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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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28. August 2012

Individualisierte Therapie der chronischen Immunthrombozytopenie (ITP)

Therapiekonzepte im Wandel – Stellenwert von Eltrombopag (Revolade®)

 Für Patienten mit einer Immunthrombozytopenie, die auf Steroide oder i.v.-Immunglobuline nicht ausreichend angesprochen haben und bei denen auch die Splenektomie keine adäquate Besserung erbracht hat bzw. eine Splenektomie kontraindiziert ist, bietet Eltrombopag (Revolade®) eine wertvolle Erweiterung der bisherigen Therapieoptionen. Im Rahmen der 17. EHA-Jahrestagung nahmen internationale ITP-Experten beim GSK-Satellitensymposium „Dynamic treatment decisions for adult chronic ITP patients“ eine Standortbestimmung des oral verfügbaren Thrombopoetin-Rezeptoragonisten innerhalb der aktuell empfohlenen ITP-Therapiealgorithmen vor.

Die Immunthrombozytopenie (ITP), früher auch als „idiopathische Thrombozytopenie“, „thrombozytopenische Purpura“ oder „Morbus Werlhof“ bezeichnet, wird mit 2-4 Neuerkrankungen pro 100.000 Personen und Jahr zu den seltenen Erkrankungen gezählt. Die ITP ist eine immunologisch bedingte, isolierte Thrombozytopenie, bei der Antikörper gegen körpereigene Thrombozyten gebildet werden, so dass die Thrombozytenzahl bei weniger als 100.000/µl liegt (1). Klinisch zeichnet sich die ITP durch ein heterogenes Bild aus, was die Schwere und den Verlauf der Erkrankung betrifft, gab Prof. Marc Michel, Henri Modor Hospital, Créteil, zu bedenken: Während bei etwa einem Drittel der Patienten die Erkrankung klinisch asymptomatisch verläuft, kann es in seltenen Fällen auch zu lebensgefährlichen zerebralen oder gastrointestinalen Blutungen kommen (1).

Ein wichtiges Klassifikationskriterium der ITP ist die Verlaufsform: Während früher lediglich eine akute von der chronischen ITP unterschieden wurde, werden heute drei Krankheitsphasen differenziert: die neu diagnostizierte (akute) ITP (< 3 Monate), die persistierende ITP (3-12 Monate) sowie die chronische ITP (> 12 Monate) (2). Wie Michel ausführte, ist die akute Verlaufsform für das Kindesalter typisch, wohingegen die ITP bei Erwachsenen in etwa 70% der Fälle chronisch verlaufen würde. Dabei würden Frauen fast doppelt so häufig wie Männer erkranken, das durchschnittliche Erkrankungsalter von erwachsenen ITP-Patienten ist mit ca. 50 Jahren angegeben (3).

ITP: Individualisierte Therapieentscheidung

In der täglichen klinischen Praxis ist insbesondere die Frage relevant, ob bei einem Patienten mit ITP eine Therapie notwendig ist, oder ob ein „watch and wait“-Konzept angewandt werden sollte. Während amerikanische Leitlinien zu dieser Fragestellung eine Thrombozytenzahl < 30.000/µl als Indikation für einen Therapiebeginn formulieren, sollte sich gemäß der deutschen Leitlinien die Indikation zur Therapie der ITP an der Blutungsneigung orientieren (1, 4). Beiden Leitlinien gemein ist, dass Patienten mit > 30.000 Thrombozyten/µl und ohne Blutungszeichen in der Regel keiner Therapie bedürfen.

Neben dieser generellen Herangehensweise sollte das Therapiemanagement jedoch auch individuelle Faktoren berücksichtigen und eine maßgeschneiderte Therapieentscheidung gefällt werden, betonte Michel. So sollten neben Thrombozytenzahl und Blutungsneigung auch der Lebensstil eines Patienten berücksichtigt werden (z.B. Sportarten mit erhöhtem Verletzungsrisiko), das Geschlecht (z.B. Frauen in gebärfähigem Alter: cave Nebenwirkungen vieler Medikamente), Komorbiditäten oder Begleitmedikationen, die ein erhöhtes Blutungsrisiko bergen (z.B. chronische Lebererkrankungen oder eine Medikation mit Marcumar), potenzielle Nebenwirkungen einer Therapie und deren Einfluss auf bestehende Begleiterkrankungen (z.B. Kortikosteroide bei Diabetes mellitus oder arterieller Hypertonie), aber auch die Präferenzen des jeweiligen Patienten selbst (4, 5).

