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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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10. September 2015

Studienergebnisse zur Kombination Chlorambucil plus Obinutuzumab überzeugen

Therapie von typischen CLL-Patienten

Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ist eine Erkrankung älterer Menschen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind die Patienten im Median 71 Jahre alt, 68% der Betroffenen sind älter als 65 (1). Bisherige Studien haben dieses Kriterium außer Acht gelassen, weshalb es bis vor kurzem auch noch keine Daten zum Therapieansprechen für den älteren CLL-Patienten gab. Jetzt verdeutlichen Studiendaten, dass bei älteren CLL-Patienten mit Begleiterkrankungen die Kombinationstherapie Chlorambucil plus Obinutuzumab (Gazyvaro®) das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Monotherapie um 1,5 Jahre verlängert.

Dass Patienten mit einer CLL aufgrund des Alters oftmals eine Reihe von Begleiterkrankungen haben, ist naheliegend, so Dr. Volkmar Böhme, Hamburg. Er erklärte: „Wir müssen uns bei unseren Therapieentscheidungen auf diese Begleiterkrankungen einstellen, denn diese Patienten vertragen intensive Immunprotokolle, die wir sonst bei jüngeren Patienten, auch bei der CLL, zur Anwendung bringen, nicht oder nur eingeschränkt“. Ein weiterer und bislang vernachlässigter Aspekt in der Behandlung von CLL-Patienten ist außerdem, dass es ausgerechnet zur Therapie von älteren Betroffenen kaum Daten gibt, weil diese auch in den großen CLL-Studien in Deutschland, entweder nicht eingeschlossen wurden oder wenn, dann unterrepräsentiert sind. Für den typischen CLL-Patienten gab es also seither keine gesicherten Erkenntnisse, dass die neuen Therapieregime der bisherigen Chlorambucil-Monotherapie überlegen sind (2).


Besonderheiten der Studie CLL11

Bei der Zulassungsstudie CLL11 wurden diese Punkte berücksichtigt und komorbide, ältere Patienten, die noch nicht wegen der CLL vorbehandelt waren, aufgenommen. Um das Ausmaß der Komorbidität strukturell zu erfassen, kam der Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric(CIRS)-Score zum Einsatz (3). Standardtherapie in der 3-armig angelegten Studie war die klassische leitliniengerechte Chemotherapie mit Chlorambucil. In den 2 experimentellen Armen wurde jeweils Chlorambucil mit Rituximab (MabThera®) bzw. Obinutuzumab eingesetzt. Behandelt wurde über 6 Zyklen im Abstand von 4 Wochen. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Erste aufschlussreiche Ergebnisse zur Therapie des typischen CLL-Patienten

Die nun veröffentlichten Ergebnisse der Zulassungsstudie sind beachtenswert. Erste Daten belegen, dass durch die Behandlung mit Chlorambucil plus Obinutuzumab das PFS im Vergleich zur Monotherapie um 1,5 Jahre verlängert wird. Des Weiteren konnte erstmals bei älteren CLL-Patienten für diese Kombination ein signifikanter (p=0,0014) Überlebensvorteil (OS) dokumentiert werden: Das Sterberisiko war um 53% (HR=0,47; KI: 0,29-0,76) reduziert (4).

Ein Vergleich zwischen den beiden Antikörperkombinationen ergab ein fast doppelt so langes PFS für die Kombination Chlorambucil plus Obinutuzumab (29,2 Monate) gegenüber Chlorambucil plus Rituximab (15,4 Monate) (5). Ebenfalls verdeutlichen die Ansprechraten einen Vorteil für die Kombination Chlorambucil plus Obinutuzumab: Mit 20,7% war der Anteil an Patienten mit einer kompletten Remission 3x so hoch im Vergleich zur Kombination Chlorambucil plus Rituximab (7,0%) (6). Laut Böhme wird dadurch deutlich, dass die Patienten eine Chance auf eine längerfristige Therapiefreiheit haben.


MRD als wichtiger Prognosemarker

Ein weiterer bedeutender Faktor, um die Remission einer CLL strukturierter erfassen zu können, sei die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD), ergänzte Dr. Thomas Wolff, Hamburg. Hierbei wird mit Hilfe der real-time Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder mittels Multicolour-Durchflusszytometrie die Anzahl an Leukämiezellen bestimmt. In der CLL11-Studie war eine MRD-Negativität definiert als < 1 CLL-Zelle von 10.000 Zellen im Blut nach dem Ende des Behandlungszyklus. Die Studienergebnisse ergaben, dass bei der Kombination Chlorambucil plus Obinutuzumab die MRD-Negativität mit einem Patientenanteil von 37,7% 10-fach höher liegt als unter der Therapie mit Chlorambucil/Rituximab (3,3%) (6). Dementsprechend deuten diese Zahlen auf ein qualitativ besseres Ansprechen sowie das Erreichen einer tiefen Remission hin.

Die Daten zum OS für die beiden Antikörpertherapien waren nicht signifikant unterschiedlich, zeigten aber einen Trend zugunsten der Obinutuzumab-basierten Therapie.

Die Analyse zum Sicherheitsprofil der Typ-II-Antikörper verdeutlicht eine gute Verträglichkeit. Im Therapiearm Chlorambucil/Obinutuzumab waren die Raten an Thrombozytopenien, Neutropenien und Infusions-assoziierten Reaktionen (IAR) erhöht (6). Als Ursache für die IAR wird die schnelle und effektive Abtötung der malignen B-Zellen durch Obinutuzumab vermutet.
 

siko
Praxis-Pressegespräch „Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Gazyvaro® überzeugt durch langes PFS und hohe Remissionsqualität“, 24.06.2015, Hamburg; Veranstalter: Roche
Literatur:

(1) Howlader N et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/
(2) Eichhorst B et al. Blood 2009; 114:3382-3391.
(3) Linn BS et al. J Am Geriatr Soc 1968; 16:622-626.
(4) Goede V et al. Leukemia advance online publication, 2015; doi:10.1038/leu.2015.14.
(5) Goede V et al. Leukemia 2015; doi: 10.1038/leu.2015.14.
(6) Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370(12): 1101-1110.

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