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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. Juli 2017

Therapiefortschritt: Neue Optionen bei AML und MDS

Die Therapie myeloischer Erkrankungen hat mit der Aufklärung ihrer molekularen Grundlagen und der Anwendung zielgerichteter sowie supportiver Therapien enormen Aufwind erfahren. So steht mit der Zulassungserweiterung von Epoetin Alfa (Erypo®) im April 2017 zur Therapie der symptomatischen Anämie bei Niedrigrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (MDS) erstmals eine ESA-Therapie in dieser Indikation zur Verfügung. Decitabin (Dacogen®) ist eine epigenetische Behandlungsoption bei Akuter Myeloischer Leukämie (AML), die über alle Blasten-Zahlen hinweg bei nicht intensiv therapierbaren erwachsenen Patienten angewendet werden kann.
Die kürzlich erfolgte Zulassungserweiterung von Epoetin Alfa, einer Erythropoese-stimulierenden Substanz (ESA), umfasst die Behandlung von symptomatischer Anämie bei Patienten mit MDS und niedrigem bis intermediär-1-Risiko sowie niedrigen Erythropoetin-Serumspiegeln (< 200 mU/ml) (1). In der aktuellen DGHO-Leitlinie der Niedrigrisiko-MDS wird der Einsatz von ESA, trotz bis dato fehlender Zulassung, bereits seit Jahren empfohlen (2). Hier ist nun Rechtssicherheit geschaffen worden.

Epoetin Alfa: Reduktion des Transfusionsbedarfs

In der Phase-III-Studie EPOANE 3021 wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Epoetin Alfa im Verlauf einer 24-wöchigen Behandlung gegenüber einer Placebo-Gruppe bei insgesamt 130 erwachsenen MDS-Patienten mit Anämie* mit niedrigem bis intermediär-1-Risiko entsprechend der IPSS(International Prognostic Scoring System)-Klassifikation untersucht (3). In den ersten 24 Wochen zeigten Patienten im Epoetin-Alfa-Arm (n=85) im Vergleich zum Placebo-Arm (n=45) eine signifikant höhere erythroide Ansprechrate (ER)**(31,8% vs. 4,4%; primärer Endpunkt; p<0,001) (3).

Eine Ad-Hoc-Analyse*** bestätigte die sig--nifikant höhere ER bei Patienten unter Epoetin Alfa im Gegensatz zur Vergleichsgruppe zu jedem Zeitpunkt während der ersten 24 Wochen der Studie (45,9% vs. 4,4%; p<0,001). Patienten, die mit Epoetin Alfa behandelt wurden, zeigten nach 24 Wochen einen um die Hälfte reduzierten Transfusionsbedarf gegenüber dem Vergleichsarm (4). So benötigte in der Verum-Gruppe nach 24 Wochen nur noch jeder 4. Patient Transfusionen, in der Placebo-Gruppe war es jeder 2. Patient. Zudem bestätigte die Studie, dass sich eine frühe Gabe von Epoetin Alfa bei Patienten mit niedrigem Erythropoetin-Level (EPO < 200 mU/ml) deutlich positiver auf das ER auswirke als nach einer Transfusion (4). So zeigten Patienten mit niedrigem EPO-Level ein deutlich höheres ER, wenn diese noch keine Transfusion erhalten hatten als jene, die bereits transfundiert worden waren (47,4% vs. 27,3%). Die ER der nicht transfundierten Patienten mit niedrigem EPO-Level unter Epoetin Alfa unterschied sich zudem signifikant von der im Placebo-Arm (47,4% vs. 5%; p<0,001) (4). Darüber hinaus profitieren Patienten unter Epoetin Alfa von einer signifikant längeren Zeitspanne bis zur Notwendigkeit einer ersten Transfusion (Abb. 1) (3). Eine Post-hoc-Analyse (doppelblinde 24-wöchige Behandlungserweiterung bei Respondern) bestätigte, dass die Epoetin-Alfa-Gabe bei den ansprechenden Patienten mit einer statistisch signifikanten Verbesserung der Lebensqualität assoziiert war (EQ-5D-Index-Score p=0,007) (3). Zudem wurden keine neuen Sicherheitssignale für Epoetin Alfa identifiziert, die Ergebnisse entsprachen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil und die Progressionsrate zur AML war in beiden Gruppen vergleichbar gering (Epoetin Alfa 3,5% vs. Placebo 4,4%) (3). Das Sicherheitsprofil von Verum und Placebo war vergleichbar hinsichtlich der therapiebedingten Nebenwirkungen sowie der Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen (10,6% vs. 13,3%).
Abb. 1: Ab der vierten Woche war die mediane Zeit bis zur ersten Bluttransfusion signifikant länger bei Patienten unter Epoetin Alfa (ERYPO®) als unter Placebo (142 Tage vs. 50 Tage, p=0,007) (mod. nach (4)).
 Abb. 1: Ab der vierten Woche war die mediane Zeit bis zur ersten Bluttransfusion signifikant länger bei Patienten unter Epoetin Alfa (ERYPO) als unter Placebo.


