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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. Mai 2004

Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms aus Sicht der Radioonkologie

Frank Lohr, Uta Tiefenbacher, Frederik Wenz, Institut für Klinische Radiologie, Sektion Strahlentherapie, Universitätsklinikum Mannheim

Auch wenn die Inzidenz des kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Small Cell Lung Cancer, SCLC) weltweit abnimmt, hinter der der nichtkleinzelligen Histologie zurückliegt und die Überlebenszeiten in den letzen 20 Jahren kontinuierlich zugenommen haben (1), so leben nach 5 Jahren doch kaum mehr als 15% der Patienten mit lokal begrenzter (Limited Disease, LD) und nur 5% der Patienten mit ausgedehnter Erkrankung (Extensive Disease, ED). Die Vermeidung der hinlänglich bekannten Risikofaktoren – allen voran das Rauchen – muss daher oberste Priorität haben, insbesondere, da bisher weder die untersuchten pharmakologischen Präventionsstrategien noch Screeningstudien greifbare Erfolge gezeigt haben. Ähnlich der Situation bei den Kopf-Hals-Tumoren scheint übrigens der fortgesetzte Zigarettenkonsum während und nach der Therapie eines SCLC mit einer schlechteren Prognose einherzugehen (2).
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Diagnostische Maßnahmen für das initiale Staging und die Verlaufsbeurteilungen werden in dem Maße wichtiger, in dem die Therapie differenzierter wird. Wesentliche Fortschritte brachte hier in der Vergangenheit die Computertomographie. Mittlerweile ist, ähnlich wie bei den nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen (3), eine noch differenziertere Diagnostik mittels PET und insbesondere PET-CT möglich. Die Verbreitung dieser Methode geht jedoch aufgrund der notwendigen Infrastruktur und der gegenwärtig ausgesetzten Vergütung nur langsam voran.
Angesichts der Tatsache, dass 80% der Patienten mit einem SCLC in primär metastasiertem Stadium diagnostiziert werden, spielt die Chemotherapie bei dieser Erkrankung die überragende Rolle. Dabei hat die Zweierkombination mit Cisplatin und Etoposid den früheren europäischen Standard einer anthrazyklinbasierten Therapie (ACO-Schema) nicht zuletzt wegen der besseren Kombinierbarkeit mit einer frühen Strahlentherapie abgelöst (4). Ohne weitere Verbesserungen der systemischen Therapie ist kaum eine Verbesserung der Gesamtprognose denkbar, denn das Potential der lokalen Therapieverfahren diesbezüglich ist begrenzt. Die gegenwärtig verfolgten Strategien, überwiegend im Stadium ED untersucht, umfassen die Verwendung neuer Chemotherapeutika wie Irinotecan, Gemcitabine und Taxane (5, 6), die Intensivierung der Therapie (7, 8) und die Verwendung von Agenzien mit neuen, gezielten Wirkprinzipien. Diese Strategien wurden zuletzt anlässlich der 10. Weltkonferenz zum Lungenkarzinom (World Conference on Lung Cancer, WCLC) diskutiert. Weder die neueren Chemotherapeutika, noch die intensivierte Therapie waren allerdings bisher eindeutig in der Lage, die besten Serien mit Standard-Chemotherapie zu übertreffen.
Auch die lokalen Therapieverfahren sind Gegenstand der Forschung. Zum einen gewinnt – nicht zuletzt wegen höherer diagnostischer Sicherheit im Staging – die operative Therapie bei Patienten mit sehr begrenzter Erkrankung (Very Limited Disease) in vergleichbaren TNM-Stadien wie bei den nichtkleinzelligen Karzinomen an Bedeutung (auch vor dem Hintergrund, dass Mischhistologien nicht selten sind). Andererseits ist die konsolidierende thorakale Radiotherapie in den etwas fortgeschritteneren Stadien unverzichtbar. Wird auf diese zusätzliche Maßnahme verzichtet, werden bis zu 90% lokale Rezidive beobachtet (9, 10). Im folgenden soll daher die Bedeutung der Strahlentherapie unter besonderer Berücksichtigung spezifischer radioonkologischer Fragestellungen im interdisziplinären Gesamtkonzept beleuchtet werden.

