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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. August 2013

Therapiemanagement bei Meningeosis neoplastica solider Tumoren

F. Mack, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn, N. Schäfer, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn, S. Greschus, Abteilung für Neuroradiologie, Radiologische

Eine Meningeosis neoplastica, d.h. die Absiedlung von Tumorzellen in den Liquorraum und die Leptomeningen, stellt eine schwere Komplikation bei vielen, meist weit fortgeschrittenen soliden Tumoren dar. Klinische Symptome können z.B. Hirnnervenlähmungen, radikuläre Symptome und Anzeichen von erhöhtem Hirndruck, wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sein. Eine Meningeosis kann am sichersten durch die Kombination aus einer Liquoruntersuchung inkl. Liquorzytologie und einer MRT von Kopf und Wirbelsäule diagnostiziert werden. Das therapeutische Spektrum zur Behandlung der Meningeosis beinhaltet die Radiotherapie der betroffenen Region sowie eine systemische und intrathekale Chemotherapie. Die Wahl der Therapie hängt vom Meningeosis-Typ (knotig-solide vs. diffus, nicht adhärent), vom Status der systemischen Tumorlast außerhalb des ZNS (kontrolliert vs. unkontrolliert) und von der Beteiligung des ZNS-Parenchyms (Meningeosis +/- parenchymatöse Hirnmetastasen) ab. Größere knotige und Kontrastmittel-aufnehmende leptomeningeale Tumorknoten des Rückenmarks können radiotherapeutisch behandelt werden. Im Falle einer unzureichend kontrollierten systemischen Tumorerkrankung sollte die Behandlung eine systemische Chemotherapie beinhalten. Deren Wahl sollte sich an der Histologie des Primärtumors orientieren. Die intrathekale Chemotherapie ist ein wichtiger Behandlungsbaustein bei einer Meningeosis vom nicht adhärenten Typ. Hierfür kommen 3 Substanzen in Frage: Methotrexat, Cytarabin und Thiotepa. Liposomal verkapseltes AraC hat den Vorteil einer deutlich längeren Halbwertszeit und ermöglicht dadurch größere Applikationsintervalle sowie eine bessere Lebensqualität unter Therapie. Die Rolle neuer Therapeutika (z.B. Rituximab, Trastuzumab) zur intrathekalen Behandlung ist nach wie vor unklar.

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Definition und Epidemiologie

Eine Meningeosis neoplastica ist definiert über eine Tumorzellausbreitung in den Leptomeningen und im Liquorraum. Diese kann sich bei soliden Tumoren (Meningeosis carcinomatosa und melanomatosa), Hämoblastosen (Meningeosis lymphomatosa oder leukaemica) und hirneigenen Tumoren ausbilden (z.B. Meningeosis gliomatosa). Häufig tritt die Meningeosis in einem späten Stadium der Erkrankung auf und ist oft mit einer systemisch hohen Tumorlast verbunden (1, 2). Mit der besseren systemischen Tumorkontrolle durch neue Therapieansätze, z.T. auch mit Medikamenten, die die Blut-Hirn-Schranke nicht penetrieren, kann zumindest teilweise die steigende Rate an Meningeosen erklärt werden. Ein solches Phänomen ist besonders für die HER2-positiven Mammakarzinome beschrieben (3).

Bei 30-50% aller Patienten finden sich neben der Meningeosis zudem solide Hirnmetastasen, ebenso viele Patienten haben zusätzliche systemische Metastasen oder einen Progress des Primärtumors (2).

Die Inzidenz für eine Meningeosis neoplastica schwankt je nach Histologie des Primärtumors stark: Ein Liquorbefall tritt bei ca. 5-8% der metastasierten Mammakarzinome (4), 9-25% der Bronchialkarzinome (5) und 6-18% der Melanome (6) auf. Einzelfallberichte einer Meningeosis gibt es für nahezu alle systemischen Tumore. Im Bereich der hirneigenen Tumore finden sich Verläufe mit Meningeosis neoplastica insbesondere bei Ependymomen, Medulloblastomen und primären ZNS-Lymphomen (7). Auch bei malignen Gliomen sind bildgebende Hinweise auf eine Meningeosis nicht selten.

Symptomatik und Diagnostik

Die Meningeosis neoplastica ist unterdiagnostiziert: Bei 20% aller Tumorpatienten mit neurologischen Symptomen konnte eine Meningeosis durch Autopsie gesichert werden, wohingegen der direkte klinische Nachweis nur bei 5-8% aller Patienten mit soliden Tumoren gelingt (2, 8).

Da sich die Tumorzellen entlang des kompletten zentralen Nervensystems (ZNS) ausbreiten können, kann jedes neurologische Symptom Ausdruck einer Meningeosis sein. Typische Beschwerden sind polyradikuläre Schmerzen, Hirnnervenausfälle, Kopf- und Rückenschmerzen, Visusstörungen, Doppelbilder, Hörminderungen und Psychosyndrome. Im fortgeschrittenen Stadium treten auch Zeichen erhöhten Hirndrucks mit Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen, kognitiven Störungen und quantitativer Bewusstseinsstörung auf. Eine Übersicht hierzu gibt Abb. 1.
 

Abb. 1: Relative Häufigkeiten klinischer Symptome bei Meningeosis neoplastica (2, 8).
 