AML-Patienten profitieren von Decitabin

Der epigenetisch wirkende DNA-Methyltransferase-Inhibitor Decitabin stellt in Europa seit über 4 Jahren eine wirksame Behandlungsoption für ältere, nicht-intensiv therapierbare Patienten mit AML über alle Blasten-Zahlen dar. Seit August 2016 ist Decitabin ohne Altersbegrenzung für erwachsene Patienten zugelassen (5). Neben der guten Wirksamkeit ermöglicht Decitabin den Patienten mit dem untersuchten und zugelassenen 5-Tages-Behandlungsschema (5) therapiefreie Wochenenden und die Möglichkeit einer wohnortnahen ambulanten Anwendung (intravenöse Gabe über 1 Stunde). Die Behandlung sollte mindestens 4 Zyklen à 28 Tage unter Berücksichtigung der Toxizität umfassen. In der Phase-III-Zulassungsstudie (6) mit 485 Teilnehmern wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Decitabin (n=242) im Vergleich zur Therapie der Wahl (TC; niedrig dosiertes Cytarabin oder alleinige unterstützende Behandlung; n=243) untersucht. Eingeschlossen in die Studie waren Patienten ab 65 Jahren mit neu diagnostizierter, de novo oder sekundärer AML gemäß WHO-Klassifikation. Die Patienten wiesen einen Blasten-Anteil von mindestens 20% auf, 74,5% der Teilnehmer einen Blastenanteil von über 30%. 36% der Patienten hatten zudem eine Hochrisiko-Zytogenetik. Das mediane Gesamtüberleben (mOS; primärer Endpunkt) betrug zum ersten Analysezeitpunkt (10/2009 cut-off) bei den mit Decitabin behandelten Patienten 7,7 Monate vs. 5,0 Monate für die Patienten unter TC (nicht signifikant, p=0,1079). Das mOS  konnte durch die Therapie mit Decitabin zum zweiten Analysezeitpunkt (10/2010 cut-off; Ad-hoc-Analyse; angepasstes Signifikanzniveau: 0,0462; 7,7 vs. 5,0 Monate; p=0,0373) gegenüber TC signifikant um 54% verbessert werden (6, 7).

Der Anteil der kompletten Remissionen (CR), definiert als sekundärer Endpunkt, bzw. der kompletten Remissionen ohne vollständige Erholung der Thrombozytenzahl (CRp) lag unter Decitabin zum ersten Analysezeitpunkt (10/2009 cut-off) mehr als doppelt so hoch wie unter TC (Abb. 2) (6). Während das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) in der Vergleichsgruppe bei 2,1 Monaten lag, erreichten die mit Decitabin behandelten Patienten ein mPFS von 3,7 Monaten (p=0,0031) (5). Anzahl und Schweregrad der Nebenwirkungen waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar (6).
 