Einfluss der Strahlentherapie auf das Gesamtüberleben
Die Unverzichtbarkeit der Strahlentherapie wurde im wesentlichen durch die Metaanalyse von Pignon (11) zementiert. Gemittelt über alle untersuchten Studien ergab sich für Patienten im Stadium LD eine Verbesserung der 3-Jahres- und 5-Jahresüberlebensraten von ca. 5%, was angesichts der insgesamt schlechten Prognose einer relativen Verbesserung um ca. 50% entsprach. Dabei waren die Vorteile bei jüngeren Patienten zwar ausgeprägter, in keiner Altersgruppe verschlechterte sich jedoch die Prognose. Die gegenüber jüngeren Patienten insgesamt schlechtere Prognose von älteren Patienten scheint nicht prinzipieller Natur, sondern mit einem schlechteren Allgemeinzustand vergesellschaftet zu sein (12). Daher kann bei mittlerweile optimierter Supportivtherapie und reduzierter Toxizität der Strahlentherapie auch bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, von einer Prognoseverbesserung ausgegangen und eine multimodale Therapie angestrebt werden.
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Zeitliche Abfolge von Chemotherapie und Strahlentherapie
Der optimale Zeitpunkt der Strahlentherapie relativ zur Chemotherapie war nicht Gegenstand der Metaanalyse von Pignon. Einige randomisierte Studien legen jedoch – trotz eingeschränkter Aussagefähigkeit wegen unkonventioneller Fraktionierung – den Vorteil der in Bezug auf die Chemotherapie früh einsetzenden Radiotherapie bzw. der simultanen Radiochemotherapie nahe (13-15). Nur wenn die Zeit vom Beginn der Chemotherapie bis zum Ende der Strahlentherapie weniger als 6 Wochen betrug konnten bisher 5-Jahres-Überlebensraten von mehr als 20% erreicht werden.
In der aktuellsten dieser Studien (15) manifestierte sich der Vorteil der simultanen Therapie interessanterweise hauptsächlich in einer Reduktion der Hirnmetastasierung, was möglicherweise durch eine Verhinderung einer sekundären Metastasierung zu erklären wäre. In Europa waren bisher die sequentiellen Ansätze den simultanen bzw. alternierenden überlegen (16). Problematisch war dabei die Verwendung von Anthrazyklinen. Da in diesen Studien jedoch kaum 5-Jahres-Überlebensraten von mehr als 10% erreicht wurden, und auch in der nichtrandomisierten Situation bisher die besten Ergebnisse mit simultaner Therapie, wie z. B. im Intergroup Trial, erzielt wurden (5-Jahres-Überleben >15%) (17), sollte diese bei Patienten in gutem Allgemeinzustand favorisiert werden. Ein genereller Einsatz auch bei Patienten in reduziertem Allgemeinzustand dürfte jedoch eher kontraproduktiv sein. Akzelerierte Behandlungsschemata gehen bei Kombination mit Chemotherapie mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate einher, ohne die Ergebnisse quo ad vitam signifikant zu verbessern (17).

Zielvolumen der mediastinalen Strahlentherapie
Auch wenn eine ältere randomisierte Studie (18) einen Vorteil der großvolumigen RT nach CAV-Chemotherapie postuliert, so ist dies gegenwärtig wohl nicht mehr haltbar. Die meisten Studien mit platinbasierten Zweierkombinationen erzielen trotz reduzierter Bestrahlungsvolumina bessere Ergebnisse bei geringerer Toxizität und die Rezidive in diesen Studien treten meist innerhalb des Zielvolumens auf. Dies legt eher eine Dosiserhöhung als eine großvolumige RT nahe. Es wird daher, ähnlich der Situation bei den Lymphomen, eine Art „involved-field“-Therapie, also eine Bestrahlung lediglich des Primärtumors und des Mediastinums ohne den kontralateralen Hilus favorisiert.
Auch die Bestrahlung der Supraklavikularregion scheint ohne einen Nachweis eines Befalls nicht nötig zu sein (17). In der Zukunft lässt sich dieses Volumen vielleicht unter Einbeziehung von Informationen aus der PET weiter verkleinern, was die simultane Radiochemotherapie, insbesondere mit eskalierten Dosen, erleichtern dürfte. Voraussetzung dafür ist die Verwendung konformaler, dreidimensional geplanter Mehrfeldertechniken (Abb. 1), die gegenüber der einfachen Bestrahlung mit anterio-posterioren Gegenfeldern die Zielvolumenerfassung mit hohen Dosen verbessert.