Bei klinischem Verdacht auf eine Meningeosis sollten eine Schädel-MRT und eine holospinale MRT mit Kontrastmittel (KM) sowie eine Lumbalpunktion durchgeführt werden. Die alleinige klinische Diagnosestellung ist unsicher und in aller Regel nicht ausreichend für die Initiierung einer spezifischen Therapie der Meningeosis. Beim Vorliegen einer Meningeosis finden sich jedoch nur in 60-70% der Fälle auch KM-aufnehmende Läsionen in den Leptomeningen (Abb. 2 zeigt typische MRT-Befunde) (9). Die MR-Bildgebung sollte wenn möglich vor einer Liquordiagnostik erfolgen, da durch eine Lumbalpunktion eine vorübergehende flächige, jedoch nicht knötchenförmige KM-Aufnahme der Leptomeningen entstehen und damit die Diagnostik erschweren kann. Eine sicher zu diagnostizierende flächige KM-Aufnahme entlang der Hirnnerven oder noduläre Anreicherungen entlang der Caudafasern sind im Kontext einer bekannten Tumorerkrankung ausreichend, um die Diagnose einer Meningeosis stellen zu können, auch wenn sich ein unauffälliger Liquorbefund zeigt. Die holospinale Kernspintomographie kann darüber hinaus zusätzlich Hinweise auf eine Behinderung der Liquorzirkulation liefern. Liegt diese vor, dann ist eine intrathekale Chemotherapie aufgrund der Gefahr einer erhöhten Toxizitätsrate kontraindiziert. Ferner ist die Prognose von Patienten mit Liquorzirkulationsstörung schlechter, da die intrathekale Chemotherapie nicht alle Liquorkompartimente erreicht und dies möglicherweise eine der Ursachen für ein Therapieversagen darstellt. Überwiegend im amerikanischen Raum wird zur genaueren Diagnostik der Liquorzirkulation zusätzlich eine 111Indium- oder 99Technetium-Ventrikulographie empfohlen. Diese Untersuchung wird in Deutschland (noch) nicht routinemäßig durchgeführt.
 

Abb. 2: Kernspintomographische Befunde von Patienten mit Meningeosis neoplastica. Dargestellt sind T1-Sequenzen nach Kontrastmittelgabe (3T MRT, Philips Achieva). a) Pfeil: Flächige, nicht-knotige KM-Anreicherung als Ausdruck einer Meningeosis (sog. "Zuckerguss"); Pfeilspitze: knotig-solide Meningeosis. b) Im Sulcus gelegene knotig-solide leptomeningeale Metastasierung (Pfeilspitze) mit infiltrativem Wachstum entlang des Kortexbandes (Pfeil). c) Leptomeningeale Anreicherung (sog. "Zuckerguss") zentral auf dem Hirnstamm; oberer Pfeil: Cisterna interpeduncularis, unterer Pfeil: pontomedullärer Übergang. d) Meningeosis entlang des Conus medullaris (Pfeil) und der Cauda equina (Pfeilspitze). e) Nachweis eines Meningeosis-Knotens im Meatus acusticus internus auf dem Nervus vestibulocochlearis.
 

Unabhängig von der Bildgebung kann die Diagnose einer Meningeosis auch allein durch den Nachweis von Tumorzellen im Liquor gestellt werden. Dennoch sollte auf die MRT-Bildgebung nicht verzichtet werden, da die Wahl der Therapie u.a. davon abhängt, ob lediglich eine diffuse, nicht adhärente leptomeningeale Tumorausbreitung vorliegt oder auch knotig-solide Anteile nachgewiesen werden können (s.u.). Die Diagnosestellung mittels Lumbalpunktion gelingt bei ca. 70-90% aller Patienten mit Meningeosis. Bei unauffälliger erster Punktion sollte eine weitere erfolgen: Die Sensitivität zum zytologischen Nachweis einer Meningeosis liegt bei der ersten Punktion bei 50-60% und bei der zweiten bereits bei 85-90%. Jede weitere Punktion führt dann allerdings nur zu einer geringen Zunahme (ca. 2%) der Sensitivität (8, 10). Um falsch negative Befunde zu vermeiden, sollten mindestens 5-10 ml Liquor zur zytologischen Untersuchung zur Verfügung gestellt und innerhalb einer Stunde untersucht werden. Zwischenzeitliche Kühlungs- oder Fixierungsschritte sollten unterbleiben. Andere Verfahren wie z.B. PCR, FISH und zytogenetische Untersuchungen können im Einzelfall die Diagnostik verbessern, gehören jedoch nicht zum Standard (11).

Neben der zytologischen Diagnostik werden weitere Liquor-Parameter routinemäßig mitbestimmt: Eine moderate Zellzahlerhöhung findet sich in ca. 63% der Fälle. Eine hohe Protein- und/oder Laktat-Konzentration im Liquor kann als Hinweis auf eine hohe Tumorlast im ZNS angesehen werden. Diese Parameter werden neben der Zytologie auch für die Verlaufskontrolle unter Therapie herangezogen, sind jedoch für die alleinige Diagnose einer Meningeosis nicht ausreichend. Unter einer suffizienten Therapie sollten maligne Zellen idealerweise nicht mehr nachweisbar und Protein- und Laktat-Konzentrationen im Liquor rückläufig sein. Die Bestimmung von weiteren Liquorparametern wie z.B. Kreatinkinase BB (CK-BB), Laktatdehydrogenase (LDH) oder Tumormarkern (karzinoembryonales Antigen (CEA) u.a.) ist bei nicht ausreichender Spezifität ebenfalls nicht Teil der Routinediagnostik. Die präliminären Daten zum diagnostischen Wert des vaskulär-endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) im Liquor sind vielversprechend (9, 12) aber noch nicht für eine Routine-Anwendung ausreichend.

Prognose


Unbehandelt führt die Meninegosis neoplastica solider Tumoren in ca. 4-6 Wochen zum Tod (13). Unter Therapie verlängert sich das Gesamtüberleben auf ca. 3-6 Monate. Ein Ansprechen auf Therapie und ein verlängertes Gesamtüberleben beobachtet man insb. bei Patientinnen mit Mammakarzinom (medianes Überleben 7-12 Monate), wohingegen Patienten mit Melanom oder Bronchialkarzinom eine schlechtere Prognose aufweisen (medianes Überleben ca. 4 Monate). Im Einzelfall ist aber auch hier ein verlängertes Gesamtüberleben (> 12 Monate) unter Therapie möglich. Das amerikanische National Comprehensive Cancer Network (NCCN) definiert Patienten mit schlechter Prognose (sog. poor risk group) (14) über folgende Parameter: geringer Karnofsky Index (< 60-70), schwere neurologische Defizite, ausgedehnter systemischer Tumorbefall mit nur geringer Therapiemöglichkeit, zusätzliche Hirnparenchymmetastasen und Blockade des Liquorflusses. Eine Arbeit der eigenen Arbeitsgruppe identifizierte darüber hinaus noch folgende negative Prognosefaktoren: höheres Alter > 55-60 Jahre, hohes Liquorlaktat und hohes Liquorprotein/-albumin (9).