Abb. 2: Die Zahl der kompletten (CR)bzw. nahezu kompletten Remissionen (CRp) lag unter Decitabin zum ersten Analysezeitpunkt (Klinischer Cut-off 10/2009 gemäß Studienprotokoll) nach median 36 Monaten mit 17,8% (n=43) mehr als doppelt so hoch wie unter Therapie der Wahl mit 7,8% (mod. nach (6)).
Abb. 2: Die Zahl der kompletten (CR) bzw. nahezu kompletten Remissionen (CRp)


Eine Post-Hoc-Analyse der Phase-III-Zulassungsstudie ergab, dass eine Mehrheit der Patienten, die vor Beginn der Therapie mit Decitabin keine Thrombozyten-Transfusion benötigten, auch während der Behandlung transfusionsunabhängig blieben (definiert als ≥ 8 Wochen anhaltend). Dieser Anteil lag unter Decitabin signifikant höher als unter TC (57% vs. 46%, p=0,0375) (8). Des Weiteren wurden unter der Therapie mit Decitabin signifikant mehr Patienten von einer Thrombozyten- oder Erythrozyten-Transfusion unabhängig (definiert als ≥ 8 Wochen anhaltend) als unter der Vergleichsmedikation (31% vs. 13%, p=0,0069 bzw. 26% vs. 13%, p=0,0026) (8).

 
Janssen Oncology: Engagement im Bereich der myeloischen Erkrankungen

Janssen Oncology möchte dazu beitragen, dass Menschen mit einer Krebs- Erkrankung länger und besser leben können. Die Vision ist es, Krebs zukünftig verhindern oder heilen zu können. Janssen ist mit 30-jähriger Forschungserfahrung eines der führenden Unternehmen in der Onkologie. Ein Fokus liegt dabei auf den myeloiden -Erkrankungen: Seit 2012 ist mit Dacogen® eine hypomethylierende Substanz zugelassen, die Patienten mit nicht intensiv therapierbarer AML eine Chance auf Therapieansprechen und verlängerte Überlebenschancen geben kann. Mit der Zulassung von Erypo® wird nun eine weitere Therapiesäule für Patienten mit myeloiden Erkrankungen etabliert.


Mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH, Neuss


* Einschlusskriterien: Hb ≤10,0 g/dl, Tranfusionen ≤ 4 RBC-Einheiten innerhalb von 8 Wochen vor Randomisierung, Baseline EPO < 500 mU/mL sowie ausreichende Eisen- und Vitamin-Versorgung
** Ein erythroides Ansprechen, bestimmt durch ein Responder-Review Komitee (RRC) gemäß der IWG 2006 Kriterien, wird definiert als: Anstieg des Hb-Levels um ≥ 1,5 g/dL oder eine relevante Verringerung der RBC-Transfusionseinheiten um eine absolute Zahl von mindestens 4 RBC Transfusionen/8 Wochen im Vergleich zur Transfusionsanzahl 8 Wochen vor Therapiebeginn mit einer Mindestdauer von 8 Wochen
*** Ad-Hoc-Analyse, unter Berücksichtigung von Dosisanpassungen im Rahmen des Studienprotokolls
Dr. Beate Grübler
Literatur:
(1) Erypo®-Fachinformation, Stand: 03/2017
(2) Hofmann WK et al. Leitlinie, Stand März 2016; -https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome-mds/@@view/html/index.html#ID0EIIBG, letzter Zugriff: März 2017
(3) Fenaux P et al. Haematologica. 2016;101(Suppl.1):71 (abstract P248).
(4) Fenaux P et al. EHA 2016, poster presentation #248.
(5) Dacogen®-Fachinformation, Stand 10/2016.
(6) Kantarjian HM et al. J Clin Oncol 2012;30(21):2670-2677
(7) Tomeczkowski J et al. Adv Ther 2015;32:854-862.
(8) He J et al. Leuk. Lymphoma 2015;56:4,1033-1042.
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