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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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19. Dezember 2011

CME

Therapie von Knochenmetastasen mit RANKL-Antikörpern

Ingo J. Diel, Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie, Mannheim.

Am 13. Juli 2011 wurde der monoklonale RANKL (Receptor Activator of NF-B Ligand)-Antikörper Denosumab zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (SRE) (pathologische Frakturen, Knochenbestrahlung, Rückenmarkkompression oder Operationen am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren in der Europäischen Union zugelassen. Die verantwortliche Europäische Kommission (EC) gewährte dem Hersteller ein zusätzliches Jahr der Daten- und Marktexklusivität in der EU, da für dieses Anwendungsgebiet im Vergleich zu bestehenden Therapiemöglichkeiten ein deutlicher klinischer Nutzen besteht. Damit steht neben den Bisphosphonaten ein weiteres Medikament zur Verfügung, das die überschießende, tumorbedingte Aktivität von Osteoklasten reduzieren kann.
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Knochenmetastasen

Knochenmetastasen bei fortgeschrittenen Karzinomerkrankungen sind häufig. Je nach Tumorentität konnten bei bis zu 75% aller Patienten, die an der Krankheit verstorben waren, radiologisch oder autoptisch skelettale Läsionen nachgewiesen werden. Wenn man davon ausgeht, dass die Zahl für die Mortalität durch Brustkrebs in Deutschland bei 18.000 Frauen pro Jahr liegt, ist bei einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 3 Jahren nach Diagnose der Metastasierung von einer Prävalenz von circa 36.-40.000 Fällen auszugehen [1]. Ähnliche Zahlen dürften dabei auch für das Prostatakarzinom gelten. Schätzungsweise sind also 100.-120.000 Menschen in Deutschland von Knochenmetastasen betroffen.

Knochenmetastasen treten typischerweise im Achsenskelett (Wirbelsäule, Becken, Rippenthorax, Schädel) und in den proximalen Femora und Humeri auf. Der Grund dafür ist der Plexus vertebralis, der von der Schädelbasis bis zum Becken reicht und eine retrograde Metastasierung über klappenlose venöse Geflechte ermöglicht. Die Brustdrüse hat, wie auch die Prostata, die Niere, die Schilddrüse und das Bronchialsystem, direkten Anschluss an den Plexus. Nur sehr selten findet man daher Knochenmetastasen in den Händen, Füßen, Unterarm- und Unterschenkelknochen. Diese Tatsache muss bei der Diagnostik unbedingt berücksichtigt werden.

Knochenmetastasen zerstören den Knochen, indem Tumorzellen über parakrine Sekretion von osteotropen Substanzen den RANK/RANKL/OPG-Signalweg aktivieren, der zu einer gesteigerten Osteoklastenaktivierung führt (Abb. 1). Bei der subsequenten Zerstörung der Knochenmatrix werden zuvor eingelagerte Wachstumsfaktoren freigesetzt, die zu einer Steigerung der proliferativen Aktivität der Tumorzellen beitragen können (Circulus vitiosus, maligner Dialog). Antiosteolytische Substanzen hemmen die Neubildung und/oder Aktivierung von Osteoklasten und reduzieren so das Ausmaß der skelettalen Zerstörung [2-4].

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Abb. 1: Der Teufelskreis der Knochendestruktion bei Knochenmetastasen (modifiziert nach [10]).

Therapieziele und therapeutische Möglichkeiten

Ein Ziel der Therapiemaßnahmen bei Knochenmetastasen ist die Reduktion sogenannter skelettbezogener Komplikationen (Skeletal Related Events; SRE). An erster Stelle im klinischen Alltag steht der Knochenschmerz, der bekämpft werden muss, gefolgt von pathologischen Frakturen, spinalen Kompressionssyndromen und hyperkalzämischen Episoden. In klinischen Studien zur Effektivität von Bisphosphonaten und RANKL-Antikörpern wird der Einsatz von Strahlentherapie und operativen Techniken ebenso als skelettale Komplikation gewertet, denn beide sind Surrogatmarker für Knochenschmerz und drohende bzw. erlittene Frakturen. Die Vermeidung solcher Komplikationen führt häufig bei den betroffenen Patienten nicht nur zu einer Verbesserung der unmittelbaren Lebensqualität, sondern trägt auch zur Verbesserung der verbleibenden Überlebenszeit durch ein Hinauszögern von Immobilität und Hospitalisierung bei [5, 6].

