflichtigen Patienten eine Erholung der Nierenfunktion verbunden mit einer Dialysefreiheit bei über 80% der Patienten erzielt werden [39]. In eigenen Daten konnten wir zeigen, dass die Zeit bis zur Leichketten-Reduktion unter eine kritische Grenze von 500 mg/l auch unter dem Einsatz der neuen Substanzen mit einem raschen Therapieansprechen weiter verkürzt und somit die Expositionszeit der Niere gegenüber den toxischen Leichtketten minimiert wird. Die mediane Zeit bis zur Dialyseunabhängig-keit betrug 14,5 Tage. In einer europaweiten Studie wird nun der Einsatz dieser Dialysemembran bei Patienten mit Erstdiagnose eines Multiplen Myeloms und dialysepflichtigem akuten Nierenversagen randomisiert gegen eine Standarddialyse unter gleichzeitiger Applikation einer Bortezomib-haltigen Chemotherapie in beiden Therapie-Armen geprüft (EuLITE-Studie, Leiter: Dr. Heyne, PD Dr. Weisel, Tübingen).

Fazit

Die Behandlung der Niereninsuffizienz stellt eine diagnostische und therapeutische Herausforderung in der Versorgung von Patienten mit Multiplem Myelom dar. Liegt die Ursache der Niereninsuffizienz in der durch die toxischen Leichtketten verursachten Cast-Nephropathie, ist die rasche Initiierung einer Systemtherapie verbunden mit dem Ausschalten nephrotoxischer Kofaktoren von höchster Priorität, um die Nierenfunktion wiederherzustellen und die Prognose des Patienten nachhaltig zu verbessern. Die IMWG empfiehlt den primären Einsatz von Bortezomib und Dexamethason bei Vorliegen einer Nierenfunktionseinschränkung. Grundsätzlich ist die Therapie niereninsuffizienter Patienten mit den gleichen Substanzen und Substanzkombinationen unter Hinzunahme aller neuen Therapeutika und auch der Hochdosistherapie möglich. Dosisanpassungen, auch in der Begleittherapie, müssen hierbei berücksichtigt und eine engmaschige Überwachung der Patienten gewährleistet sein. Für die prognostisch besonders ungünstige Gruppe der primär dialysepflichtigen Patienten stellt die zusätzlich zur Systemtherapie durchgeführte extrakorporale Leichtketten-Elimination eine vielversprechende Option dar, um die Wiederherstellung der Nierenfunktion zu erreichen.

6 PD Dr. med. Katja Christina Weisel

Universitätsklinik Tübingen
Medizinische Klinik, Abt. Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie
Otfried-Müller-Str. 10
72076 Tübingen

Tel.: 07071/29-80648
Fax: 07071/29-5591

Email: katja.weisel@med.uni-tuebingen.de


Abstract

Katja Christina Weisel, Universitätsklinik Tübingen, Abt. Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie

Renal insufficiency and acute renal failure are one of the most common complications in multiple myeloma disease occurring at primary diagnosis or during further disease course. Impairment of renal function has major impact for treatment and prognosis. Rapid intervention to reverse renal impairment is one of the most important therapeutic goals especially in light-chain induced cast nephropathy. The new therapeutic concepts for treatment of multiple myeloma are available for patients with impaired renal function up to dialysis-dependent end-stage renal disease. However, careful monitoring and early management of complications is necessary in this patient population. With consequent chemotherapeutic treatment and close patient monitoring, prognosis of renally impaired multiple myeloma patients can be significantly improved.

Keywords: Multiple myeloma, renal insufficiency, dialysis


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