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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. November 2009

Therapie des multiplen Myeloms: Eine Kombination aus interdisziplinärem Management und individuellen Strategien

Interview mit Dr. Katja Weisel, Tübingen

Durch die Einführung einer Reihe neuer Substanzen haben sich die Therapiemöglichkeiten beim multiplen Myelom (MM) in den letzten 10 Jahren vervielfacht. Die neuen Medikamente – Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid (Revlimid®) – haben zu einem deutlichen therapeutischen Fortschritt geführt. Krankheits- und therapiebedingte Komplikationen können die Behandlungsoptionen allerdings erheblich einschränken. Daher ist eine Kombination von interdisziplinärem Management und individuellen Strategien notwendig, um für die Patienten bestmögliche Resultate zu erzielen. Im Rahmen eines Satellitensymposiums anlässlich der DÖSGHO in Mannheim haben Experten dies ausführlich diskutiert.
Periphere Neuropathie

Eine, die Lebensqualität des Patienten sehr stark einschränkende Komplikation ist die periphere Neuropathie, deren Ursachen beim multiplen Myelom sehr vielfältig sein können, erläuterte Professor Hermann Einsele, Universitätsklinikum Würzburg. Diese systemische Erkrankung bzw. Schädigung des peripheren Nervensystems kann entweder myelom- oder therapieassoziiert sein. Für Patienten mit multiplem Myelom spielen dabei therapieassoziierte Polyneuropathien, ausgelöst durch Zytostatika, Thalidomid und Bortezomib, eine wesentliche Rolle. Eine Funktionseinschränkung tritt bereits bei einer Polyneuropathie Grad 2 auf.
Polyneuropathien Grad 3 und 4 werden unter dem IMiD (immunmodulatorische Substanz) Thalidomid (MPT-Schema: 2-6%) sowie unter dem Proteasominhibitor Bortezomib beobachtet (VISTA-Studie: >13%; APEX-Studie: 8%). Bei Lenalidomid spielen Polyneuropathien hingegen kaum eine Rolle. In der Therapie des rezidivierten, refraktären multiplen Myeloms mit Lenalidomid/Dexamethason lag die Grad 3/4 Polyneuropathie-Rate zwischen 0,6-1,7%.

Für das Auftreten von Polyneuropathien unter Thalidomid sind die kumulative Dosis sowie die Behandlungsdauer ausschlaggebend, erklärte Einsele. Für das Auftreten von Poly-neuropathien unter Lenalidomid, dem IMiD der 2. Generation, sind hingegen vor allem Vortherapien von entscheidender Bedeutung. In einer Subanalyse der Studien MM-009 und MM-010 lag die Polyneuropathie-Rate (Grad 3/4) bei 0%, wenn die Patienten nur eine Vortherapie hatten, und betrug 2,3% bei mehr als einer Vortherapie [1]. Ein Teil der Patienten war mit Thalidomid vorbehandelt (n=127 im Lenalidomid/Dexamethason-Arm). Die Rate an Grad 3/4 peripheren Neuropathien (PNP) betrug bei ihnen 3,1% unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich 0,7% unter Dexamethason allein. Bei Patienten, die keine Thalidomid-Vorbehandlung hatten, betrug die PNP-Rate unter Lenalidomid/Dexamethason nur 0,4% versus 0,5% im Dexamethason-Arm (Tabelle 1). Auch in der multizentrischen Phase-I/II-Studie der DSMM (Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom), die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid in Kombination mit Doxorubicin und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM untersuchte, waren keine Polyneuropathien der Schweregrade 3 und 4 aufgetreten, bestätigte Einsele [2].