Therapie von Knochenmetastasen

Bisphosphonate

Bisphosphonate sind Substanzen mit hoher Affinität zur Knochenmatrix. Daher können sie sowohl zur Diagnostik von Knochenmetastasen (Skelettszintigrafie) als auch zu deren Behandlung eingesetzt werden. In der Onkologie sind 4 Bisphosphonate zugelassen: Clodronat, Pamidronat, Ibandronat und Zoledronsäure [1-9]. Alle 4 Substanzen können intravenös, Clodronat und Ibandronat auch oral verabreicht werden. Bisphosphonate werden nach Anlagerung an die ossäre Oberfläche von aktiven Osteoklasten inkorporiert. Die Aufnahme führt zu apoptotischen Effekten in den Zellen. Bisphosphonate senken die Inzidenz von Hyperkalzämien, reduzieren skelettale Komplikationen und verringern den Knochenschmerz und werden daher von den Fachgesellschaften als supportive Therapie bei Knochenmetastasen empfohlen [7, 8]. Bisphosphonate haben allerdings auch klassentypische Nebenwirkungen. Zu den häufigsten gehören: gastrointestinale Störungen, Akutphase-Reaktionen, Nierentoxizität und Kieferosteonekrosen.

Dieses Modul beschäftigt sich nicht im Detail mit den Daten zu den Bisphosphonaten, sondern stellt Denosumab als neue medikamentöse Behandlungsoption neben Bisphosphonaten bei Patienten mit Knochenmetastasen vor.

Denosumab – ein RANKL-Antikörper

Schon bald nach der Entdeckung des RANK/RANKL/OPG-Systems Mitte der 90er Jahre wurden die ersten rekombinanten Proteine zur spezifischen Hemmung dieses Signalweges synthetisiert [10, 11], aber erst die Entwicklung von Denosumab führte zu systematischen Untersuchungen beim Menschen. Denosumab ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper, der an RANKL bindet und so die Signalübertragung zu RANK bei monozytären Vorläuferzellen und am ausdifferenzierten Osteoklasten unterbricht. Dadurch werden die Fusion von Osteoklasten und die Aktivität der ausgereiften mehrkernigen Riesenzellen gehemmt (Abb. 2). Denosumab wirkt therapeutisch wie Osteoprotegerin (OPG), der physiologische Gegenspieler von RANKL [11, 12].

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Abb. 2: Bindung von Denosumab an den RANK-Ligand (modifiziert nach [10]).

In mehreren Studien zur Dosisfindung wurde die Effektivität von Denosumab bei Knochenmetastasen getestet. Zielparameter der Studien war die Reduktion der N-Telopeptide in Serum und Urin von Patienten mit Knochenmetastasen. Die Konsequenz aus den Phase-II-Studien war die Festlegung von Dosis und Intervall: In diesen Studien zeigte sich, dass Denosumab in der Dosierung von 120 mg alle 4 Wochen subkutan den Knochenstoffwechsel rasch und effektiv senken konnte [13-15].

Design und Zielparameter der Zulassungsstudien für Denosumab

Es wurden 3 Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom und bei Männern und Frauen mit anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom (MM) durchgeführt. Diese führten zur Zulassung von Denosumab bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren. Obwohl auch Patienten mit MM eingeschlossen wurden, wurde diese Indikation nicht zugelassen (Abb. 3). Haupteinschlusskriterium aller Zulassungsstudien war eine fortgeschrittene Tumorerkrankung mit mindestens einer radiografisch bestätigten Knochenmetastase, Hauptausschlusskriterium war die Vorbehandlung mit Bisphosphonaten. Das Konzept aller Zulassungsstudien war einheitlich: multizentrisch, randomisiert, doppelblind, doppelte Applikationsweise (double-dummy intravenös/subkutan). Die Patienten erhielten entweder 120 mg Denosumab subkutan alle 4 Wochen oder 4 mg Zoledronsäure intravenös alle 4 Wochen und gleichzeitig eine Placeboapplikation. Zusätzlich wurde die Supplementierung von Kalzium und Vitamin D empfohlen. In regelmäßigen Abständen wurden klinische und radiologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt.