Therapie

Bei einem Mangel an prospektiven, randomisierten Studien zur Meningeosis neoplastica basieren die meisten Therapieempfehlungen auf klinischer Erfahrung oder auf Studien mit niedrigem Evidenzlevel (Tab. 1).
 

Tab. 1: Therapieempfehlungen der Meningeosis neoplastica (modifiziert nach (54)). *Je nach Anzahl und Art der parenchymatösen Hirnmetastasen kann hier ggf. zwischen einer Ganzhirnbestrahlung und fokalen Strahlentherapie entschieden werden. #Im Einzelfall kann bei lokal-betonten Läsionen eine fokale Strahlentherapie sinnvoll sein. Bei einer sehr ausgeprägten knotig-soliden Form der Meningeosis erscheint eine Ganzhirnbestrahlung sinnvoll. Diese kann jedoch bei Verfügbarkeit einer potentiell wirksamen Chemotherapie und einer nur geringen Läsionslast ggf. zurückgestellt werden.
 

Operative Eingriffe

Operative Eingriffe spielen bei der Therapie der Meningeosis eine allenfalls marginale Rolle. Sie werden z.B. zur Anlage eines Reservoirs zur intrathekalen Gabe von Chemotherapeutika oder bei Liquorzirkulationsstörungen mit symptomatischem Hydrozephalus zur Anlage eines ventrikuloperitonealen Shunts genutzt. In seltenen Fällen kann darüber hinaus die Resektion großer, raumfordernder leptomeningealer Metastasen (zerebral und/oder spinal) und die Biopsie bei bisher unbekanntem Primarius (im Falle einer adhärenten Tumorausbreitung, s.u.) indiziert sein.

Strahlentherapie

Im Gegensatz zur Operation stellt die Strahlentherapie eine wesentliche Säule der Meningeosis-Therapie dar. Üblicherweise werden eine Ganzhirnbestrahlung bei zerebralem Befall und eine fokale Strahlentherapie bei spinalen Herden durchgeführt. Fokale Bestrahlungen einzelner zerebraler Regionen sind nicht etabliert, können aber im Einzelfall je nach Lage diskutiert werden. Patienten mit zusätzlichen parenchymatösen (intrazerebralen) Metastasen oder Hirnnervenausfällen mit Nachweis größerer leptomeningealer Metastasen werden primär Ganzhirn-bestrahlt. Die Ganzhirnbestrahlung wird als sog. Helmfeldbestrahlung (Gehirn inkl. Meningen, Lamina cribrosa, Schädelbasis, basale Zisternen, bis HWK 1+2 - 30-36 Gy in 3 Gy-Fraktionen, bei besserer Prognose auch 40 Gy in 2 Gy-Fraktionen) appliziert (15). Bei Patienten mit positiver Liquorzytologie, jedoch geringer zerebraler Tumorlast mit lediglichem Nachweis einer Tumorzellauskleidung der Ventrikelwände und ohne solide zerebrale Tumoren kann eine Ganzhirnbestrahlung ggf. zurückgestellt werden. Eine Neuroachsenbestrahlung erscheint wegen der Behandlung des gesamten Volumens der möglichen Tumorzellausbreitung zwar theoretisch sinnvoll, wird aber wegen ihrer ausgeprägten myelosuppressiven Wirkung und der stärkeren Belastung für den Patienten bei Meningeosis solider Tumoren üblicherweise nicht durchgeführt. Hirneigene Tumoren wie Medulloblastome und Ependymome mit leptomeningealer Absiedlung sind davon ausgenommen. Bei anderen Tumoren gibt es jedoch keine wissenschaftliche Evidenz, dass eine Bestrahlung der gesamten Neuroachse einer alleinigen Ganzhirnbestrahlung oder einer fokalen spinalen Bestrahlung überlegen ist (15). Unklar ist darüber hinaus, ob eine Knochenmark-schonende Tomotherapie einen Vorteil bringt.

Generell bringt die Strahlentherapie eine schnelle Symptomkontrolle. Dies macht insb. die fokale spinale Strahlentherapie attraktiv für Patienten mit z.B. ausgeprägtem radikulären Schmerzsyndrom und führt zum Einsparen zusätzlicher Schmerzmedikation (15). Außerdem kann eine Strahlentherapie bei 30-50% der Patienten mit Liquorzirkulationsstörung zu einer Wiederherstellung der Liquorzirkulation führen (16) und damit bei diesen Patienten erst die Voraussetzung für eine intrathekale Chemotherapie schaffen.

