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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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10. September 2015

Therapie des unbehandelten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms

H. Rexer, Geschäftsstelle der AUO.

A Phase 3, Randomized, Open-Label Study of Nivolumab Combined with Ipilimumab Versus Sunitinib Monotherapy in Subjects with Previously Untreated, Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma (CheckMate 214, CHECKpoint pathway and nivoluMAb clinical Trial Evaluation 214) – AN 36/15 der AUO

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Seit 2006 konnten durch die Einführung von Multikinase-Inhibitoren und Angiogenesehemmern deutliche Fortschritte bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) erreicht werden (1). Doch auch mit diesen modernen Substanzen ist mittlerweile ein Wirkplateau mit medianen Überlebenszeiten von etwa 30 Monaten bei mRCC-Patienten erreicht (2-6). Jetzt wird mit den Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine weitere innovative Strategie im Rahmen von klinischen Studien geprüft.

Aktivierte zytotoxische T-Lymphozyten greifen prinzipiell Tumorzellen an. Ihr Aktivierungsstatus kann aber auch gebremst werden – z.B. durch inhibitorische Rezeptoren, wie etwa das auf der T-Zelle exprimierte Checkpoint-Molekül CTLA-4 Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4). Biologischer Sinn dieser Hemmung ist die Verhinderung von überschießenden Immunreaktionen etwa gegen den eigenen Körper. Ipilimumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen CTLA-4, der bereits seit 2011 zur Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms zugelassen ist. Der Wirkstoff hat als erste Therapie seit 30 Jahren die Überlebenszeiten bei diesem Tumor verlängert und kann bei einem Teil der Patienten ein Langzeitüberleben induzieren (7).

Abb. 1: Behandlungsschema.
Abb. 1: Behandlungsschema.

Tab. 1: Ein- und Ausschlusskriterien der Studie.
Tab. 1: Ein- und Ausschlusskriterien der Studie.



Ebenfalls auf der T-Zelle wird das Checkpoint-Molekül PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) exprimiert, das an die Liganden PD-L1 und PD-L2 bindet, die sich auf zahlreichen Tumoren finden. Auch dadurch wird die Aktivierung der T-Zelle unterdrückt, sodass der Tumor der Attacke durch das Immunsystem entgehen kann. Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper, der PD-1 und dessen inhibitorisches Signal hemmt und dadurch einer Deaktivierung von aktivierten T-Lymphozyten durch Tumorzellen über diesen Signalweg entgegensteuert. Aktivierte T-Zellen können in den Tumor einwandern und in der Folge den Tod der Tumorzellen bewirken.

In der randomisierten Phase-II-Studie CheckMate-010 hat Nivolumab bereits eine vielversprechende klinische Aktivität bei Patienten mit einem fortgeschrittenen vorbehandelten RCC vom primär klarzelligen Typ als Monotherapie gezeigt (8). Die Daten einer großen prospektiv randomisierten Phase-III-Studie bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (CheckMate-025, Vergleich gegen Everolimus) werden erwartet (9).

In der randomisierten 2-armigen Phase-III-Studie CheckMate 214 soll geprüft werden, ob die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab einer etablierten herkömmlichen Therapie mit dem zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitor –  (hier Sunitinib) – in Bezug auf PFS und Gesamtüberleben (OS) überlegen ist. Die Behandlung erfolgt dementsprechend in der Prüfgruppe mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg. Das Präparat wird jeweils i.v. verabreicht und zwar 4x alle 3 Wochen, daran anschließend wird Nivolumab 3 mg/kg i.v. alle 2 Wochen verabreicht. In der Kontrollgruppe erhalten die Patienten 4 Wochen täglich 50 mg Sunitinib gefolgt von 2 Wochen Behandlungspause (Abb. 1). Die Behandlung wird in beiden Armen bis zum Auftreten einer Progression fortgesetzt.

Hauptziel der Studie ist dementsprechend das PFS sowie OS für Patienten mit mittlerem („intermediate“) und ungünstigem („poor“) Risikoprofil. Als sekundäre Ziele werden PFS und OS in jeder Risikogruppe verglichen sowie die objektive Ansprechrate (ORR) bewertet.

Es werden für die Studie weltweit knapp 1.100 Patienten mit unbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC mit Klarzellkomponente benötigt. Diese multinationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie wird in Deutschland unter der Leitung von PD Dr. Sascha Pahernik (Universitätsklinikum Heidelberg) in 12 Zentren durchgeführt, denen Patienten zugewiesen werden können (Abb. 2). Kontaktdaten zu den Zentren finden Sie in Tabelle 2, für eine Vorabprüfung sind wesentliche Ein- und Ausschlusskriterien in Tabelle 1 gelistet. Die Randomisierung in der Studie erfolgt stratifiziert, dabei ist die Kohorte  von Patienten mit „favourable“ Risikoprofil bereits ausgeschöpft, diese Patientengruppe kann also nicht mehr in die Studie eingebracht werden.
 

Tab. 2: Teilnehmende Studienzentren.

Tab. 2: Teilnehmende Studienzentren.

Abb. 2: Studienzentren in Deutschland.
Abb. 2: Studienzentren in Deutschland.



In Deutschland wurden zum Zeitpunkt 1. Juli 2015 21 der 70 benötigten Patienten randomisiert, dies sind 30%. Da die Studie weltweit sehr schnell rekrutiert und bereits 50% der Gesamtstichprobe randomisiert wurde sowie mit einem weiteren Anstieg der Einschlussgeschwindigkeit gerechnet werden muss, wird das Ende der Rekrutierungsphase bereits spätestens Mitte Dezember 2015 erwartet.

Daher bleibt für die weiteren 70% der benötigten Patienteneinschlüsse an den deutschen Studienzentren nur noch wenig Zeit. Diese Zulassungsstudie stellt einen wesentlichen Schritt im Bemühen dar, das OS von Patienten mit fortgeschrittenem RCC signifikant zu verlängern.

Literatur:

(1) Schmiedinger M et al. Cancer Treat Rev 2010, 36:416-424.
(2) Motzer RJ et al. NEJM 2014, 370: 1769-1780.
(3) Motzer RJ et al. NEJM 2013, 369:722-731.
(4) Motzer RJ et al. JCO 2014, 32:2765-2772.
(5) Postow MA et al. JCO 2014, doi:10.1200/JCO.2014.59.4358
(6) Michel MS et al. JCO 2014, 32 (Suppl 4): Abstract #393.
(7) Hodi FS et al. NEJM 2010, 363:711-723.
(8) Plimack ER et al. JCO 33, 2015 (suppl; abstr 4553).
(9) http://clinical trials.gov/show/NCT01668784

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