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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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05. September 2014

Therapie von Lungenkrebs: Meilensteine und die nächsten Schritte

Interview mit PD Dr. Martin Reck, Großhansdorf.

Lungenkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten in Deutschland und jedes Jahr erkranken nach Schätzungen des Robert-Koch-Instituts Berlin mehr als 51.000 Menschen neu an Lungenkrebs. Einer der Meilensteine für die individualisierte Therapie von Lungenkrebspatienten war die Entdeckung der EGFR-Mutation und die mögliche Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs). Über neue Entwicklungen sowie aktuelle und zukünftige Studien sprach JOURNAL ONKOLOGIE mit PD Dr. Martin Reck von der LungenClinic Grosshansdorf.

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JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Dr. Reck, was sind die nächsten Schritte in der Therapie von Patienten mit EGFR-Mutation?

Reck:
Von Bedeutung sind neue TKIs wie z.B. Afatinib. Letztes Jahr wurden auf dem ASCO die beiden LUX-Lung-Studien mit Afatinib vorgestellt (LUX-Lung 3 und LUX-Lung 6) (1, 2), die für Afatinib im Vergleich zu Cisplatin/Pemetrexed bzw. Cisplatin/Gemcitabin einen klaren Vorteil im progressionsfreien Überleben zeigen konnten. In der aktualisierten Überlebenszeitanalyse beider Studien, die Yang auf dem ASCO 2014 vorstellte, zeigte sich zum ersten Mal eine Verlängerung im Gesamtüberleben mit Afatinib bei Patienten mit Exon19-Mutation (3). Damit wurde bestätigt, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren bei Patienten mit EGFR-Mutation die beste Behandlung darstellen.

Der nächste Schritt wird die Behandlung des Rezidivs nach EGFR-Inhibition sein. Auf dem diesjährigen ASCO wurden drei Drittgenerations-EGFR-Inhibitoren vorgestellt, von denen zwei sehr gute Ergebnisse im Tumoransprechen und progressionsfreien Überleben bei Patienten nach Versagen des vorherigen EGFR-TKIs gezeigt haben. Die Prüfsubstanz AZD9291 von AstraZeneca wirkt ausschließlich bei mutierten EGFR. In einer großen Phase-I-Studie, die im Rahmen eines Clinical Science Symposiums vorgestellt worden war, konnten mit dieser Substanz sehr gute Ansprechraten und ein Vorteil im progressionsfreien Überleben gezeigt werden, insbesondere bei Patienten mit einer T790M-Mutation (4). Ebenfalls gute Ansprechraten und Vorteile im progressionsfreien Überleben zeigte der Drittgenerations-TKI CO/1686 von der Firma Clovis (5). Beide Substanzen werden jetzt in randomisierten Studien gegen Erstgenerations-TKI getestet. Der dritte Drittgenerations-TKI aus Korea war weniger vielversprechend und wird auch in Europa nicht untersucht.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche neuen Studienergebnisse gibt es bei Lungenkrebspatienten mit ALK-Translokation?

Reck:
ALK-Translokation ist nach der EGFR-Mutation die zweite onkogene Alteration. Sie ist bei 3-5% aller Lungenkrebspatienten nachzuweisen. ALK ist eine Abkürzung für das Enzym Anaplastische-Lymphom-Kinase, ebenfalls eine Tyrosinkinase, die bei Patienten mit ALK-Translokation überaktiv ist. Hier gibt es zwei Bewegungen. Zum einen die Therapie mit dem TKI Crizotinib. In der Phase-III-Studie PROFILE konnte nachgewiesen werden, dass bei vorbehandelten Patienten Crizotinib signifikant wirksamer ist als eine konventionelle Zweitlinientherapie mit Pemetrexed bzw. Docetaxel. Diese Studie wurde im NEJM veröffentlicht (6). Crizotinib ist für die Zweitlinientherapie von Patienten mit NSCLC und ALK-Translokation zugelassen und wird auch in Deutschland erstattet.

Dieses Jahr wurde auf dem ASCO in der Poster-Discussion-Session eine große Erstlinienstudie mit Crizotinib bei Patienten mit ALK-transloziertem Tumor von Toni Mok vorgestellt, die auch eine Überlegenheit von Crizotinib in der Erstlinie bei ALK-translozierten Patienten gegenüber einer Platin-basierten Chemotherapie nachweisen konnte (7).