Nach Ansicht von Michel hat auch das Alter des Patienten einen erheblichen Einfluss auf das Blutungsrisiko und sollte bei der Therapieentscheidung ebenfalls eine wichtige Rolle spielen: In einer eigenen Fall-Kontroll-Studie hatten ältere Patienten ≥ 70 Jahre ein deutlich erhöhtes Risiko für signifikante Blutungen gegenüber Patienten zwischen 18 und 70 Jahren gezeigt (49% vs. 24%) (6).

Therapiealgorithmus

Kortikosteroide (Prednison, Prednisolon, Dexamethason) sind Therapie der ersten Wahl bei neu diagnostizierter ITP. Eine langfristige Steroidbehandlung sollte jedoch auf Grund zahlreicher Nebenwirkungen unbedingt vermieden werden (1). Auch wenn bis zu ca. 90% der Patienten zunächst auf eine Steroidtherapie ansprechen, liegt die Rate der dauerhaften Remissionen bei Absetzen von Prednison/Prednisolon nur bei etwa 10-15% (5, 7).

Als Notfallmedikation steht bei schweren Blutungen – neben der Gabe von Thrombozytenkonzentraten – die intravenöse Therapie mit hochdosierten Immunglobulinen (IVIg) zur Verfügung. Mit letzteren kann ein kurzfristiger Anstieg der Thrombozytenzahl erreicht werden, der jedoch in der Regel nur über 2-4 Wochen anhält (1, 5).

Für Patienten, die auf eine Erstlinien-Therapie mit Steroiden nur partiell oder gar nicht ansprechen, ist die Splenektomie die Therapie mit der höchsten Rate (ca. 66%) an dauerhaften kompletten Remissionen (1) (Abb. 1). Dennoch wird die Splenektomie nur von einer Minderheit der Patienten gewünscht (8). Dies kann darin begründet sein, dass die Wirksamkeit der Splenektomie nicht vorhergesagt werden kann und somit ein Drittel der Patienten nur operativen und postoperativen Risiken ausgesetzt wird, aber von dieser Maßnahme nicht profitiert. Bei der Entscheidung zur Splenektomie ist neben der OP-Mortalität (0,1-4%) und dem Risiko postoperativer Thromboembolien auch das nach Splenektomie lebenslang erhöhte Infektionsrisiko zu berücksichtigen – darunter auch fulminante, lebensbedrohliche bakterielle Infektionen im Sinne eines OPSI-Syndroms (Overwhelming Post-Splenectomy Infection). Weiterhin besteht ein – wenn auch geringes – Risiko für die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie (1). Immer mehr Patienten fragen daher nach nicht-invasiven Therapiealternativen, um eine Splenektomie zu vermeiden (8).

 

Abb. 1: ITP-Therapiealgorithmus gemäß aktueller Leitlinienempfehlung (nach (1)).
 

Rationale für den Einsatz von Eltrombopag

Ähnlich wie beim Einsatz von Kortikosteroiden, intravenösen Immunglobulinen oder eines CD20-Antikörpers verfolgt auch die Splenektomie den pathophysiologischen Therapieansatz, den Antikörper-vermittelten Abbau von Thrombozyten zu reduzieren. Neuere Untersuchungen legten jedoch nahe, dass bei der ITP nicht nur der Abbau von Thrombozyten verstärkt ist, sondern dass bei vielen Patienten auch die Thrombozytopoese im Knochenmark gestört ist (9, 10). Vor diesem Hintergrund wurden neue medikamentöse Therapieoptionen entwickelt und zur Therapie der ITP zugelassen, welche die Thrombozytopoese im Knochenmark analog zum humanen Thrombopoetin (TPO) verstärken können. TPO ist bei der Regulation der Megakaryopoese sowie Thrombozytenproduktion das Hauptzytokinin und der endogene Ligand für den Thrombopoetinrezeptor.

Mit dem Thrombopoetin-Rezeptoragonist (TRA) Eltrombopag (Revolade®) wurde erstmals ein oraler, einmal täglich als Tablette einzunehmender TPO-Rezeptoragonist für ITP-Patienten verfügbar. Eltrombopag interagiert mit der Transmembrandomäne des humanen TPO-Rezeptors und kann ähnlich wie TPO die JAK/STAT-Signalkaskade einleiten, um die Proliferation und Differenzierung der Megakaryozyten aus den Vorläuferzellen im Knochenmark zu ermöglichen (Abb. 2). Wie Prof. James Bussell vom Weill Medical College an der Cornell-Universität, New York, betonte, handelt es sich dabei um eine nicht-peptidische Small-Molecule-Substanz, die über ein nur niedriges immunogenes Potenzial verfügt.
 