Systemische Chemotherapie

Bei vielen Meningeosis-Patienten besteht die Indikation für eine systemische Chemotherapie. Solide leptomeningeale Metastasen sprechen bei Anschluss an die Blutzirkulation nicht schlechter auf eine systemische Chemotherapie  an als Metastasen außerhalb es ZNS. Darüber hinaus ist die Behandlung mit einer systemischen Chemotherapie positiv prognostisch (9). Bei großen leptomeningealen Metastasen (insb. bei knotig-solidem Wachstum) wird von der intrathekalen Chemotherapie keine ausreichende Wirkung erwartet, da die so applizierten Chemotherapeutika nur wenige Millimeter tief in die Läsionen eindringen können (s.u.). Prospektive, randomisierte Studien liegen nicht vor. Einarmige Studien oder retrospektive Fallserien zeigen jedoch, dass Meningeosen mit großen KM-aufnehmenden Läsionen mit systemischer Chemotherapie positiv beeinflusst werden. Eine systemische Chemotherapie erreicht KM-aufnehmende subarachnoidale Tumorabsiedlungen gut, da diese keine Blut-Liquor-Schranke aufweisen. Eine systemische Chemotherapie ist auch dann notwendig, wenn ein relevanter systemischer Tumoranteil nachweisbar ist, der parallel zur Meningeosis-Therapie behandelt werden muss. Unter den wenigen Arbeiten zur systemischen Chemotherapie in der Behandlung der Meningeosis solider Tumoren finden sich u.a. Berichte über Patienten mit Melanom, Mamma- und Bronchialkarzinom. Bei Melanompatienten konnten kurzfristige Stabilisierungen mit Nitrosoharnstoffen (9) oder ein Ansprechen auf Vemurafenib (17) beschrieben werden. Vemurafenib penetriert allerdings möglicherweise kaum die Blut-Liquor-Schranke. Untersuchungen zu Ipilimumab (CTLA-4-Antikörper) bei Meningeosis finden sich mit Ausnahme eines Fallberichts (18)in der Literatur nicht. Bei Patienten mit Mammakarzinom wurde im Einzelfall ein Ansprechen auf eine systemische Tamoxifen-Therapie berichtet (13). Darüber hinaus wurde beim kleinzelligen Bronchialkarzinom ein Ansprechen auf eine Hochdosis-Etoposid-Therapie beobachtet (19).

Bei einem gemischten Patientenkollektiv zeigte eine neuere retrospektive Analyse von 135 Patienten (73 solide Tumore), dass die prinzipielle Gabe einer systemischen Chemotherapie mit einer längeren Überlebenszeit assoziiert ist (20). Ferner scheint der gesamte Therapieerfolg einer systemischen Chemotherapie möglicherweise von deren Fähigkeit, die Blut-Liquor-Schranke zu überwinden, abzuhängen. Vielversprechende erste Ergebnisse wurden daher mit einer Hochdosis-Methotrexat-Therapie erreicht, bei der es zu ausreichend hohen Spiegeln im Liquorraum kommt. Bei 13 von 16 Patienten kam es zu einer Liquorsanierung, das mediane Überleben der Patienten betrug ca. 14 Monate (21). Im Vergleich zur reinen intrathekalen Therapie wurden bessere Überlebenszeiten erzielt. Allerdings wurden im Wesentlichen Lymphom- und Gliompatienten und nur einzelne Patienten mit Lungen- sowie Mammakarzinom oder Melanom behandelt, so dass über eine Wirksamkeit dieser Therapie bei den häufigen Meningeosen solider Tumoren nichts ausgesagt werden kann. Zwei weitere Studien legen nahe, dass der Verzicht auf eine zusätzliche intrathekale Chemotherapie ohne negativen Einfluss bleibt, solange eine systemische Chemotherapie gegeben wird (22, 23). Einschränkend muss allerdings erwähnt werden, dass es gerade bei der Arbeit von Boogerd et al. zu einer hohen Komplikationsrate durch Infektionen im Rahmen der Ventrikelkatheteranlage gekommen ist.

Generell sollte sich die Wahl des systemischen Chemotherapeutikums nach der Histologie des Primärtumors richten (s.u.). Dabei gilt es zu beachten, dass viele Substanzen nicht liquorgängig sind oder die Blut-Hirn-Schranke in adäquater Konzentration passieren können. Liquorgängige Substanzen sind z.B. Temozolomid, BCNU, CCNU, Topotecan, Capecitabin, Lapatinib und in höherer Doierung auch Methotrexat (MTX).

Intrathekale Chemotherapie


Obwohl die intrathekale Therapie eine wesentliche Grundlage der Meningeosis-Therapie darstellt, ist sie nicht in jedem Fall einer Meningeosis sinnvoll. Für die Indikationsstellung einer intrathekalen Chemotherapie ist die bereits o.g. Unterscheidung zwischen zwei verschiedenen leptomeningealen Tumorausbreitungen wichtig: i) Die erste Form ist geprägt von im Subarachnoidalraum frei flottierenden, nicht adhärenten Zellen oder Zellverbänden ohne KM-aufnehmende knotige Läsionen, jedoch z.T. mit einem flächenhaften Wachstum in der Bildgebung (diffus, nicht adhärenter Typ). Eine Liquorzirkulationsstörung besteht bei dieser Form nicht. Die intrathekal applizierte Chemotherapie erreicht die Tumorzellen gut. ii) Die zweite Form der Meningeosis ist charakterisiert durch KM-aufnehmende leptomeningeale Tumorknoten (knotig-solider Typ). Ab einem Durchmesser von 2-4 mm kann eine intrathekale Therapie nicht mehr suffizient den Tumor durchdringen (24), so dass bei einer ausschließlich vorliegenden knotig-soliden Form eine intrathekale Therapie möglicherweise nicht sinnvoll erscheint, eine systemische Therapie hingegen die Tumorabsiedlungen gut erreichen dürfte. Häufig liegt jedoch eine Kombination aus beiden Meningeosis-Typen vor, so dass kombinierte Therapieansätze indiziert sind.