Die weitere wichtige Entwicklung ist die der Zweitgenerations-ALK-Inhibitoren, von denen inzwischen mehrere in klinischen Studien untersucht werden. Eine dieser Substanzen, Ceritinib von der Firma Novartis, für die Ergebnisse aus einer großen Phase-I-Studie vorliegen, wirkt auch bei Patienten, die mit Crizotinib vorbehandelt sind (8). Die Ansprechrate liegt bei etwa 60% sowohl bei TKI-naiven als auch bei mit TKI vorbehandelten Patienten mit einer ALK-Translokation. Außerdem wirkt Ceritinib auch sehr gut bei Patienten mit Hirnmetastasen. Ceritinib wird aktuell in einer großen Phase-III-Studie geprüft.

Ein weiterer Zweitgenerations-ALK-Inhibitor, Alectinib von der Firma Hoffmann-La Roche, hat ähnlich gute Ergebnisse erzielt bei Patienten mit Crizotinib Vortherapie und bei Patienten mit ZNS Metastasten (9), und wird jetzt in einer großen Phase-III-Studie untersucht. Das Präparat erhielt im Juni vergangenen Jahres von der US-Gesundheitsbehörde FDA den Status des Therapiedurchbruchs (Breakthrough Therapy Designation - BTD) für Patienten mit ALK-positivem NSCLC, das beim Kinase-Hemmer Crizotinib  weiter fortschritt. In Japan wurde Alectinib inzwischen zugelassen für die Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, der positiv für das Fusionsgen der anaplastischen Lymphom-Kinase (ALK+) ist.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Alterationen außer EGFR-Mutation und ALK-Translokation sind noch von Relevanz?

Reck:
Eine Rolle spielt noch die BRAF-Mutation. Im letzen Jahr wurden hierzu Daten aus einer Studie mit Dabrafenib präsentiert (10), zu der es auf dem ESMO ein Update geben wird.

Des Weiteren existiert ein sehr großes Studienprogramm mit dem MEK-Inhibitor Selumetinib, eine Substanz von AstraZeneca, die bei Patienten mit einer KRAS-Mutation eine gute Wirksamkeit gezeigt hat in Kombination mit Docetaxel im Vergleich zu Docetaxel allein. Untersucht wird Selumetinib in Kombination mit Docetaxel im Vergleich zu Docetaxel plus Placebo bei Patienten mit KRAS-Mutation, aber auch bei Patienten ohne KRAS-Mutation (11). Die KRAS-Mutation ist eine häufige Alteration, die bei 15-20% der Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen auftritt. Bislang haben wir noch keine direkte Inhibitionsmöglichkeit der KRAS-Mutation, insofern ist diese Substanz sehr spannend.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was gibt es Neues für Patienten ohne onkogene Alteration?

Reck:
Für Patienten ohne onkogene Alteration, also die Wildtyp-Patienten, ist sicherlich die Angiogenese-Inhibition eine Option. Im letzten Jahr wurden die Daten zu dem Angiokinase-Inhibitor Nintedanib in der Zweitlinientherapie vorgestellt, der bei Patienten mit Adenokarzinom eine Überlebenszeitverlängerung zeigen konnte (12). Insbesondere scheinen Patienten mit schnell wachsenden Tumoren von Nintedanib zu profitieren. Die Zulassung für die Zweitlinientherapie mit Nintedanib durch die EMA wird in Kürze erwartet.
 
Daten zu dem VEGR-2-Rezeptor-Inhibitor Ramucirumab wurden dieses Jahr auf dem ASCO vorgestellt (13). Ramucirumab hat in einem ganz ähnlichen Design in der Zweitlinie eine Verlängerung sowohl des progressionsfreien als auch des Gesamtüberlebens gezeigt und zwar unabhängig von der Histologie.

Auf dem 15th World Conference on Lung Cancer in Sidney letztes Jahr wurde die chinesische Phase-III-Studie BEYOND mit Bevacizumab (Avastin®) vorgestellt, die Carboplatin/Paclitaxel plus Avastin gegen Carboplatin/Paclitaxel alleine verglichen hat und wieder einen klaren Vorteil sowohl in der Ansprechrate als auch im progressionsfreien Überleben zugunsten der Bevacizumab-haltigen Kombination zeigen konnte (14).