Dosis der konsolidierenden Mediastinalbestrahlung
Dosisfindungsstudien in den 80er Jahren konnten zweifelsfrei nachweisen, dass 45-50 Gy einer Bestrahlung mit nur 30 Gy überlegen sind (19). Auf Basis der Ergebnisse einiger neuerer Dosisfindungsstudien geht gegenwärtig der Trend zu Dosen oberhalb der klassischerweise verwendeten 50-Gy-Dosen. Um 60 Gy werden zumindest bei anthrazyklinfreier Chemotherapie toleriert (20) und können möglicherweise die lokale Kontrolle weiter verbessern (21). Diese Fragestellung wird z.B. in der 2002 geschlossenen RTOG-Studie 97-12 untersucht. Voraussetzung ist, wie oben angeführt, eine Bestrahlungstechnik und Zielvolumenwahl, die das mit hohen Dosen (>20 Gy) bestrahlte Lungenvolumen klein (<25%) hält (22).

Prophylaktische Schädelbestrahlung
Die Indikation zur prophylaktischen Bestrahlung des Hirnschädels (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI) bei Patienten mit komplett remittierter Erkrankung im Stadium LD nach Chemotherapie ist spätestens seit der Metaanalyse von Anne Aupérin (23) unbestritten. Nicht nur die Inzidenz von Hirnmetastasen wird reduziert sondern auch das Überleben wird signifikant verbessert. Angesichts der mittlerweile verbesserten diagnostischen Empfindlichkeit (CT vs. Röntgen-Thorax) kann diese Indikation heute möglicherweise auf Patienten mit guter partieller Remission auf CT-Basis ausgedehnt werden. Wichtig ist dabei, die Einzeldosen klein zu halten, da hohe Einzeldosen neurotoxischer als niedrige sind (24).
Strahlentherapie im Stadium Extensive Disease
Bei fortgeschrittener Erkrankung (ED) kommt die Strahlentherapie vorwiegend bei mediastinalem Progress während/nach Chemotherapie im Sinne einer prospektiven Palliation oder aber in der Therapie von schmerzhaften bzw. beeinträchtigenden oder komplikationsträchtigen Metastasen (Hirnmetastasen, Knochenmetastasen) zum Einsatz. Eine elektive mediastinale Bestrahlung zusätzlich zur Chemotherapie war nur in einer randomisierten Studie von Vorteil (25) und kann daher nicht als Standard betrachtet werden.

Zusammenfassung
- Die multimodale Therapie (Chemotherapie und elektive konsolidierende mediastinale Radiotherapie) ist beim SCLC im Stadium LD Standard. In sehr frühen Stadien erscheint auch eine primäre chirurgische Therapie vorteilhaft.
- Die Zweierkombination Cisplatin/Etoposid wird dabei heutzutage, nicht zuletzt wegen der guten Kombinierbarkeit mit der Strahlentherapie, am häufigsten verwendet.
- Die Strahlentherapie des Mediastinums sollte dabei eher auf ein eingeschränktes Volumen, aber mit tendenziell höheren Dosen (um 60 Gy) durchgeführt werden, was nur bei Verwendung moderner Strahlentherapietechniken möglich ist.
- Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand ist eine frühe Strahlentherapie bzw. eine simultane Radiochemotherapie anzustreben, was bei Patienten in reduziertem Allgemeinzustand aufgrund der relativ hohen Toxizität leider meist nicht möglich ist.
- Die Integration neuer Agenzien (Irinotecan, Taxane, Gemcitabine, „Targeted Therapies“) in die Behandlung des SCLC wird gegenwärtig untersucht.
- Die Indikation zur prophylaktischen Schädelbestrahlung bei Patienten im Stadium LD mit guter Remission nach Chemotherapie ist mittlerweile unbestritten.
- Im Stadium ED kommt die Strahlentherapie gegenwärtig im wesentlichen bei mediastinalem Progress unter/ nach Chemotherapie bzw. in palliativer Indikation bei zerebralen oder ossären Filiae zum Einsatz.
Literatur

1. Tang A, Moss H, Robertson R. The solitary pulmonary nodule. Eur J Radiol 2003;45(1):69-77.
2. Comstock G, Vaughan R, Montgomery G. Outcome of solitarypulmonary nodules discovered in an x-ray screening program. N Engl J Med 1956;254:1018-22.
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