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Abb. 3: Design der Zulassungsstudien von Denosumab bei Knochenmetastasen [19].

Primäres Studienziel war es, zu zeigen, dass die Anwendung von Denosumab zur Vermeidung und Verzögerung der ersten skelettbezogenen Komplikation im Vergleich zu Zoledronsäure nicht unterlegen war (Nichtunterlegenheit). Bei Erreichen des primären Endpunkts waren sekundäre Studienziele der Nachweis der Überlegenheit von Denosumab gegenüber Zoledronsäure bei der Verzögerung des ersten SRE sowie des ersten und folgenden SRE (Multiple-Event-Analyse). Dieses Vorgehen war entsprechend in der statistischen Planung der Studien berücksichtigt.

Ergebnisse beim ossär metastasierten Mammakarzinom

In die randomisierte Studie zum ossär metastasierten Mammakarzinom wurden 2.046 Patienten, davon 1% männlich, eingeschlossen. 1.026 Patienten erhielten Denosumab, die anderen 1.020 Zoledronsäure. Die Verteilung der Patientenmerkmale (Alter, Rezeptorstatus, ECOG-Status, viszerale Metastasen etc.) war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar [16]. Das primäre Studienziel wurde erreicht: Denosumab war gegenüber Zoledronsäure nicht unterlegen, im zweiten Schritt konnte auch die Überlegenheit nachgewiesen werden. Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, hatten im Vergleich zu denjenigen, die ein Bisphosphonat bekamen, ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum Auftreten des ersten SRE (HR 0,82, p=0,01). Daraus errechnet sich eine relative Risikoreduktion für die Zeit bis zum ersten SRE von 18%. Die Überlegenheit des Antikörpers zeigte sich auch in der Multiple-Event-Analyse, bei der nicht nur die erste Komplikation, sondern auch alle weiteren bewertet wurden (sekundärer Endpunkt, Abb. 4). In der mit Denosumab behandelten Gruppe traten 474 Ereignisse auf im Vergleich zu 608 Komplikationen bei den mit Zoledronsäure behandelten Patienten (HR 0,77, p=0,001, Risikoreduktion von 23%). Das Gesamtüberleben in der Denosumab-Gruppe unterschied sich nicht von dem im Zoledronsäure-Arm (HR 0,95, p=0,49). Die skelettale Morbiditätsrate (SMR) als Maß für die durchschnittliche Rate an Komplikationen pro Jahr und Patient wurde durch Denosumab um 22% gesenkt, verglichen mit Zoledronsäure. Die Bewertung der Nebenwirkungen zeigte eine vergleichbare Rate unerwünschter Ereignisse (95,8% Denosumab vs. 97,2% Zoledronsäure) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (44,4% Denosumab vs. 46,5% Zoledronsäure). Bei den unerwünschten Ereignissen von Interesse zeigte sich eine geringere Rate an Akutphase-Reaktionen bei Patienten unter Denosumab (10,4%), gegenüber der Zoledronsäure-Gruppe (27,3%). Auch renale Komplikationen traten unter Denosumab seltener (4,9%) als unter der Zoledronsäure (8,5%) auf. In beiden Armen kam es zu Kieferosteonekrosen, in 2% unter Denosumab sowie in signifikant nicht unterschiedlicher Häufigkeit im Zoledronsäure-Kollektiv (1,4%; p=0,39). Unter Denosumab wurde häufiger eine Absenkung der Serum-Kalzium-Werte, der Phosphatspiegel und der alkalischen Phosphatase beobachtet. Hypokalzämien vom Grad 3 oder 4 wurden in beiden Gruppen ähnlich häufig beobachtet (1,6% Denosumab vs. 1,2% Zoledronsäure).