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche neuen Ansätze gibt es beim Plattenepithelkarzinom?

Reck:
Mit dem EGFR-Antikörper Necitumumab konnten jetzt mit der SQUIRE-Studie im Grunde die ersten positiven Ergebnisse beim Plattenepithelkarzinom in der Erstlinientherapie nachgewiesen werden (15). Necitumumab in Kombination mit Gemcitabin führte zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens gegenüber Gemcitabin allein.

Es gibt noch verschiedene andere Ansätze beim Plattenepithelkarzinom, die aber insgesamt eher frustrierend waren. Dieses Jahr wurden erste Daten zu FGF-Inhibitoren und zu PI3K-Inhibitoren vorgestellt, die jedoch keine wesentliche Wirksamkeit zeigten.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wo sehen Sie die Immuntherapie beim Lungenkarzinom?

Reck:
Die Immuntherapie mit den sog. Checkpoint-Inhibitoren hat für sehr viel Furore gesorgt. PD-1- und PD-L1-Antikörper werden sehr breitflächig bei vielen Tumoren und Krankheitslinien untersucht. Die PD-L1-Expression scheint unabhängig von EGFR-Mutationsstatus, Raucherstatus, Histologie oder Geschlecht zu sein. Ein Problem ist, dass alle vier Antikörper, die sich im Moment in klinischer Prüfung befinden, mit verschiedenen Testverfahren untersucht werden. Es ist extrem schwierig, sie gegeneinander zu vergleichen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es auch etwas Aktuelles beim Kleinzeller?

Reck:
Auf dem diesjährigen ASCO hat eine japanische Studiengruppe gezeigt, dass die Hirnbestrahlung bei Patienten mit metastasiertem kleinzelligen Lungenkarzinom möglicherweise doch nicht so wirksam ist, wie vor einigen Jahren eine holländische Studie gezeigt hat (16). Dies ist also relativiert worden. Dann gab es noch die Studie von Slotman et al., in der bei Patienten mit metastasiertem kleinzelligen Karzinom eine thorakale Bestrahlung nach Chemotherapie zu einer Verlängerung des Überlebens geführt hat (17).

Spannend sein könnte die Immuntherapie beim Kleinzeller. Es gibt hierzu eine große Phase-III-Studie, die den CTLA4-Antikörper Ipilimumab beim Kleinzeller untersucht in Kombination mit Chemotherapie. Die Rekrutierung wurde beendet, erste Daten werden wahrscheinlich nächstes oder übernächstes Jahr vorgestellt werden.

Aktuell planen wir eine weitere Studie, die bei Patienten mit nicht metastasiertem kleinzelligen Karzinom nach Chemo/Radiotherapie eine Erhaltungstherapie mit Ipilimumab untersucht.

JOURNAL ONKOLOGIE: Mit den molekular-zielgerichteten Therapien wird die Diagnostik immer wichtiger. Wie gut ist die Umsetzung in der Klinik mittlerweilen?

Reck:
Im Moment ist die molekulare Diagnostik noch auf die Erfassung einer Alteration beschränkt, z.B. die EGFR-Mutation oder die ALK-Translokation. Es gibt neue Testverfahren, z.B. das next generation sequencing, mit denen man in Zukunft verschiedene Alterationen durch einen einzigen Test klären kann. Das wird sicher die Entwicklung in der Zukunft sein. Dafür werden dann keine großen Gewebemengen mehr benötigt. Doch das Verfahren ist noch sehr teuer und noch nicht viele Molekularbiologen haben damit große Erfahrung sammeln können. Es wird also noch einige Jahre dauern, bis dieses Testverfahren in die Routinediagnostik eingeführt wird. Auch kann man mit diesem PCR-basierten Verfahren zwar Mutationen erkennen, aber z.B. nicht unbedingt Translokationen.