Die intrathekale Therapie hat den Vorteil, dass im Liquorraum hohe Wirkspiegel bei vergleichsweise geringen systemischen Nebenwirkungen erzielt werden können. Eine intrathekale Therapie kann über zwei Zugänge durchgeführt werden. Das Chemotherapeutikum kann im Rahmen einer Lumbalpunktion oder intraventrikulär über die Punktion eines Rickham- bzw. Ommaya-Reservoirs in den Liquorraum eingebracht werden. Beim Reservoir handelt es sich um ein Portsystem mit Katheter, das im Rahmen eines neurochirurgischen Eingriffs in einen Seitenventrikel (meist rechts frontal) eingebracht wird. Die lumbale Applikation hat den Vorteil, dass sie im Gegensatz zum intraventrikulären Reservoir keine neurochirurgische Intervention erfordert und damit weniger eingreifend ist. Berücksichtigt man die schlechte Prognose der Erkrankung und den aus heutiger Sicht unsicheren Stellenwert der intrathekalen Therapie, dann kann bei geeigneter Substanzwahl durch die lumbale Verabreichung ein Therapieversuch auch ohne vorausgegangen invasiven Eingriff gestartet werden. Darüber hinaus kommt es bei Lumbalpunktionen kaum zu Infektionen, die bei einem Reservoir jedoch häufiger im Rahmen der Implantation oder im weiteren Verlauf durch wiederholte Punktionen beobachtet werden. Diesen Vorteilen stehen jedoch Zweifel gegenüber, dass sich eine lumbal applizierte Substanz mit einer in der Regel relativ kurzen Liquorhalbwertszeit von wenigen Stunden (z.B. MTX und unretardiertes Cytarabin (AraC)) gleichmäßig über den gesamten Liquorraum verteilt und damit auch alle Tumorzellen mit suffizienter Wirkkonzentration erreicht.

Nach intraventrikulärer Injektion werden durchgehend höhere intraventrikuläre Wirkspiegel erreicht als nach lumbaler Injektion (25). Dies kann insb. bei der Verwendung von o.g. Chemotherapeutika mit kurzer Halbwertszeit zu einer längeren progressionsfreien Überlebenszeit (26) oder, wie z.B. beim Mammakarzinom, zu einer besseren Ansprechrate und einer längeren Gesamtüberlebenszeit nach intraventrikulärer Injektion im Vergleich zur lumbalen Applikation führen (27). Ein weiterer Vorteil der Verwendung eines ventrikulären Reservoirs ist vermutlich auch die sicherere Applikation der Chemotherapie. Nach einer lumbalen Injektion können sowohl ein epiduraler Liquoraustritt als auch eine versehentliche Injektionen in den Epiduralraum (10-15%) eine lokale Toxizität verursachen (28). Ferner ist die Reservoirpunktion weniger schmerzhaft und es treten keine post-punktionellen Beschwerden auf.

Neben einer alleinigen Implantation eines Reservoirs besteht bei Patienten mit Hydrocephalus auch die Möglichkeit der sofortigen Installation eines Reservoir-On/Off-ventrikuloperitonealen Shunts (RO-VPS). Dieser wird mit einem sog. On/Off-Ventil ausgestattet, was eine einfache mechanische Unterbrechung des Liquorflusses ermöglicht. Neben der Nutzung der Shuntfunktion kann so zusätzlich auch eine intrathekale Chemotherapie appliziert werden. In einer Arbeit von Lin et al. wurden 24 Patienten mit Meningeosis und Hydrocephalus auf diese Weise behandelt (29): Es zeigte sich eine Besserung des Allgemeinzustandes in 83,3% der Fälle (bei 41% länger als 6 Monate anhaltend), keine Shunt-Infektion und nur eine kleinere Komplikation. 18 der 24 Patienten erhielten eine intraventrikuläre Chemotherapie, ein zytologisches Ansprechen zeigte sich in 61,1% der Fälle mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 14 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 31 Monaten. Bemerkenswert war, dass sich kein einziger Fall einer Peritonealkarzinose zeigte und die Patienten mit RO-VPS im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant länger überlebten (p=0,008) (29).

Die intrathekale Therapie führt üblicherweise nicht zu schwerer Myelosuppression oder anderen systemischen Zytostatika-spezifischen Nebenwirkungen, die bei der systemischen Chemotherapie erwartet werden. Dennoch empfiehlt es sich, vor Beginn der Therapie darauf zu achten, dass der Hb über 10 g/dl, die neutrophilen Granulozyten über 1.500/µl und die Thrombozyten über 100.000/µl liegen bzw. die jeweiligen Nadire aufgrund einer vorherigen Chemotherapie durchlaufen sind. Gerade bei parallel durchgeführter Strahlentherapie erscheinen hier wöchentliche Laborkontrollen sinnvoll, da die Kombinationsbehandlung bei ca. 5-10% der Patienten zu einer Myelosuppression führen kann. Bei einer intrathekalen MTX-Therapie sollte das Serumkreatinin unter 1,5 mg/dl liegen. Zur Vermeidung systemischer Nebenwirkungen des MTX empfiehlt sich darüber hinaus die Durchführung eines Leukovorin-Rescue (15 mg/Tag alle 6 Stunden über 2 Tage). In 10-50% der Fälle kann es nach intrathekaler Chemotherapie zu einer chemisch-aseptischen Meningitis (Symptomatik: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Photophobie) kommen; die Beschwerden dauern meist nicht länger als 3 Tage und sprechen gut auf die Gabe oraler Steroide und/oder NSAR an (8, 30, 31).