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Abb. 4: Zeit bis zum ersten und folgenden SRE (sekundärer Endpunkt) beim ossär metastasierten Mammakarzinom (Multiple-Event-Analyse) [16].

Aufgrund dieser Daten empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) in ihren Empfehlungen 2011 Denosumab für die Reduktion von skelettalen Komplikationen und Knochenschmerzen mit „++“ und zur Therapie nach ossärer Progression mit „+“ (Tab. 1).

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Tab. 1: Empfehlungen der AGO zur Anwendung von Denosumab beim Mammakarzinom (www.ago-online.de).

Denosumab in der Therapie des ossär metastasierten Prostatakarzinoms

In dieser Studie wurden 1.901 Männer mit nachgewiesenem kastrationsresistenten Prostatakarzinom und mindestens einer radiografisch bestätigten Knochenmetastase entweder mit Denosumab (n=950) oder Zoledronsäure (n=951) behandelt [17]. Design und Dosierungsschema entsprachen der zuvor beschriebenen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom. Die Patientencharakteristika (Alter, ECOG-Status, vorherige Komplikationen etc.) waren in beiden Gruppen ausgewogen. Auch in dieser Studie wurde das primäre Studienziel der Nicht-Unterlegenheit von Denosumab gegenüber Zoledronsäure erreicht. Sowohl im Hinblick auf den Zeitraum bis zur ersten skelettalen Komplikation (HR 0,82; 95%CI 0,71-0,95, Reduktion des relativen Risikos 18%) als auch bis zur ersten und folgenden Komplikation (HR 0,82; 95%CI 0,71-0,94, RR-Reduktion 18%) zeigte sich zusätzlich zum Nachweis der Nichtunterlegenheit auch die Überlegenheit von Denosumab gegenüber Zoledronsäure. In der multiplen Event-Analyse (erstes und folgende SRE) wurden für das Denosumab-behandelte Kollektiv 494, für das Zoledronsäure-behandelte 585 Ereignisse gezählt. Auch hier waren die Überlebenszeiten für beide Behandlungsarme gleich. Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Gruppen mit einer Häufigkeit von 97% auf, die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war vergleichbar (63% Denosumab vs. 60% Zoledronsäure). Bei den unerwünschten Ereignissen von Interesse zeigte sich eine geringere Rate an Akutphase-Reaktionen bei Patienten unter Denosumab (8%) gegenüber der Zoledronsäure-Gruppe (18%). Renale Komplikationen traten unter Denosumab in einer Häufigkeit von 15%, unter Zoledronsäure in einer Häufigkeit von 16% auf. In beiden Armen traten Kieferosteonekrosen auf, 2% unter Denosumab sowie in signifikant nicht unterschiedlicher Häufigkeit im Zoledronsäure-Kollektiv (1,0%; p=0,09). Hypokalzämien wurden unter Denosumab signifikant häufiger beobachtet (13% Denosumab vs. 6% Zoledronsäure, p<0,0001) [17]. Die Studien bei Prostatakarzinom und Mammakarzinom zeigten über alle Endpunkte hinweg konsistente Ergebnisse: Denosumab war gegenüber Zoledronsäure nicht unterlegen und zeigte zudem signifikante Vorteile im Hinblick auf die Zeit bis zum ersten SRE, sowie des ersten und der folgenden SRE.

Studie zu Knochenmetastasen bei soliden Tumoren und Multiplem Myelom

Das Design und die Ziele dieser Studie waren identisch mit den Studien zum Mammakarzinom und Prostatakarzinom. Zur Prävention skelettbezogener Komplikationen erhielten 886 Patienten Denosumab und 890 Patienten Zoledronsäure alle 4 Wochen [18]. 688 Patienten dieser Studie (39%) hatten ein nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, 179 (10%) ein Multiples Myelom (MM) und 909 Patienten waren an verschiedenen anderen Tumorentitäten erkrankt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab beim Bronchialkarzinom und beim Multiplen Myelom wird derzeit wegen der Ergebnisse dieser Studie im Rahmen weiterer Studien untersucht, die Zulassung erstreckt sich derzeit auf die Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren. Eine Post-hoc-Analyse stellt gesondert die Ergebnisse der Patienten mit soliden Tumoren dar [18].