Zunächst werden wir mehr Gewebe für unterschiedliche diagnostische Tests benötigen, und die Diagnostik wieder aggressiver werden - auch was die Re-Biopsie angeht. Man muss auch im Progress noch einmal biopsieren, um verstehen zu können, wie bestimmte Resistenzmechanismen funktionieren oder um zu sehen, ob neue Veränderungen aufgetreten sind.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie hoch ist der Anteil der Patienten mit Lungenkarzinom, die von den neuen Entwicklungen profitieren könnten?

Reck:
Eine EGFR-Mutation tritt bei etwa 10% auf, eine ALK-Translokation bei 3-4% der Patienten. Wie viele Patienten eine PD-1-Expression bzw. -Überexpression aufweisen, ist nicht ganz klar, da es unterschiedliche Testverfahren gibt. Die Angaben schwanken zwischen 20-40% je nach Testverfahren. Und es ist auch nicht klar, ob die Überexpression die Voraussetzung für die gute Wirksamkeit ist. Das Ziel wird sein, möglichst vielen Patienten diese Therapie zukommen zu lassen. Es ist auch noch nicht geklärt, wie viele Patienten wirklich davon profitieren. Die Angiogenese ist nicht an Marker gebunden, der Anteil an Plattenepithelkarzinomen liegt in der Größenordnung von 30%. Mit 2-3% sind BRAF-Mutationen sehr selten, KRAS-Mutation haben einen Anteil von 15-20%. Insgesamt gesehen ist der Anteil der Lungenkrebspatienten, die von den neuen Entwicklungen profitieren, doch ziemlich hoch.

Vielen Dank für das Gespräch!


Literaturhinweise:
(1) Sequist LV et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations. J Clin Oncol. 2013; 31(27):3327-34.
(2) Wu Y-L et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(2):213-22.
(3) Yang JC et al. J Clin Oncol. 32:5s, 2014; (suppl; abstr 8004^).
(4) Janne PA et al. Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor - resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 32:5s, 2014; (suppl; abstr 8009^).
(5) Sequist LV. First-in-human evaluation of CO-1686, an irreversible, highly selective tyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR (activating and T790M). J Clin Oncol. 32:5s, 2014; (suppl; abstr 8010^).
(6) Shaw AT. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013; 368(25):2385-94.
(7) Mok T. First-line crizotinib versus pemetrexed-cisplatin or pemetrexed-carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a phase III study (PROFILE 1014). J Clin Oncol. 32:5s, 2014; (suppl; abstr 8002).
(8) Shaw AT et al. Ceritinib in ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2014; 370:1189-1197.
(9) Nakagawa K et al. Antitumor activity of alectinib (CH5424802/RO5424802) for ALK-rearranged NSCLC with or without prior crizotinib treatment in bioequivalence study. J Clin Oncol. 32:5s, 2014; (suppl; abstr 8103).
10) Planchard D et al. Interim results of phase II study BRF113928 of dabrafenib in BRAF V600E mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. J Clin Oncol. 31, 2013; (suppl; abstr 8009).
(11) Janne PA et al. Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2013; 14(1):38-47.
(12) Reck M et al. Nintedanib (BIBF 1120) plus docetaxel in NSCLC patients progressing after first-line chemotherapy: LUME Lung 1, a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol. 31, 2013; (suppl; abstr LBA8011).
(13) Perol M et al. REVEL: A randomized, double-blind, phase III study of docetaxel (DOC) and ramucirumab (RAM; IMC-1121B) versus DOC and placebo (PL) in the second-line treatment of stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) following disease progression after one prior platinum-based therapy. J Clin Oncol. 32:5s, 2014; (suppl; abstr LBA8006^).
(14) 15th World Conference on Lung Cancer, 27.-30.10.2013, Sydney. Abstract MO06.13.
(15) Thatcher N et al. A randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabine-cisplatin (GC) chemotherapy plus necitumumab (IMC11F8/LY3012211) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts) with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC). 2014 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol. 32:5s, 2014; (suppl; abstr 8008).
(16) Seto T, Takahashi T, Yamanaka T, et al. Prophylactic cranial irradiation (PCI) has a detrimental effect on the overall survival (OS) of patients (pts) with extensive disease small cell lung cancer (ED-SCLC): results of a Japanese randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr 7503).
(17) Slotman BJ, Faivre-Finn C, van Tinteren H et al. Randomized trial on thoracic radiotherapy (TRT) in extensive-stage small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr 7502).

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