Drei Medikamente werden routinemäßig für die intrathekale Injektion verwendet und sind in Deutschland zugelassen: MTX, AraC (inkl. der Depot-Form liposomal verkapseltes AraC) und Thiotepa. Für MTX liegen bei weitem die meisten Erfahrungen vor. Tabelle 2 gibt einen Überblick zum praktischen Umgang mit diesen intrathekalen Chemotherapeutika. Bei unsicherer Datenlage gibt es hier allerdings keine eindeutige Empfehlung zum Therapieschema. Die intrathekale Erhaltungstherapie ist bei fehlenden Daten und möglicher kumulativer Neurotoxizität (insbes. bei MTX) umstritten. Der Therapieerfolg bemisst sich an der klinischen Entwicklung des Patienten und an den Liquorparametern (s.o.). Deshalb sollte bei jeder intrathekalen Injektion auch Liquor abgenommen und untersucht werden (9). In einigen Zentren wird eine Liquorsanierung innerhalb von 2-3 Wochen angestrebt und dann aufgrund des palliativen Charakters der Behandlung eine Beendigung der intrathekalen Therapie nach 2-3 negativen Liquorzytologien, z.T. jedoch erst nach einer Mindestbehandlungsdauer von 3 Wochen empfohlen. Die Eliminierung von Tumorzellen aus dem Liquorraum (zytologische Remission) wird bei bis zu 50% der Patienten mit soliden Tumoren erreicht (2, 22). Bei Patienten ohne zytologische Remission, jedoch stabilen Liquorbefunden und klinisch stabilem oder gebessertem Verlauf kann es sinnvoll sein, die intrathekale Therapie fortzuführen (32). Aber auch hier empfehlen einige Zentren einen Therapieauslassversuch nach ca. 4 Wochen. Ein Therapieabbruch ist gerechtfertigt bei deutlicher klinischer Verschlechterung. Diese sollte auf die Meningeosis und nicht auf zusätzliche parenchymatöse Metastasen zurückgeführt werden können. Eine Beendigung der Therapie kann auch bei kontinuierlicher Verschlechterung der Liquorzytologie indiziert sein. Die Liquorbefunde sind allerdings sehr störanfällig.

 

Tab. 2: Protokolle zur intrathekalen Chemotherapie bei Meningeosis neoplastica. 1Bei Gabe von Methotrexat intrathekal ebenfalls Leukovorin-Rescue beachten: 15 mg Calciumfolinat alle 6 Std. für die Dauer von 48 Std. 2Zur Vermeidung einer chemischen Arachnoiditis ab Gabe von Depocyte® Beginn mit Dexamethason 4 mg p.o. oder i.v. 2x tgl. für 5 Tage. 3Dosis für intraventrikuläre Applikation; 4Dosis für lumbale Applikation.
 

MTX ist ein Folsäure-Antagonist. Die DNA-Synthese wird durch Hemmung der Dihydrofolatreduktase, die reduzierte Folate für die Purinsynthese bereitstellt, behindert. Die Liquorhalbwertszeit beträgt ca. 4-8 Stunden. Aus diesem Grund hat sich ein Protokoll durchgesetzt, bei dem MTX 2x wöchentlich (Induktion) und ggf. zur Konsolidierung wöchentlich injiziert wird. Hinsichtlich des Ansprechens zeigt sich bei soliden Tumoren kein Unterschied zwischen einer MTX-Monotherapie und einer Kombinationstherapie aus mehreren Substanzen (z.B. MTX + Ara-C) (31), bei möglicherweise erhöhter Toxizität (MTX + Ara-C + Thiotepa) (33). Eine intrathekale Kombinationstherapie wird daher zur Behandlung der Meningeosis solider Tumoren im Gegensatz zur durchaus üblichen Praxis bei hämatologischen Erkrankungen (z.B. MTX, Ara-C, Steroid) nicht empfohlen. Bei der Kombinationstherapie von MTX und Strahlentherapie, jedoch auch bei der MTX-Monotherapie ist zu bedenken, dass diese mit einem Neurotoxizitätsrisiko verbunden sind. Es kann abhängig von Alter und Überlebenszeit zu einer irreversiblen progredienten Leukenzephalopathie mit schweren kognitiven Defiziten, Inkontinenz, epileptischen Anfällen und fokalen neurologischen Defiziten kommen (22, 34). Eine Leukenzephalopathie nach MTX tritt häufiger bei Gabe nach als vor der Radiotherapie auf. Bei einer kombinierten Behandlung sollte daher wenn möglich 2-3 Wochen vor der geplanten Ganzhirnbestrahlung intrathekal behandelt werden. Ist bei fehlender Liquorsanierung eine Behandlung während der Radiatio notwendig, so empfiehlt sich eine 1x wöchentliche Gabe nach Ende der letzten Wochenbestrahlung am Freitag, so dass bis zum Beginn der nächsten Bestrahlung am Montag die intrathekalen MTX-Spiegel wieder deutlich gesunken sind. Bei weiterhin fehlender Liquorsanierung empfehlen wir ggf. auch nach Bestrahlung 1x wöchentlich mit MTX intrathekal zu therapieren. Auch bei Ara-C kann es zu neurotoxischen Nebenwirkungen wie Leukenzephalopathie kommen. Das Risiko ist jedoch vermutlich geringer als bei MTX. Gleiches gilt für die Kombination von Strahlentherapie mit Thiotepa.

AraC hemmt als Pyrimidin-Analogon ebenfalls die DNA-Synthese. Cytarabin ist vermutlich bei Meningeosen solider Tumoren geringer wirksam, bei der Therapie der Meningeosis lymphomatosa jedoch etabliert. Die unretardierte Form muss ähnlich wie MTX, bei ebenfalls geringer Liquorhalbwertszeit, 2x wöchentlich appliziert werden. Seit einiger Zeit steht auch die Depot-Form, das liposomal verkapselte AraC (Depocyte®) zur Verfügung. Depocyte® muss nur alle 2 Wochen appliziert werden, da nach einmaliger Injektion von 50 mg für mindestens 14 Tage ausreichend zytotoxische Liquorspiegel kontinuierlich nachweisbar sind und diese sich auch nach lumbaler Applikation über den gesamten Liquorraum verteilen (35). Auf die Anlage eines Reservoirs kann daher möglicherweise verzichtet werden.