Die Patientencharakteristika für beide Behandlungsgruppen im Rahmen der Zulassungsstudie wiesen keine signifikanten Unterschiede auf. Die Ergebnisse waren im Hinblick auf das primäre Studienziel vergleichbar mit denen beim Mammakarzinom [18]. Denosumab war gegenüber Zoledronsäure nicht unterlegen, mit Tendenz zu einer Verlängerung der Zeit bis zum ersten SRE unter Denosumab (HR 0,84; p=0,0007/Nichtunterlegenheit). Trotz einer Reduktion des relativen Risikos für SRE durch Denosumab von 16% wurde hier das sekundäre Studienziel, die signifikante Überlegenheit, nicht erreicht (p=0,06; adjustiert für Multiplizität). Die Multiple-Event-Analyse berechnete für die mit Denosumab behandelte Gruppe 392 Ereignisse, unter Zoledronsäure kam es zu 436 Komplikationen. Auch in dieser Studie gab es insgesamt keinen signifikanten Unterschied zwischen Denosumab und Zoledronsäure im Gesamtüberleben und im progressionsfreien Überleben. Eine Post-hoc-Analyse dieser Studie untersuchte das Gesamtüberleben für die 3 für die Stratifikation verwendeten Tumorentitäten (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Multiples Myelom und andere). Das Gesamtüberleben war länger für Denosumab bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (HR 0,79; 95%CI 0,65-0,95; n=702), länger für Zoledronsäure bei Multiplem Myelom (HR 2,26; 95%CI 1,13-4,50; n=180) und vergleichbar zwischen Denosumab und Zoledronsäure bei anderen Tumorentitäten (HR 1,08; 95%CI 0,90-1,30; n=894). Bei den unerwünschten Ereignissen zeigte sich folgendes Bild: Die Rate unerwünschter Ereignisse war mit rund 96% in beiden Armen vergleichbar. Akutphase-Reaktionen traten unter Zoledronsäure häufiger auf (14,5 vs. 6,9%), ebenso wie renale Komplikationen (10,9 vs. 8,3%). In beiden Armen traten Kieferosteonekrosen vergleichbar häufig auf (1,1% unter Denosumab, 1,3% unter Zoledronsäure). Hypokalzämien wurden häufiger unter Denosumab beobachtet (10,8 vs. 5,8%) [18].

Integrierte Analyse aller drei Zulassungsstudien

Eine vorgeplante integrierte Analyse wertete die Daten der 3 Zulassungsstudien aus. Die Zahl aller Studienpatienten betrug 5.723, wobei 2.862 mit Zoledronsäure behandelt wurden und 2.861 mit Denosumab. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen im Hinblick auf Alter, ECOG-Status, vorherige skelettale Komplikationen und Zeitraum zwischen Diagnose der Metastasierung und Randomisierung [19].

Über die oben aufgeführten primären und sekundären Studienziele hinaus, die an diesem großen Studienkollektiv miteinander verglichen werden sollten, wurden weitere Endpunkte analysiert: Vergleich einzelner skelettaler Komplikationen, Vergleich von Patienten mit höherem und niedrigerem Risiko und Einfluss auf den Knochenschmerz. In der integrierten Analyse zeigten sich die in den einzelnen Studien beobachteten Daten robust und konsistent: Für die Zeit bis zum Auftreten der ersten skelettalen Komplikation konnte eine Risikoreduktion um 17% (HR 0,83; 95%CI 0,76-0,90; p<0,001/Überlegenheit) und für das Auftreten der ersten und aller weiteren Ereignisse eine Reduktion um 18% (HR 0,82; Zahl der Ereignisse für Denosumab 1.360, für Zoledronsäure 1.628) beobachtet werden (Abb. 5). Daraus ergibt sich, dass das komplikationsfreie Intervall im Rahmen der gepoolten Einzelpatientendaten in der integrierten Analyse durch Denosumab um 8,2 Monate verlängert wurde (Abb. 6). Auch für das Auftreten der einzelnen SRE nach Typus überwogen einheitlich die Vorteile für den Antikörper Denosumab gegenüber dem Bisphosphonat Zoledronsäure, wenn auch nicht in allen Fällen statistisch signifikant (Abb. 7). Außerdem zeigte die integrierte Analyse, dass Denosumab sowohl bei Patienten mit vorausgegangenen skelettalen Komplikationen (40%) als auch bei Patienten ohne vorausgegangene Komplikationen (60%) überlegen war.