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Tabelle 1: Rate der Polyneuropathien in Abhängigkeit von einer Thalidomid-Vorbehandlung


Thromboembolien

Das multiple Myelom erhöht per se das Thromboembolierisiko. Hierzu tragen neben einer durch die Paraproteine erhöhten Viskosität des Blutes auch seine Hyperkoagubilität und eine endotheliale Dysfunktion bei, sodass einer gesteigerten Thrombin- und Fibrinbildung keine ausreichende inhibitorische Aktivität gegenübersteht. Das vorhandene TVT-Risiko wird durch immunmodulatorische Substanzen wie Lenalidomid und Thalidomid noch gesteigert – insbesondere in Kombination mit hochdosiertem Dexamethason, Anthrazyklinen oder einer Polychemotherapie, wie Prof. Bernd Pötzsch vom Universitätsklinium Bonn, erläuterte. Wie Rajkumar et al. nachweisen konnten, spielt die Höhe der Glukokortikoid-Dosis eine entscheidende Rolle für das Thromboserisiko, berichtete Dr. Martin Kropff, Universitätsklinikum Münster. Die Arbeitsgruppe um Rajkumar verglich das Standardregime Lenalidomid plus hochdosiertes Dexamethason (Arm A) mit der Kombination Lenalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason (Arm B) in der Primärtherapie des MM [3,4]. Die Nebenwirkungen waren insgesamt unter dem niedrig dosierten Dexamethason geringer, und die Patienten zeigten einen signifikanten Überlebensvorteil. Für Patienten, die eine Kombinationstherapie aus IMiDs und hoch dosiertem Dexamethason oder Anthrazyklinen erhalten, wird daher eine prophylaktische Antikoagulation empfohlen, welche je nach individueller Risikokonstellation mit ASS (100 mg), LMWH (low molecular weight heparin, Enoxaprin 40 mg oder Äquivalent) oder Cumarinen erfolgen sollte.


Akutes Nierenversagen

Eine der häufigsten Komplikationen beim multiplen Myelom ist das akute Nierenversagen. Ursache ist meist die nephrotoxische Wirkung monoklonaler Leichtketten. Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist für den Patienten ein negativer prognostischer Faktor, erläuterte Dr. Katja Weisel, Universitätsklinikum Tübingen. Das mittlere Überleben dialysepflichtiger Patienten wird mit unter 4 Monaten angegeben. Eine Erholung der Nierenfunktion ist mit einer deutlichen Verbesserung des Überlebens verbunden [5]. Wichtig ist eine schnelle Reduktion der freien Leichtketten. Erreicht wird dies durch die neuen Substanzen, die zu einem raschen Therapieansprechen führen. So konnte unter Therapie mit Lenalidomid und Dexamethason bei der Hälfte der Patienten bereits innerhalb von 28 Tagen sowie bei 71% der Patienten innerhalb von 32 Tagen eine partielle Remission erzielt werden [6]. Auch Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz können mit Lenalidomid nach entsprechender Dosisanpassung gemäß Empfehlungen der Fachinformation behandelt werden.

1. Stadtmauer E et al., Eur J Haematol 2009; 82(6): 426-432)
2. Knop et al. Blood, 2009, Vol. 113, No. 18, pp. 4137-4143.2.
3. Rajkumar SV et al. J Clin Oncol 2007, 25: 18S (abstract LBA8025)
4. Rajkumar SV et al. J Clin Oncol 2008, 26 suppl. (abstract 8504)
5. Knudsen et al. Eur J Haematol. 2000;65(3):175-181.
6.Weisel KC et al. EHA (Annual Meeting of the European Hematology Association) 2009, Poster und Abstract # 397


Interview mit Dr. Katja Weisel, Medizinische Klinik II, Tübingen

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Dr. med. Katja Weisel, Tübingen


Patienten mit multiplem Myelom haben ein erhöhtes Risiko, eine periphere Neuropathie zu entwickeln. Was sind die ersten klinischen Zeichen?