Das Präparat ist primär für die Behandlung der Meningeosis lymphomatosa zugelassen. Hier konnte in einer randomisierten Studie bei 28 Patienten ein signifikant besseres Ansprechen (Liquorsanierung, keine neurologische Progression) sowie Hinweise für ein längeres medianes neurologisches progressionsfreies Überleben und medianes Gesamtüberleben gegenüber dem herkömmlichen Ara-C gezeigt werden (36). In einer randomisierten, prospektiven und kontrollierten Studie bei Meningeosen solider Tumoren wurde Depocyte® mit MTX bei 61 Patienten verglichen (37): Es zeigte sich unter Depocyte® eine ähnlich hohe Ansprechrate, jedoch ein signifikant verlängertes medianes Zeitintervall bis zum neurologischen Progress sowie Hinweise für ein längeres Meningeosis-spezifisches Überleben und ein längeres medianes Gesamtüberleben. Darüber hinaus wurden noch 2 einarmige prospektive Analysen (vorwiegend Mammakarzinompatientinnen) (38, 39) berichtet, in denen die zytologischen Remissionsraten bei 21 und 27% lagen. Derzeit wird im Rahmen einer multizentrischen Phase-II-Studie (LACACYT) die Kombination aus Lapatinib, Capecitabin und Depocyte® für die Behandlung von leptomeningealen Metastasen oder leptomeningealen Metastasen verbunden mit Hirnmetastasen bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs untersucht.

Die überwiegende Studienerfahrung mit Depocyte® (> 200 Patienten) beschränkt sich auf die alleinige intrathekale Chemotherapie ohne zusätzliche Radiotherapie. Eine multizentrische, internationale Phase-I-Studie (DEP1501) zur Analyse der Verträglichkeit von Depocyte® während und nach der Strahlentherapie wurde aufgrund schlechter Rekrutierung vorzeitig geschlossen. Aktuell rekrutiert noch die monozentrische Phase-I-Studie (DepoRaCe) in Bonn für Patienten mit Meningeosis melanomatosa zur Analyse der Verträglichkeit von Depocyte® konkomitant und adjuvant zur Strahlentherapie in Kombination mit CCNU. Die Kombination aus Depocyte® und Radiotherapie (konkomitant Radiochemotherapie mit Temozolomid und anschließend adjuvant Temozolomid zusammen mit Depocyte®) war in zwei Fallberichten (ein Fall unpubliziert) erfolgreich und nicht mit zusätzlicher Toxizität behaftet (32). In einer retrospektiven Fallserie bei Patienten mit Mammakarzinom und Meningeosis zeigte sich für die Subgruppe mit kombinierter Radiochemotherapie ebenfalls keine Toxizität (40). Bezüglich einer Kombination aus Depocyte® und systemischer Chemotherapie liegen erste Berichte vor, dass die Kombination mit Hochdosis-MTX und/oder -AraC bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie oder im Zusammenhang mit einer allogenen Stammzelltransplantation zu einer hohen Neurotoxizitätsrate (16%; transiente Enzephalopathie/Enzephalitis; Cauda-equina-Syndrom) führt (41, 42).

Beim Einsatz von Depocyte® muss prinzipiell beachtet werden, dass es u.a. zu einer Arachnoiditis oder zu einem Conus-medullaris-/Cauda-equina-Syndrom kommen kann. In einer retrospektiven Fallserie wurde in ca. 17% der Patienten bzw. 5% der applizierten Zyklen eine chemische Meningitis bzw. ein Conus-medullaris-/Cauda-equina-Syndrom beobachtet (43). Bei konsequentem Einsatz von Dexamethason zur Arachnoiditis-Prophylaxe (ab Gabe von Depocyte® Beginn mit Dexamethason 4 mg p.o. oder i.v. 2x tgl. für 5 Tage) und Ausschluss einer Liquorzirkulationsstörung sehen wir diese Komplikationen deutlich seltener.

Thiotepa ist eine alkylierende und Zellzyklus-unabhängige Substanz, die ebenfalls zur Routinetherapie verfügbar ist, jedoch selten eingesetzt wird. Es wird empfohlen 10 mg 2x wöchentlich zu applizieren (Tab. 2). In zwei älteren Studien mit kleinen und inhomogen verteilten Patientengruppen (hauptsächlich Meningeosis lymphomatosa) konnten Ansprechraten mit zytologischen Remissionen von jeweils ca. 40% beobachtet werden (44, 45). Dies unterscheidet sich nicht signifikant von der zytologischen Remissionsrate anderer Chemotherapeutika. Auf die vergleichbare Wirksamkeit von MTX wurde bereits oben hingewiesen.

Neben den für die intrathekale Therapie zugelassenen Substanzen gibt es noch eine Reihe von experimentellen Ansätzen. Für Mafosfamid (46), Topotecan (47, 48), Etoposid (49) und Gemcitabin (50) liegen erste Studiendaten vor. Etoposid war allenfalls moderat wirksam (Ansprechen bei 26-45%) (49). Topotecan führte zu einer Sanierung des Liquors bei 10/14 Patienten, so dass eine gewisse Wirksamkeit angenommen werden kann. Allerdings ist erwähnenswert, dass bei dieser Studie hauptsächlich Patienten (11/14) mit primären Hirntumoren eingeschlossen wurden (47). Unter Gemcitabin trat bei einigen Patienten eine signifikante Neurotoxizität auf, so dass dieses Medikament nicht für den intrathekalen Gebrauch geeignet erscheint (50). Am vielversprechendsten sind möglicherweise die Ansätze mit intrathekaler Applikation der monoklonalen Antikörper Rituximab und Trastuzumab. Der anti-CD20-Antikörper wird bereits in der Therapie systemischer B-Zell-Lymphome eingesetzt. In zwei kleinen Studien wurde mit 2x wöchentlich appliziertem Rituximab bei 60-75% der Patienten eine zytologische Remission erreicht (51). Ähnliche Remissionsraten wurden auch nach intrathekaler Gabe von Rituximab in Kombination mit Depocyte® gefunden (52). Interessanterweise konnte unter intrathekaler Rituximab-Therapie auch bei einigen parenchymatösen oder intraokulären Läsionen Remissionen erzielt werden. Trastuzumab ist ebenfalls ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der jedoch gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (HER2 oder ERBB2) gerichtet ist. Trastuzumab wird erfolgreich systemisch beim HER2-positiven Mammakarzinom eingesetzt. Zur intrathekalen Applikation von Trastuzumab gibt es keine Studien, jedoch mehrere Fallberichte, die ein Ansprechen nach intrathekaler Injektion von Trastuzumab zeigen (53). Eine Neurotoxizität wurde bisher weder bei intrathekalem Rituximab noch bei Trastuzumab beobachtet.

