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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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30. Oktober 2017 Seite 1/2

„Die Therapie des kolorektalen Karzinoms wird immer individueller“

Interview mit Prof. Dr. Dirk Arnold, Vorstand des Asklepios Tumorzentrums in Hamburg und Chefarzt der Abt. f. Onkologie mit Sektion Hämatologie der Asklepios Klinik Altona.

Die Therapie des Kolorektalkarzinoms hat sich in den letzten Jahren kontinuierlich verbessert. Einen wesentlichen Beitrag dafür leisteten das zunehmende Verständnis der Tumorbiologie sowie der maßgeschneiderte Einsatz von neuen Substanzen und Therapiekombinationen. Prof. Dr. Dirk Arnold sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über aktuelle und zukünftige Therapiekonzepte, die auf eine weitere Verbesserung der Behandlung des kolorektalen Karzinoms zum Wohle der Patienten hoffen lassen.
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Prof. Dr. Dirk Arnold
JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Arnold, wo stehen wir heute mit der personalisierten Therapie des kolorektalen Karzinoms?

ARNOLD: „Personalisierte Medizin“ ist ja ein sehr weit gefasster Begriff, doch in der Therapie des kolorektalen Karzinoms ist dies schon immer ein in die Praxis umgesetztes Konzept gewesen.


Seit mehr als einer Dekade schon verbessern sich die Therapieoptionen kontinuierlich, und wir können diese  auch immer besser auf unsere Patienten abstimmen. Vor einigen Jahren sind vor allem klinische Faktoren in die Therapieentscheidung eingeflossen, z.B. welche Therapie-Intensität ist notwendig, um welches Therapieziel zu erreichen, und welche Therapie ist für den Patienten „machbar“? In den letzten Jahren sind darüber hinaus molekulare Faktoren bekannt geworden, welche die Therapieentscheidung beeinflussen – wie die RAS-Mutation, BRAF-Mutation und zuletzt auch seltene Veränderungen, wie HER2-Expression oder Amplifikation, und Mikrosatelliteninstabilität (MSI)-Status. Die Auswahl der Therapie des Kolorektalkarzinoms erfolgt nun anhand der Patienten- und der Therapie-bezogenen Faktoren – sowohl aus den klinischen wie aus den prädiktiven biologischen Parametern. Dass in Zukunft nur ein einzelner Faktor, wie ein molekularer Marker, für die Therapieauswahl ausschlaggebend sein wird, glaube ich nicht.  


JOURNAL ONKOLOGIE: Stichwort Mikrosatelliteninstabilität – was tut sich im Bereich Immuntherapie?

ARNOLD:
Nur eine Minderheit von Patienten mit einem kolorektalen Karzinom profitiert von einer Monotherapie mit Checkpoint-Inhibitoren – nämlich diejenigen mit positivem MSI-Status, und dies korreliert mit dem Vorliegen von sehr vielen Mutationen im Tumor. Die meisten Erkenntnisse zu dieser Therapieoption liegen bisher aus Patienten-Kollektiven mit hereditärem CRC vor, nur wenige bei sporadisch auftretenden Tumoren. Dieser Ansatz mit der alleinigen Gabe von Checkpoint-Inhibitoren  wird also auf eine Minderheit beschränkt bleiben.

Es gibt jedoch interessante Ansätze, Tumoren sensitiver für eine Immuntherapie zu machen bzw. Tumoren in einen Zustand zu versetzen, in dem die Immuntherapie zusätzlich zu anderen Optionen einen maximalen Gewinn bringt. Zu den erfolgversprechendsten zählt die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit anderen Substanzen, wie beispielsweise MEK-Inhibitoren oder auch mit Chemotherapie. Es ist zudem gut vorstellbar, dass eine Immuntherapie zusammen mit Strahlentherapie – wie für andere Tumoren bereits gezeigt – auch beim Kolonkarzinom synergistisch wirken kann.