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Abb. 5: Integrierte Analyse: Zeitraum bis zum Auftreten des ersten und folgenden SRE (sekundärer Endpunkt) [19].

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Abb. 6: Komplikationsfreies Intervall in der integrierten Analyse von 3 Studien: Denosumab vs. Zoledronsäure [19].

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Abb. 7: Verzögerung von SRE unter Denosumab nach Art der skelettalen Komplikation [19].

Die Zeit bis zur Linderung von Schmerzen (d.h. Abnahme um ≥ 2 Punkte vom Ausgangswert des BPI-SF Worst Pain Score) war zwischen Denosumab und Zoledronsäure in jeder Studie und in den integrierten Analysen vergleichbar. In einer Post-hoc-Analyse des kombinierten Datensatzes war die mediane Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen (> 4 Punkte im Worst Pain Score) bei Patienten mit mäßigem oder keinem Schmerz zu Beginn bei Denosumab im Vergleich zu Zoledronsäure verzögert (198 vs. 143 Tage; p=0,0002) [20].

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Abb. 8: Denosumab vs. Zoledronsäure: Einfluss auf die Knochenschmerzen [20].

Unerwünschte Ereignisse unter Denosumab und Zoledronsäure in der integrierten Analyse

Die Gesamtrate an unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen vergleichbar und nicht signifikant unterschiedlich (Zoledronsäure 96,8% vs. Denosumab 96,2%). Auch im Hinblick auf schwerwiegende Nebenwirkungen (Z: 57,1% vs. D: 56,3%) und zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkungen (Z: 9,9% vs. D: 9,5%) ergaben sich keine Unterschiede.

Renale Nebenwirkungen und Akutphase-Reaktionen

Die Gesamtrate an renalen unerwünschten Ereignissen unter Zoledronsäure lag nur geringfügig höher als unter Denosumab (11,8 vs. 9,2%). Jedoch war bei vielen Patienten (n=500/17,7%) aufgrund der bekannten Nierentoxizität von Zoledronsäure eine Anpassung der Dosis notwendig. Bei 277 Patienten (9,8%) musste wegen eines Anstiegs des Serumkreatininwertes während der Studie auf die Applikation mindestens einer Dosis des Bisphosphonates verzichtet werden (Tab. 2). Über renale Komplikationen, die auf die medikamentösen Eigenschaften von Denosumab zurückgeführt werden konnten, wurde in den Auswertungen nicht berichtet [19]. Akutphase-Reaktionen traten in der Zoledronsäuregruppe häufiger auf (n=572/20%) als in der Gruppe der mit Denosumab behandelten Patienten (n=246/8,7%) [19].

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Tab. 2: Dosisanpassungen an die Nierenfunktion unter Zoledronsäure und Denosumab.

Kieferosteonekrosen

Kieferosteonekrosen (Osteonecrosis of the jaw, ONJ) sind eine schwerwiegende Komplikation bei der Anwendung von antiresorptiven Medikamenten [21, 22]. Auch wenn Ätiologie und Pathogenese noch nicht geklärt sind, gibt es gute Gründe anzunehmen, dass generell die Unterdrückung des Knochenstoffwechsels mit antiresorptiven Substanzen bei gleichzeitiger Keimbesiedlung aus der Mundhöhle von entscheidendem Einfluss ist [21]. Registerdaten zufolge hatten die meisten Patienten, die unter Bisphosphonat-Therapie eine ONJ entwickelten, Zahn-, Zahnfleischerkrankungen oder nicht behobene Defizite oder nicht verheilte Eingriffe an Kiefer oder Zähnen [21].