Erstellung eines individuellen Therapiekonzepts


Das Therapiekonzept bei Meningeosis neoplastica orientiert sich am kernspintomographischen Muster der leptomeningealen Tumorausbreitung: Eine intrathekale Chemotherapie ist indiziert beim diffusen, nicht adhärenten Typ (s.o.), während die Strahlentherapie und systemische Chemotherapie bei KM-aufnehmenden leptomeningealen Tumorknoten (knotig-solider Typ, s.o.) und/oder der Präsenz von parenchymatösen Hirnmetastasen vorzugsweise eingesetzt werden. Wie bereits oben erwähnt, ist es aber theoretisch denkbar, dass auch bei einer knotig-soliden Form einzelne Tumorzellen abschilfern und sich im Liquorraum verteilen, ohne eindeutig detektiert zu werden. Häufig liegt jedoch eine Kombination aus beiden Meningeosis-Typen vor, so dass kombinierte Therapieansätze indiziert sind. Tabelle 2 gibt einen Überblick und Entscheidungshilfen unter Berücksichtigung dieser Faktoren.

Fazit

Die Meningeosis neoplastica solider Tumoren ist eine Form der ZNS-Metastasierung mit äußerst schlechter Prognose. Die Symptomatik ist geprägt von Hirnnervenstörungen, radikulären Symptomen und in fortgeschrittenen Fällen auch Hirndruckzeichen (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, kognitive Störungen, Bewusstseinstörung). Die KM-gestützte Kernspintomographie des Kopfes und des gesamten Spinalkanals in Kombination mit der zytologischen Diagnostik sichern die Diagnose. Bei Therapieentscheidungen ist zu berücksichtigen, dass Meningeosis-Patienten häufig zusätzlich parenchymatöse ZNS-Metastasen und unzureichend kontrollierte systemische Tumoren aufweisen. Therapeutisch kommen die Radiotherapie der betroffenen Region sowie systemische und intrathekale Chemotherapie zum Einsatz, wobei diese Therapieverfahren je nach leptomeningealer Tumorausbreitung (knotig-solide vs. diffus, nicht adhärent), nach zusätzlichem Befall des ZNS-Parenchyms (alleinige Meningeosis vs. Meningeosis + parenchymatöse Metastasen) und nach systemischer Situation (progrediente systemische Tumoren vs. isoliertem ZNS-Progress) kombiniert werden sollten. Für die intrathekale Chemotherapie, die ihren Platz insbesondere beim Vorherrschen von nicht adhärenten Tumorzellen im Liquor hat, stehen MTX, Ara-C, liposomal verkapseltes Ara-C (Depocyte®) und Thiotepa zur Verfügung. Der Stellenwert neuer Substanzen zur intrathekalen Therapie (Rituximab, Trastuzumab) ist derzeit noch unklar.
 

 

Dr. med. Frederic Mack

Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn
Sigmund-Freud-Str. 25
53105 Bonn


 



 
 

Korrespondierender Autor
PD Dr. med. Martin Glas

Klinische Kooperationseinheit Neuroonkologie, MediClin Robert-Janker-Klink und Universtiätsklinik Bonn
Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn
Abteilung für Stammzellpathologie, Institut für Rekonstruktive Neurobiologie, Universitätsklinik Bonn
Sigmund-Freud-Str. 25
53105 Bonn
Tel.: 0228/2871 9887
E-Mail: martin.glas@ukb.uni-bonn.de



Abstract

F. Mack, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn, N. Schäfer, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn, S. Greschus, Abteilung für Neuroradiologie, Radiologische Universitätsklinik Bonn, U. Herrlinger, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn, M. Glas, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn Abteilung für Stammzellpathologien, Institut für Rekonstruktive Neurobiologie, Universitätsklinik Bonn, Klinische Kooperationseinheit Neuroonkologie, MediClin Robert-Janker-Klinik und Universitätsklinik Bonn

Leptomeningeal metastasis (LM), i.e. the seeding of tumor cells to the CSF and the leptomeninges, is a devastating and mostly late-stage complication of various solid tumors. Clinical signs and symptoms may include cranial nerve palsies, radicular symptoms, signs of increased intracranial pressure such as headache, nausea and vomiting, and cognitive dysfunction. In cases of suspected LM, the highest diagnostic sensitivity is provided by the combination of CSF cytology and contrast-enhanced MRI (cranial as well as complete spine). The therapeutic spectrum includes radiotherapy of the clinically involved region as well as systemic and intrathecal chemotherapy. The choice of treatment modalities depends on the type of LM (non-adherent tumor cells in the CSF vs. nodular contrast-enhancing tumor growth), additional systemic involvement (uncontrolled vs. controlled extra CNS disease) and additional involvement of the CNS parenchyma (LM as the only CNS involvement vs. LM + parenchymal CNS metastases). Larger contrast-enhancing nodular LM or symptomatic lesions of the spine may be treated with radiotherapy. In case of uncontrolled systemic tumor, the treatment regimen should include systemic chemotherapy. The choice of systemic treatment should take into account the histology of the primary tumor. The intrathecal injection of chemotherapy is most important in cases of LM of the non-adherent type. There are three substances for routine use as intrathecal chemotherapy: methotrexate, cytarabine, and thiotepa. Liposomal cytarabine with a significantly longer duration of action and a longer injection interval shows advantages in terms of improved quality of life. The role of new agents (e.g. rituximab and trastuzumab) for intrathecal therapy is still unclear.

Keywords: leptomeningeal metastasis, CSF



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