Aber wir dürfen nicht nur die Checkpoint-Inhibitoren im Blick haben. Es gibt darüber hinaus noch andere Immuntherapeutika; ein Beispiel für einen immunmodulatorischen Therapieansatz ist der TLR (Toll-like receptor)-9-Agonist Lefitolimod, der in der großen internationalen Phase-III-Studie IMPALA, unter Leitung der AIO untersucht wird. Zu nennen sind auch weitere immunmodulatorische Therapieansätze mit Immunstimulanzien und nicht zuletzt die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit Anti-CTLA-4-Antikörpern.


JOURNAL ONKOLOGIE: Ein Diskussionsthema auf dem diesjährigen ESMO war die Dauer der adjuvanten Therapie. Gibt es hier ein Umdenken?

ARNOLD:
Diese Frage beschäftigt uns schon seit vielen Jahren: „Traditionellerweise“ erhalten Patienten im Stadium III 6 Monate lang eine Oxali-platin-haltige Kombination – diese Therapiedauer entstand, weil in der 5-FU-Monotherapie-Ära die 6-monatige Behandlung Standard war, und in der MOSAIC-Studie (1) Oxaliplatin einfach dazugegeben wurde – mit dem bekannten Überlebensvorteil, der daraus resultierte, aber auch dem Problem der dosiskumulativen Neuropathie.

In diesem Jahr wurde, zuerst beim ASCO und dann beim ESMO die IDEA-Metaanalyse (2) vorgestellt – eine geplante Metaanalyse aus 6 Einzelstudien mit über 12.000 Patienten. In einem Non-inferiority (NI)-Design bezüglich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) als primärem Parameter wurde untersucht, ob eine 3-monatige Oxaliplatin-basierte Therapie einer 6-monatigen Therapie „nicht unterlegen“ ist. Die Wahl des Fluoropyrimidins war freigestellt (Capecitabin oder infusionales 5-FU). Die vorgelegte Analyse bezieht sich ausschließlich auf Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III. Der Vergleich erbrachte einen nur sehr geringen Unterschied im DFS zwischen 3 und 6 Monaten Oxaliplatin-basierter Therapie. Der primäre Endpunkt – der Nachweis der angenommenen Nicht-Unterlegenheit – wurde in formaler Hinsicht aber verfehlt.

Bei Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko (T1-3 und N1-Stadium) ist jedoch eine 3-monatige Oxaliplatin-haltige Therapie in Kombination mit Capecitabin (CAPOX) dem bisherigen Standard einer 6-monatigen Oxaliplatin-haltigen Therapie mit Fluoropyrimidinen in Bezug auf das DFS nicht unterlegen – nach 3 Jahren beträgt der Unterschied im krankheitsfreien Überleben weniger als 1%. Insofern würde ich die 3-monatige adjuvante Therapie bei Low-risk-Patienten – d.h. Stadium T3 N1 – als Standard ansehen. Das ist auch so in die Therapieempfehlungen der AIO-Gruppe eingegangen, die sich sehr klar positioniert hat und die 3-monatige adjuvante Therapie bei Niedrigrisiko-Patienten empfiehlt.

Spannend ist dabei aber auch, dass in dieser Metaanalyse die Fluoropyrimidine unterschiedlich beurteilt worden sind. Offensichtlich haben die Patienten, die 3 Monate lang mit Capecitabin/Oxaliplatin behandelt worden sind, ein noch geringeres Rezidivrisiko im Vergleich zu den Patienten, die 5-FU/Oxaliplatin (FOLFOX) erhalten hatten. Die AIO empfiehlt daher die Durchführung mit einem Capecitabin-basierten Regime (CAPOX), wenn die adjuvante Therapie über 3 Monate gewählt wird, da für dieses Regime die Nicht-Unterlegenheit gezeigt wurde. Nicht gesichert ist, ob 3 Monate 5-FU/Oxaliplatin (FOLFOX) ausreichend sind.

 
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