Abb. 2: Wirkmechanismus von Eltrombopag (nach (14)).
 

Effektivität bei Splenektomierten und Nicht-Splenektomierten

Eltrombopag ist indiziert:
• für die Behandlung erwachsener, splenektomierter Patienten mit chronischer ITP, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z.B. Kortikosteroide, i.v.-Immunglobuline)
• sowie als Zweitlinien-Therapie für erwachsene, nicht-splenektomierte Patienten, für die eine Operation kontraindiziert ist (z.B. schlechter Allgemeinzustand, schwere Nebenerkrankungen, aktive Infektionen, Verwachsungen nach Voroperationen, Splenomegalie, Adipositas permagna) (1).

Die Zulassung von Eltrombopag erfolgte u.a. auf der Basis der RAISE-Studie (RAndomized placebo controlled ITP Study with Eltrombopag) (11). In dieser Studie erhielten 197 ITP-Patienten (medianer Ausgangs-Thrombozytenwert: 16.000/µl) über 6 Monate zusätzlich zur Standardtherapie Eltrombopag (initial 50 mg; Dosismodifikation zwischen 25-75 mg) oder Placebo (Randomisierung 2:1). Die Thrombozytenzahlen verbesserten sich im Verum-Arm bereits innerhalb von etwa zwei Wochen auf Medianwerte > 50.000/µl und blieben sowohl bei splenektomierten als auch bei nicht-splenektomierten Patienten während der gesamten Studie über diesem Wert; im Gegensatz dazu blieben im Placebo-Arm die Thrombozytenwerte dauerhaft unter 30.000/µl (Abb. 3).
 

Abb. 3: Eltrombopag in der RAISE-Studie: Signifikanter Anstieg der medianen Thrombozytenzahlen im Therapieverlauf unabhängig vom Splenektomiestatus (nach (11)).
 

79% der mit Eltrombopag behandelten Patienten sprachen auf die Behandlung an und erreichten mindestens einmal während der Studie Thrombozytenzahlen > 50.000/µl (Placebo: 28%). Verum-Patienten hatten somit eine achtfach höhere Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen als die Patienten im Kontrollarm (OR=8,2; p<0,0001).

Langzeitdaten von über 4 Jahren

Inzwischen sind auch Langzeitdaten zum Einsatz von Eltrombopag verfügbar: Die offene, einarmige und noch laufende Langzeitstudie EXTEND für Patienten (n=301), die an einer vorherigen Studie mit Eltrombopag teilgenommen hatten, wurde im Juni 2006 gestartet. Die Patienten erhielten eine Startdosis von 50 mg, die Dosisanpassung (25-75 mg) orientierte sich an den Thrombozytenzahlen. Ein Anteil von 34% der Patienten erhielt zu Studienbeginn eine zusätzliche ITP-Medikation, wobei diese nach Möglichkeit ausgeschlichen werden sollte.

Wie Bussell berichtete, lag die mediane Therapiedauer bei der jüngsten Interimsauswertung im Jahre 2011 bei 28 Monaten (Spanne von 2 Tagen bis 4,6 Jahre) (12). Auch in dieser Studie stiegen die medianen Thrombozytenzahlen unter der Behandlung mit Eltrombopag bereits in Woche 2 auf ≥ 50.000/µl an und blieben während der gesamten Studie über diesem Wert. Ein Anteil von 88% der Patienten erreichte mindestens einmal eine Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µl. Die Blutungsinzidenz sank für alle Blutungsgrade (WHO Grade 1-4) von 56% (Baseline) auf 16% nach einem Jahr, 19% nach zwei Jahren und 9% nach drei Jahren. Klinisch signifikante Blutungen (WHO Grade 2-4) nahmen von 16% (Baseline) auf 3% nach einem Jahr, 5% nach zwei Jahren und 0% nach drei Jahren ab (Abb. 4). Einer Interimsanalyse zufolge, die sich auf den Zeitraum von Juni 2006 bis Februar 2010 bezog, konnten 45% der Patienten ihre zusätzliche ITP-Medikation absetzen oder zumindest deren Dosis reduzieren (13).
 

Abb. 4: EXTEND-Studie: Eltrombopag reduziert die Inzidenz von Blutungen im Langzeitverlauf (nach (12)).
BL=Baseline; n=Anzahl der Patienten, bei denen zum jeweiligen Zeitpunkt die Blutungsrate bestimmt wurde. Die Erhebung der Blutungsrate erfolgte wöchentlich bzw. monatlich fürPatienten mit einer stabilen Dosierung von Eltrombopag.