Zur Erkennung der Polyneuropathie hat die gezielte Anamnese die Schlüsselfunktion. Die ersten klinischen Zeichen werden oft vom Patienten als nicht ausreichend relevant eingestuft und daher ohne gezieltes Nachfragen nicht erwähnt. Hier sollte man unbedingt nach Hyp- und Dysästhesien fragen, auch neu aufgetretene Schmerzen oder Schwäche können Zeichen einer beginnenden Neuropathie sein. Durch Untersuchung der Muskelreflexe und der Sensorik (Stimmgabeltest) können die erhobenen Befunde ergänzt werden. Treten unter Bortezomib oder Thalidomid erste Zeichen einer Polyneuropathie, insbesondere neuropathische Schmerzen, auf, so muss dies dokumentiert werden und entsprechend der Vorgaben (Fachinformation) eine Dosisanpassung oder -unterbrechung vorgenommen werden. Sind diese Kriterien noch nicht erfüllt, ist eine aufmerksame Beobachtung wichtig, da eine Verschlechterung kontinuierlich langsam oder auch abrupt auftreten kann. Bei beiden Medikamenten ist das Auftreten der Polyneuropathie an eine Kumulativdosis gebunden, kann aber auch unabhängig vorkommen.


Wann muss bei Patienten mit multiplem Myelom eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden, und warum ist für Patienten mit nur einem Risikofaktor ASS ausreichend?

Die Thromboseprophylaxe gilt für die Behandlung mit den immunmodulatorischen Substanzen Thalidomid und Lenalidomid. Hier wird die Prophylaxe mit LMWH oder Cumarinen empfohlen, wenn diese Substanzen mit hochdosiertem Dexamethason, Anthrazyklinen (z.B. Doxorubicin) oder einer anderen Kombinationschemotherapie kombiniert werden. Als weitere wichtige Risikofaktoren gelten das thromboembolische Ereignis in der Anamnese, die hohe Tumorlast, insbesondere bei Erstdiagnose, eine akute Infektion, Immobilisation, das höhere Lebensalter und die Supportivtherapie mit Erythropoietin. Die vollständige Liste der Risikofaktoren ist in der Arbeit von Palumbo et al., Leukemia 2008, zu ersehen. Liegen 2 und mehr dieser Risikofaktoren vor, sollte ebenfalls mit LMWH oder Cumarinen antikoaguliert werden.

Bei Patienten ohne oder mit nur einem Risikofaktor ist die Gabe von ASS100 ausreichend. Dies ist in umfangreichen Studien belegt. Warum die Thrombozytenaggregationshemmung hier einen so positiven Effekt auf die venösen Thromboembolien hat, hängt mit der Pathophysiologie der Thrombophilie unter den immunmodulatorischen Substanzen zusammen, die aber zum heutigen Zeitpunkt noch nicht vollständig geklärt ist. Wichtig ist, dass jeder Patient, der Thalidomid oder Lenalidomid erhält, entsprechend der Risikokonstellation antikoaguliert wird.

Grundsätzlich ist eine Antikoagulation immer notwendig und sollte anhand der aktuellen Risikokonstellation auch im Rezidiv eingesetzt werden. Erfolgt die Antikoagulation mit LMWH, kann diese nach 4-6 Monaten bei Fehlen eines thromboembolischen Ereignisses auf ASS100 umgestellt werden.


Welche Bedeutung haben die neuen Therapeutika für MM-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion?

Die Nierenfunktionseinschränkung betrifft mehr als die Hälfte aller Myelompatienten. Die häufigste Ursache der Leichtketten-assoziierten Nierenfunktionsstörung ist die sog. Cast-Nephropathie, bei der die Tubuli durch die ausgefällten Leichtketten sozusagen verstopft werden. Nur wenn die zeitliche Exposition der toxischen Leichtketten gegenüber den Tubuli minimiert wird, kann die Nierenfunktion wiederhergestellt werden. Dies ist für den Patienten von erheblicher prognostischer Bedeutung. Die neuen Substanzen ermöglichen durch das rasche Therapieansprechen (Zeit bis zum ersten Ansprechen ca. 1-1,4 Monate) und die hohen Ansprechraten, diese toxische Exposition zu minimieren. Sowohl Bortezomib als auch Lenalidomid sind daher bei Patienten mit Nierenversagen attraktive Therapieoptionen. Lenalidomid wird bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Empfehlungen der Fachinformation dosisangepasst.
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