In der integrierten Analyse wurden die Zahlen zu Kieferosteonekrosen in den 3 Zulassungsstudien von Denosumab zusammengefasst: In der Zoledronsäure-Gruppe traten 37 Fälle (1,3%) von ONJ auf, in der Denosumab-Gruppe waren es 52 Fälle (1,8%). Auch wenn die numerische Häufigkeit in der Denosumab-Gruppe höher war, erwies sich die Inzidenz als nicht signifikant unterschiedlich für beide Substanzen (Tab. 3) [21]. Alle 3 Studien haben aber zum ersten Mal in prospektiver Weise die Häufigkeit von ONJ gezeigt, wenn auch noch keine Langzeitbeobachtungen über mehrere Jahre vorliegen. Insgesamt ist die Inzidenz dieser Komplikation vergleichsweise gering und lag in diesen prospektiven Studien deutlich unter den Zahlen, die zuvor aus retrospektiven Analysen gewonnen werden konnten. In den 3 Zulassungsstudien wurde ausschließlich eine regelmäßige Inspektion der Mundhöhle durch den Onkologen gefordert.

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Tab. 3: Denosumab versus Zoledronsäure: Spezielle Nebenwirkungen.

Allen Patienten, bei denen wegen einer Knochenmetas-tasierung eine Bisphosphonat- oder Denosumab-Therapie geplant ist, wird eine prophylaktische Untersuchung und Sanierung der Mundhöhle/Zähne empfohlen. Ein patientenbezogener Laufzettel zum Konsil/Überweisung vor Bisphosphonat-Therapie kann von der Webseite der Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin (ASORS) der Deutschen Krebsgesellschaft heruntergeladen werden (http://www.onkosupport.de/e974/e1743/e1861/e1862/index_ger.html). Außerdem wird bei geplanten Eingriffen ein Aussetzen der antiresorptiven Therapie und eine Antibiotikaprophylaxe empfohlen. Wenn diese Handlungsempfehlungen in der Zukunft berücksichtigt werden, könnte die Inzidenz von Kiefer-osteonekrosen absinken.

Fazit

Denosumab war in 3 großen randomisierten Vergleichsstudien gegenüber Zoledronsäure gemäß dem primären Endpunkt nicht unterlegen, in der integrierten Analyse sowie bei den Studien beim Mamma- und Prostatakarzinom zeigte sich sogar eine signifikante Überlegenheit bei der Prävention skelettbezogener Komplikationen im Vergleich zu Zoledronsäure. Die Behandlung mit Denosumab ging auch mit einer verminderten Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen einher, die für eine Behandlung mit Zoledronsäure typisch sind (renale Toxizität, Akutphase-Reaktionen). Kein signifikanter Unterschied zeigte sich in beiden Gruppen für das Auftreten von Kieferosteonekrosen, einer seltenen aber schwerwiegenden Komplikation unter antiresorptiver Therapie. Hypokalzämien traten unter Denosumab häufiger auf. In der täglichen Praxis kann die einmal monatliche subkutane Injektion von Denosumab als ein Vorteil gegenüber der intravenösen Infusionsbehandlung bei Bisphosphonaten angesehen werden. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist bei der Anwendung von Denosumab laut Fachinformation nicht erforderlich. Denosumab ist eine sinnvolle Ergänzung im Armamentarium der Behandlung von Knochenmetastasen. Aufgrund des klinischen Benefits sollten Therapeuten diese neue Behandlungsform Patienten mit Knochenmetastasen anbieten.


11 Prof. Dr. Ingo J. Diel

Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie
P7, 16-18
68161 Mannheim

Email: diel@spgo-mannheim.de


Mit freundlicher Unterstützung von Amgen


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