Gute Verträglichkeit

Die Anwendung von Eltrombopag, fasste Bussell die Sicherheitsdaten zusammen, erwies sich als generell gut verträglich. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Kopf- und Gliederschmerzen, gastrointestinale Nebenwirkungen, Fatigue und Nasopharyngitis. Signifikante Leberwerterhöhungen traten in prospektiven Studien zu 11% unter Eltrombopag und zu 7% unter Placebo auf (14). Die Eltrombopag-Langzeitstudie spricht für die auch langfristig gute Verträglichkeit der Substanz. So wurden in der EXTEND-Studie mit Eltrombopag über bis zu 4,5 Jahre keine neuen Sicherheitssignale beobachtet (12).

Als potenzielle Nebenwirkungen von TPO-Rezeptoragonisten werden insbesondere thrombotische/thromboembolische Komplikationen, Retikulinbildung im Knochenmark bzw. Knochenmarkfibrose und die Progression vorbestehender myelodysplastischer Syndrome (MDS) diskutiert. Thrombozytenzahlen oberhalb des Normbereichs stellen ein theoretisches Risiko für thrombotische/thromboembolische Komplikationen dar. Die Rate thromboembolischer Ereignisse (TEE) lag in der EXTEND-Studie bei 6% (3,02/100 Patientenjahre) (12). Zu bedenken ist hierbei, dass bei ITP-Patienten per se ein erhöhtes Thromboserisiko besteht (1). Zwischen TEE und erhöhten Thrombozytenzahlen konnte in der EXTEND-Studie kein Zusammenhang festgestellt werden, kommentierte Bussell. Als weitere potenzielle Nebenwirkung von TPO-Rezeptoragonisten wird eine durch die chronische Stimulation bedingte Vermehrung von Retikulin-fasern im Knochenmark diskutiert. Wie Knochenmarkbiopsien von 102 Patienten in der EXTEND-Studie zeigten (mediane Therapiedauer: 25 Monate), lagen die Retikulinbefunde bei 97,4% der Biopsien im Normbereich, wobei keiner der drei Patienten mit erhöhtem Retikulin klinische Anzeichen für eine Knochenmarkdysfunktion zeigte (15). Aktuell wird eine weitere Studie zur Evaluierung dieser Fragestellung durchgeführt. Schließlich bestehen Bedenken, dass TPO-Rezeptoragonisten die Progression bestehender maligner Erkrankungen des hämatopoietischen Systems wie MDS stimulieren könnten. Daher dürfen TPO-Rezeptoragonisten außerhalb von klinischen Studien nicht zur Behandlung einer Thrombozytopenie anderer Ursachen als ITP angewendet werden.

Praxisfazit

Für die Praxis empfahl Bussell, den Patienten über den Einfluss bestimmter Nahrungsmittel auf die Resorption von Eltrombopag aufzuklären: Da Eltrombopag Komplexe mit polyvalenten Kationen wie z.B. Eisen, Kalzium oder Magnesium bildet, sollte die Einnahme von z.B. Milchprodukten oder Vitamin- und Mineralergänzungsmitteln in den vier Stunden vor oder nach der Einnahme von Eltrombopag vermieden werden. Davon abgesehen bietet Eltrombopag ein unkompliziertes Einnahmeschema, da es generell vor, während oder auch nach einer Mahlzeit eingenommen werden kann und dies nur einmal täglich.

Die klinische Evaluierung von Eltrombopag wird weiterhin fortgesetzt.

Dr. Yuri Sankawa

Mit freundlicher Unterstützung von GlaxoSmithKline

Literaturhinweise:
(1) Matzdorff A et al. Onkologie 2010;33 (Suppl. 3): 2-20.
(2) Rodhegiero F et al. Blood 2009; 113: 2386-93.
(3) Stasi R, Provan D. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504-22.
(4) Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190-207.
(5) Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168-86.
(6) Michel M et al. Am J Hematol 2011; 86: 980-4.
(7) Pabinger I et al. Wien Klein Wochenschr 2012; 124: 111-23.
(8) Matzdorf A. Dtsch med Wochenschr 2011; 136: 1172-74.
(9) Louwes H et al. Am J Med 1999; 106: 430-4.
(10) Siegel RS et al. Am J Hematol 1989; 30: 206-12.
(11) Cheng G et al. Lancet 2011, 377: 393-402.
(12) Saleh MN et al. Blood 2011; 118: Poster/Abstr. #3296.
(13) Saleh MN, et al. Blood 2010; 116: Abstr. #67; Oral Presentation.
(14) Imbach P, Crowther M. N Engl J Med 2011; 365: 734-41.
(15) Brynes RK et al. Blood 2011; 118: Abstract 528.

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